Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Роль дисфункции щитовидной железы в прогрессировании атерогенеза 10
1.2 Современные представления о взаимосвязи метаболических нарушений с уровнем гормонов щитовидной железы 16
1.3 Взаимосвязь субклинической дисфункции щитовидной железы с содержанием йода в биосфере и риском сердечно-сосудистых заболеваний 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1 Протокол исследования 33
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 35
2.3 Специальные методы исследования 42
2.4 Методы статистического анализа 44
Глава 3. Результаты собственных исследований 45
3.1 Структура факторов риска хронических неинфекционных заболеваний у жителей легкой йодной эндемии 45
3.2 Особенности ассоциации тиреотропного гормона с поведенческими и биологическими факторами риска, в зависимости от ранга индекса массы тела 59
3.3 Прогностическое значение тиреотропного гормона в зависимости от ранга индекса массы тела: результаты 54-месячного проспективного наблюдения 74
Заключение 87
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Роль дисфункции щитовидной железы в прогрессировании атерогенеза
- Взаимосвязь субклинической дисфункции щитовидной железы с содержанием йода в биосфере и риском сердечно-сосудистых заболеваний
- Особенности ассоциации тиреотропного гормона с поведенческими и биологическими факторами риска, в зависимости от ранга индекса массы тела
- Прогностическое значение тиреотропного гормона в зависимости от ранга индекса массы тела: результаты 54-месячного проспективного наблюдения
Роль дисфункции щитовидной железы в прогрессировании атерогенеза
Возрастающий интерес к роли тиреоидных гормонов в формировании метаболических нарушений в настоящее время связан продолжающимся увеличением числа людей с дисфункцией ЩЖ, так, в экономически развитых странах абсолютный прирост данной патологии за последние годы составил 16% в группе мужчин и более 60% в группе женщин [68].
Необходимо отметить, бессимптомный клинический гипотиреоз определяемый при диапазоне концентраций ТТГ 4,0-6,0 мМЕ / л [146, 147], присутствует у 5-10% населения [1, 2, 111, 124], при этом, среди ведущих детерминирующих факторов рассматривается возраст [135], пол, этническая принадлежность [141, 205], СД 2 типа [142, 182] и способ измерения ТТГ [111]. Таким образом, при проведении данных исследований необходима четкая стандартизация, как лабораторного оборудования, так и диапазона нормальных уровней ТТГ [202]. В среднем СГ диагностируется у 4-20% взрослого населения, при этом распространенность СГ выше у женщин и пожилых людей. По другим данным, распространенность СГ составляет от 1,2 до 15% популяции [44]. Данные представленные Американской ассоциацией эндокринологов, демонстрируют, что СГ регистрируется у 10% женщин и 3% мужчин, а в возрасте 60 лет - до 20%, при этом уже в течение 12 месяцев наблюдения в 15% случаев происходит клиническая манифестация заболевания в 70% случаев с развитием патологии ССС [197].
В настоящее время, для оценки состояния ЩЖ и определения ее дисфункции рекомендуется определять уровень тиреоидных гормонов и ТТГ, при этом именно содержание ТТГ рассматривается в качестве интегрального скри-нингового маркера субклинических нарушений [44]. Сдвиги в функционировании ЩЖ, даже в пределах эутиреоза могут ассоциироваться со значительными изменениями метаболического профиля ввиду экспрессии рецепторов тиреоид-ных гомонов и ТТГ практически во всех тканях организма.
Однако наиболее актуальным является изучение ассоциации атерогенеза и дисфункции ЩЖ [30], с учетом значительного участия данных гормонов в ре- 10 гуляции липидного и углеводного обмена [8, 36, 38, 46, 116]. При этом важно отметить, что тиреоидные гормоны помимо влияния на уровень экспрессии генов способны активировать митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), фосфотидил-инозитол-3-киназу (PI3K) и серин-треониновую киназу (Src-киназы), формируя увеличение скорости ангиогенеза, пролиферацию и миграцию клеток [17, 69].
Неблагоприятные клинические эффекты, ассоциированные с клиническими выраженными нарушениями баланса гормонов ЩЖ, достаточно хорошо изучены, однако, учитывая их многочисленные эффекты на сердце, сосуды, костную ткань и мозг, долгосрочные неблагоприятные последствия могут проявляться и вследствие субклинической дисфункции.
В связи с широким внедрением в учреждениях первичной медицинской помощи тестов оценки функции ЩЖ и возможности ранней диагностики СГ существенно повысилась актуальность изучения данной патологии [155], как в аспекте дальнейшего прогрессирования патологии ЩЖ, так и в плане развития ССЗ [201]. По мнению большинства исследователей, СГ, диагностируемый на основании повышения концентрации ТТГ при нормальном содержании тироксина (T4), является первым признаком формирования патологии ЩЖ [111] и является независимым фактором сердечно-сосудистого риска [31, 81, 84, 98, 158].
СГ имеет различные причины, наиболее распространенной из которых (60% до 80%) является хронический аутоиммунный тиреоидит, связанный с наличием антитиреоидных антител [95-97, 111]. Кроме этого, у пациентов с гипотиреозом часто регистрируется повышенный уровень ТТГ из-за неадекватной заместительной терапии, несоблюдения режима лечения, лекарственных взаимодействий, или недостаточно эффективного мониторинга лечения[111].
По результатам недавних исследований установлено, что, риск развития ССС при СГ возрастает параллельно увеличению ТТГ вне зависимости от возраста и пола [125, 180, 188, 191]. Так проведенные Некрасовой Т.А. исследования свидетельствуют, что даже незначительное повышение уровня ТТГ 5,25 мЕд/л является предиктором ССЗ [37].
У пациентов с некомпенсированным гипотиреозом выявлено нарушение функции почек, характеризующееся снижением СКФ и появлением альбуминурии [118]. Кроме этого, тиреоидный статус выступает в качестве независимого предиктора эффективности терапии злокачественных онкологических заболеваний и риска рецидива заболевания [17, 69].
Некоторые авторы считают необходимым проводить определение уровня ТТГ всем больным c повышенным рисом развития ССЗ [11-15]. Имеются данные о прямой корреляции уровня ТТГ с маркерами риска ССЗ даже в пределах референсного диапазона [48]. По некоторым данным, при наличии ИБС у пациента рост содержания ТТГ происходит прямо пропорционально ИМТ, возрасту, риску стеноза коронарных артерий и связан с женским полом [11].
Неблагоприятное воздействие субклинической дисфункции ЩЖ на рост частоты сердечных сокращений, возбудимость миокарда, снижение общего периферического сопротивления сосудов и увеличение риска фибрилляции предсердий тесно взаимосвязано с положительным дромотропным, хронотропным, инотропномым и батмотропным эффектом тиреоидных гормонов, что обусловливает значимость исследования уровня ТТГ в качестве скрининговой меры при патологии сердца [9].
Имеется все большее количество доказательств ассоциации уровня ТТГ с увеличением АД [158], данный факт нашел свое подтверждение и в популяци-онных исследованиях, где были получены положительные линейные ассоциации между уровнями АД и ТТГ [89, 227]. При анализе пациентов с АГ установлено, что не диагностированный ранее СГ тесно взаимосвязан с большей частотой дислипидемии, нарушениями углеводного обмена, гипертрофией левого желудочка и атеросклеротическим поражением сонных артерий, более высокими значениями пульсового АД, а также с уменьшением скорости клубочковой фильтрации и тревожно-депрессивными расстройствами [185]. Кроме этого, на основании обследования больных с АГ установлено, что СГ в сочетании с такими ФР, как пожилой возраст, женский пол, АГ, ожирение, способствуют развитию нарушению липидного обмена и повышению атерогенного потенциала ли-попротеидов крови [5].
Наличие СГ статистически значимо взаимосвязано с дисфункцией эндотелия (ДЭ), оцениваемой по показателям эндотелийнезависимой вазодилатации [24], а также с увеличением уровня ОХС и ЛПНП [8, 179], что подтверждается результатами целого ряда мета-анализов [159].
В этом аспекте очень интересными представляются данные о более высоком содержании кальция в стенках коронарных артерий [163, 177], а также изменении противовоспалительной активности в каротидных бляшках при наличии СГ. Имеются подтверждения того, что повышенный риск развития ССЗ у пациентов с СГТ может быть связан с повышенной сосудистой жесткостью и дисфункцией эндотелия [187]. Другие возможные механизмы объяснения повышенного кардио-васкулярного риска у лиц с СГ включают гиперкоагуляцию, резистентность к инсулину и оксидативный стресс [95-97].
Некоторые исследования демонстрируют тесную взаимосвязь уровня ТТГ с выраженностью метаболических нарушений [152], именно гипотиреоз рассматривается в качестве одной из основных причин вторичной дислипидемии, которая характеризуется гиперхолестеринемией и увеличением ЛПНП [84], тогда как по данным Takashima N, (2007) не выявляется разницы в уровнях маркеров липидного профиля между лицами с СГ и эутиреозом [206]. Механизм развития дислипидемии при гипотиреозе прежде всего связан с нарушением структуры ХС; снижением активности ХС-эфирного транспортного белка и печеночной липазы, которые обеспечивают примерно 30% обратного транспорта ХС [183, 220], а также снижением СКФ и замедлением скорости клиренса ХС ЛПНП [23, 88]. При этом исследования в когорте пациентов с эутиреозом показали, что уровни тироксина (T4) и трийодтиронина (T3), даже в пределах нормального диапазона, обратно пропорционально коррелируют с наличием и тяжестью коронарного и каротидного атеросклероза, а также толщиной комплекса «интима-медиа» сонной артерии [205].
Субклиническая дисфункция ЩЖ может привести к нарушению систолической и диастолической функции сердца [169], зачастую пациенты с симптомами СГ жалуются на пониженную толерантность к физической нагрузке [102], что обусловлено возникающей при данном состоянии замедленной скоростью релаксации левого желудочка, что может критически нарушить наполнение желудочков во время физических упражнений и привести к систолической дисфункции левого желудочка, особенно в когорте пожилых пациентов [171]. Данная патология успешно корригируется назначением заместительной терапии ти-реоидными гормонами [96]. Позитивные результаты лечения субклинической дисфункции ЩЖ тиреоидными гормонами также подтверждены регрессией биоэнергетических нарушений в миокарде, выявляемых по результатам МРТ у пациентов с СГ [162]. Объединенный анализ из шести проспективных исследований убедительно продемонстрировал, что риск сердечных событий возрастает в сочетании с более высоким уровнем ТТГ [126].
При изучении взаимосвязи тиреоидного статуса и баланса про- и антиан-гиогенных факторов в сыворотке крови у беременных с синдромом задержки роста плода, установлено, что СГ следует рассматривать как дополнительный фактор, повышающий риск фетального дистресса и рождения детей с очень низкой массой тела [69].
Кроме этого установлено влияние дисфункции ЩЖ на фертильность, которое может реализоваться опосредованно, в том числе через детерминирование уровня лептина. Низкий уровень гормонов ЩЖ и рост концентрации лептина могут негативно повлиять на сперматогенез и, следовательно, может вызвать мужское бесплодие, составляющее до 30% случаев неспособности пары к зачатию [82].
Взаимосвязь субклинической дисфункции щитовидной железы с содержанием йода в биосфере и риском сердечно-сосудистых заболеваний
По данным ВОЗ, йододефицитные заболевания являются самой распространенной неинфекционной патологией в мире: 1570 млн человек (30% населения мира) имеют риск развития ЙДЗ, в том числе более 500 млн людей проживают в регионах с тяжелым дефицитом йода и высокой распространенностью эндемического зоба. В среднем СГ, определяемый при диапазоне концентраций ТТГ 4,0-6,0 мМЕ/л [146] диагностируется у 4-20% взрослого населения, при этом распространенность СГТ выше у женщин, пожилых людей, а также жителей территорий с йодной недостаточностью [104, 147]. В этом аспекте актуальность данных исследований именно у жителей Тюменской области представляется весьма важной.
В последних эпидемиологических исследованиях, предпринятых в регионах, как с нормальным потреблением йода, так и с йодным дефицитом, были получены данные, свидетельствующие о рекомендации использования более низкого верхнего показателя референсного диапазона для ТТГ [135, 219].
Исследования выполненные в г. Перми, региону, также относящемуся к неблагополучным по йоддефицитным состояниям показали, что у трудоспособных лиц в возрасте 40-60 лет (1636 случаев) в 13% случаев выявляется повышенный уровень ТТГ, который коррелировал с уровнем общего холестерина и систолическим и диастолическим артериальным давлением [29].
Избыточное потребление йода связано с повышением частоты гипотиреоза, включая СГ, в регионах без йодного дефицита. При оценке влияния ограничения потребления йода на функцию ЩЖ у пациентов с СГ, проживающих в регионах без йодного дефицита, а также анализе взаимоотношений между уровнем ТТГ сыворотки и потреблением йода установлено, что ограничение потребления йода может нормализовать или по крайней мере снизить уровень ТТГ в сыворотке пациентов с СГ; уровни ТТГ сыворотки сильно коррелируют с содержанием йода в моче. Таким образом, ограничение потребления йода может быть методом лечения пациентов с СГ в регионах без йодного дефицита [32].
Уровень общего здоровья и качество окружающей среды с учетом как природных, так и антропогенных факторов в значительной степени определяется биогеохимическими особенностями [41, 53]. Одним из наиболее перспективных направлений современной медицинской науки является изучение «элементного портрета» населения как в популяции вообще, так и в популяционных выборках людей с различными соматическими заболеваниями, в контексте различных нозологий [54, 64]. Основная цель изучения «элементного портрета» – научная разработка и внедрение мероприятий по устранению гипер- и гипоэле-ментозов [33].
Полученные данные позволяют предполагать, что в патогенезе пролиферации тиреоцитов, приводящей к формированию узловых тиреопатий имеет значение не только дефицит йода – главного стимулятора аутокринных ростовых факторов в тиреоцитах. Весьма вероятно, что такие элементы как Cd, Sn, Ni, Zn и Cu играют не менее важную роль в нарушении экспрессии аутокрин-ных ростовых факторов в ЩЖ [34, 35]. Исследования беременных женщин в Китае позволило установить, что концентрация гормонов ЩЖ отрицательно коррелирует с уровнем таких металлов в крови, как мышьяк, марганец и сурьма [127]. Установлено, что при проведении заместительной терапии гормоном роста снижается концентрация Т4, тогда как по содержанию ТТГ динамики не отмечалось [226].
При исследовании распространенности йоддефицитных заболеваний среди детей и подростков на территории Саратовской области, наряду с Тюменской областью эндемичной по дефициту йода в биосфере, с 2004 по 2009 г. на основе анализа общей и первичной заболеваемости детей до 14 лет болезнями органов пищеварения, поджелудочной железы, ожирением, анемией и гипотиреозом и исследования нормируемых гигиенических показателей окружающей среды выявлена их связь по территориям, что потребовало разработки системы определения рисков с включением механизмов изучения состояния здоровья по схемам: беременные женщины - новорожденные - дети 1-го года жизни - подростки – взрослые. Установлено, что образ жизни, условия питания, особенно женщин фертильного возраста, формируют здоровье детей и поколения в целом [52].
Изучение содержания йода в основных продуктах питания городского и сельского населения Еврейской АО, также, потребовало внедрение рекомендаций по включению в рацион продуктов, богатых йодом [4].
Исследования проведенные Романенко Т.Г, показали, что на фоне профилактического применения калия йодида у беременных существенно снижается частота акушерских и перинатальных осложнений, а именно: угрозы прерывания и преждевременных родов, ранних гестозов и тяжести поздних гестозов, анемии беременных, плацентарной дисфункции, оперативного родоразрешения, дисфункциональных состояний ЩЖ и повышения массы тела новорожденных [50].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2013 г. объявила глобальные цели по профилактике неинфекционных заболеваний, среди которых особое внимание уделено обязательному йодированию всей пищевой поваренной соли [224]. Так как в определенное время был утрачен контроль над состоянием проблемы, то в большинстве регионов сформировалась легкая или средняя степень йодного дефицита, что было показано в широкомасштабных эпидемиологических исследованиях [21, 22, 47, 56]. На основании данных исследований были разработаны рекомендации ВОЗ по обогащению соли йодом с целью профилактики дефицита йода и их внедрение в странах Восточной Европы и Центральной Азии [16].
Особую актуальность данная проблема приобретает на эндемичных йодо-дефицитных территориях проживания населения, куда относится и Тюменская область [25, 62, 72]. Так, проведенные в период 1994–1997 гг. эпидемиологические исследования показали наличие в Тюменской области зобной эндемии легкой степени тяжести [59], Ильин Ф.Е., что продиктовало необходимость реализации государственной системы профилактики йодной недостаточности, включающей обязательное обогащение йодом пищевой йодированной соли [57-63].
Результаты исследования свидетельствуют о необходимости продолжения проведения профилактических мероприятий – дальнейшей реализации комплексной долгосрочной целевой региональной программы «Формирование здорового образа жизни и профилактики неинфекционных заболеваний населения в Тюменской области на 2013-2017 годы» [26-28, 39, 40, 74-78]. Система профилактики дефицита йода, помимо йодирования продуктов и информирования населения должна включать создание системы мониторинга, включая мониторинг присутствия йодированных продуктов (сахара, соли, масла и хлеба) на рынках [83].
Роль СГ как ФР развития ССЗ также подтверждается результатами большого количества исследований [107]. Однако по-прежнему остается открытым вопрос о влиянии гипотиреоза и, особенно. скрытой дисфункции ЩЖ на атеро-генез независимо от его воздействия на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия или артериальная гипертензия. Особую актуальность данные исследования имеют на эндемичных йододефицитных территориях, куда относится и Тюменская область [60, 71].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой частоте развития атеросклеротических изменений в сосудах на фоне превышающего референсные границы содержания ТТГ [130]. До настоящего времени остается неясным вопрос взаимосвязи изменения уровня гормонов ЩЖ, особенно в пределах нормальных значений, с повышением риска смертности [202].
Еще более спорным остается вопрос о значениях верхней границы нормального диапазона ТТГ [95].
До настоящего времени доказательства необходимости скрининга этого заболевания, а также преимущества и/или риски его лечения остаются спорными. При исследовании клинических аспектов ассоциации ФР ССЗ с уровнем ТТГ установлено, что в группе с нормальной функцией ЩЖ высоконормальный уровень ТТГ (2-4 мЕД/л) связан с увеличением частоты факторов кардиоваску-лярного риска и ухудшением состояния органов-мишеней в сравнении с лицами с низконормальным уровнем ТТГ. Следовательно, функциональное состояние ЩЖ влияет на частоту и выраженность факторов риска и поражений органов-мишеней при АГ, что требует тщательного его контроля у пациентов с кардиологической патологией [185]. Полученные данные указывают на негативное влияние даже минимальной тиреоидной дисфункции на состояние сосудов, что наряду с нарушениями липидного спектра может способствовать увеличению сердечно-сосудистого риска для данной категории больных [24].
Исследования проводимые в Корее на протяжении 10 лет показали, что повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови значительно увеличивает риск ССЗ примерно на 20% за одно стандартное отклонение у мужчин [146, 147]. В другом исследовании также установлено, что концентрации Т4 и Т3 в пределах нормального диапазона обратно пропорционально связаны с рисками смерти от всех причин и смертности от рака в когорте эутиреоидных мужчин и женщин [229].
Особенности ассоциации тиреотропного гормона с поведенческими и биологическими факторами риска, в зависимости от ранга индекса массы тела
Полученные нами ранее данные наглядно демонстрируют ассоциацию дисфункции ЩЖ с увеличением массы тела пациентов, так в группе с дефицитом массы тела в 100% случаев концентрация ТТГ находилась в рамках реффе-ренсного диапазона (рис. 3.10), в том числе 68,75% (11/16) имели низконормальный уровень его концентрации и 31,25% (5/16) высоконормальный. В группе с нормальной массой тела снижение уровня ТТГ отмечалось в 3,51% (9/370), низконормальный уровень регистрировался у 69,46% (257/370), высоконормальное содержание у 22,7% (84/370) и повышенное содержание ТТГ у 4,32% (16/370). При наличии избытка массы тела ТТГ 4 мЕд/л регистрировался уже в 6,93% (35/505) случаев, в группе с ожирением I степени у 6,55% (26/397) обследованных, при наличии ожирения II степени уже в 7,43% (11/148) и максимальная доля – 15,15% (10/66) отмечена в группе с ожирением III степени.
С целью дифференцированной оценки влияния уровня ТТГ на структуру метаболических и поведенческих ФР, а также на риск развития сердечнососудистых событий на основании шкалы SCORE и проспективного 54 месячного наблюдения, независимо от ассоциации с увеличением массы тела, из обследованной на 1-м этапе исследования когорты были сформированы группы с нормальной массой тела, избытком массы и ожирением. Исключались лица с концентрацией ТТГ ниже рефференсного диапазона ( 0,4 мЕд/л), а также с имеющимся указанием на ИБС, ОНМК в анамнезе, НГТ, СД и патологию ЩЖ.
Всего во второй этап обследования включено 1063 человека, средний возраст респондентов составил 48,3±10,3 лет. Среди указанной группы нормальная масса тела (ИМТ – 18,5-24,9 кг/м2) регистрировалась у 237 человек, избыток массы тела (ИМТ – 55-29,9 кг/м2) у 393 обследованных и ожирение (ИМТ 30 кг/м2) у 433 человек. Исследование среднего возраста наглядно демонстрирует, что данный параметр является одним из факторов детерминирующих увеличения массы тела, так у пациентов 1 группы величина возраста составила 43,21±9,21 в группе с избытком массы тела – 48,3±10,3 лет и в группе с ожирением – 51,1±9,3 год.
При исследовании внутри каждой из представленных групп в зависимости от ранга содержания ТТГ, независимо от массы тела отмечена отчетливая тенденция к увеличению возраста при росте концентрации ТТГ в группе с нормальной и избыточной массой тела (рис. 3.11), тогда как у пациентов с ожирением в ассоциации с СГ средние значения возраста составили 52,94±8,08 года, что практически аналогично значению при высоконормальном уровне ТТГ -52,89±8,99 года (рис 3.11).
Перед изучением структуры поведенческих ФР нами проведен анализ субъективной оценки респондентами влияния неблагоприятных воздействий на состояние их здоровья по бальной системе от 1 до 5, где 5 соответствует максимальному влиянию (таблица 3.6). На первом месте стоит курение 4,57±0,87 балл., далее в порядке убывания, следует влияние алкоголя - 4,51±0,91 балл., стресса - 4,43±0,98 балл., ожирения - 4,37±0,99 балл., АГ - 4,32±1,11 балл., НФА, 4,13±1,14 балл., нерационального питания - 4,11±1,18 балл., и влияние прочих причин - 2,97±1,1 балл. Сравнительный анализ между группами не показал значимых различий в зависимости от наличия избытка массы тела и/или ожирения (ANOVA - p0,05).
При исследовании особенностей пищевого рациона пациентов установлено (таблица 3.7), что число потребляемых ложек сахара составило 6,99±2,14 в сутки, при этом значимых различий в зависимости от ранга ИМТ между группами получено не было (ANOVA – p=0,07). Аналогично с потреблением сахара не отмечено значимых различий и по частоте потребления других продуктов, в частности частота употребления мясных продуктов составила 3,18±0,89 раза/нед. (р=0,108), рыбы - 2,97±0,78 раза/нед. (р=0,126), мяса птицы - 3,35±0,79 раза/нед. (р=0,541), колбас - 2,81±1,02 раза/нед. (р=0,975), маринадов 2,52±0,98 раза/нед. (0,708), макаронных изделий - 3,48±0,77 раза/нед. (р=0,824), свежих овощей и фруктов - 3,51±0,78 раза/нед. (р=0,801), бобовых - 2,13±0,95 раза/нед. (р=0,521), сладостей - 3,22±0,93 раза/нед. (р=0,527), молока - 3,38±0,87 раза/нед. (р=0,739), сметаны - 3,15±0,88 раза/нед. (р=0,201), творога - 3,03±0,93 раза/нед. (р=0,126) и сыра - 3,16±0,87 раза/нед. (р=0,098). Анализ легкой жирности молочных продуктов также не показал значимых различий
На фоне этого, при оценке параметров характеризующих уровень физической активности зарегистрировано наличие значимых различий, так уровень физической активности на работе составил 2,42±1,57 (p 0,001), в том числе у пациентов с нормальной массой тела 1,95±1,22, значимо не различаясь в зависимости от концентрации ТТГ (р=0,52), в группе с избытком массы тела -2,22±1,69 (р=0,07) и в группе с ожирением - 2,44±1,59 (р=0,47). Кроме этого, группы значимо различались по такому параметру, как длительность ходьбы в течение недели (рис. 3.12). Средние значения данного параметра составили 89,1±26,1 мин/нед. (р=0,03), в том числе в группе с нормальной массой тела -95,83±22,86 мин/нед., в группе с избытком массы - 90,7±42,8 мин/нед. и в группе с ожирением - 83,8±26,5 мин/нед.
Огромный интерес представляют результаты исследования уровня физической активности в зависимости от концентрации ТТГ, так при наличии нормальной массы тела низконормальная концентрация ТТГ ассоциируется практически с двукратным превышением легкой продолжительности ходьбы – 108,1±44,4 мин/нед., тогда как при наличии высоконормального содержания ТТГ и субклинического гипотиреоза значения данного параметра составляли 73,0±21,9 мин/нед. и 65,7±16,1 мин/нед. соответственно. Аналогичная тенденция отмечена и в группе с избытком массы тела - 109,6±43,4 мин/нед. в группе с низконормальным содержанием, тогда как при наличии высоконормального содержания ТТГ и субклинического гипотиреоза значения данного параметра составляли 85,9±33,3 мин/нед. и 62,5±16,6 мин/нед., соответственно. При этом, в группе с ожирением данной тенденции не прослеживалось - 79,6±25,3 мин/нед. в группе с низконормальным содержанием, при наличии высоконормального содержания ТТГ - 86,7±22,4 мин/нед. и в группе субклинического гипотиреоза -97,6±37,7 мин/нед.
Далее нами проводился анализ влияния концентрации ТТГ на биологические и метаболические ФР в зависимости от ранга ИМТ. При исследовании значений ИМТ (таблица 3.8) отмечено, что у пациентов с нормальной массой тела, избытком массы и ожирением его уровень не зависит от концентрации ТТГ и находится на сопоставимом уровне при низконормальном (р=0,85), высо конормальном уровне ТТГ (р=0,51) и наличии СГ (р=0,54), значимо различаясь между группами в соответствии с критериями включения (F=1322, p 0,0001).
Прогностическое значение тиреотропного гормона в зависимости от ранга индекса массы тела: результаты 54-месячного проспективного наблюдения
Проведенные нами исследования относительного риска метаболических нарушений позволили установить, что в популяции жителей легкой йодной эндемии рост атерогенности липидного профиля, концентрация NT-pro-BNP, рост толщины комплекса «интима-медиа» и доля респондентов с высоким риском по шкале SCORE ассоциируются с наличием высоконормального содержания ТТГ и наличием СГ как в группе с нормальной массой тела, так и в группах с избыточной массой и ожирением (рис. 3.17). Важным результатом являются факты свидетельствующие, что указанные выше метаболические нарушения, а также рост толщины комплекса «интима-медиа» и риска по шкале SCORE фиксируются не только при наличии СГ но и в группе лиц с высоконормальным содержанием ТТГ.
Для расчета относительного риска выявления биологических ФР ХНИЗ у пациентов с высоконормальным содержанием ТТГ, относительно лиц с низконормальным уровнем (рис. 3.18) в зависимости от наличия ожирения, из анализа исключались респонденты уровнем ТТГ 0,4 мЕд/л и 4 мЕд/л. Таким образом анализировалась данные 1051 пациентов, в том числе 578 с нормальной и избыточной массой тела и 473 с наличием ожирения (ИМТ30 кг/м2). Однако независимый вклад формирующейся дисфункции ЩЖ, которая по данным литературы ассоциируется с нарушением сократительной способности миокарда, эн-дотелиальной дисфункцией, атеросклерозом и высокой сердечно-сосудистой смертностью [55, 66, 90], у жителей легкой йодной эндемии подтверждается анализом относительного риск выявления биологических ФР. Установлено, что в группе с нормальной и избыточной массой тела с высоконормальным уровнем ТТГ относительный риск (ОР) выявления дислипидемии составляет 2,47 при 95% доверительном интервале (ДИ) в диапазоне от 1,66 до 3,67, ОР наличия АГ 1,72 (95% ДИ 1,35-2,2) и гиперлипидемии 1,6 (95% ДИ 1,12-2,28), в сравнении с группой низконормального уровня ТТГ.
Значительно более низкое прогностическое значение высоконормального уровня ТТГ регистрируется на риск наличия метаболических ФР при наличии ожирения, которое помимо ассоциации с метаболическими нарушениями сопровождается комплексными изменениями в параметрах иммунной системы [66, 175]. Так ОР дислипидемии составил 1,72 (95% ДИ 1,34-2,23), тогда ка по риску выявления АГ и гипергликемии статистически значимых различий получено не было. Таким образом, при отсутствии ожирения высоконормальный уровень ТТГ ассоциируется с увеличением относительного риска выявления дислипидемии в 2,5 раза, артериальной гипертензии в 1,72 раза и гиперлипиде-мии в 1,6 раза, тогда как при наличии ожирения прогностическое значение уровня ТТГ характеризуется только увеличением ОР дислипидемии в 1,7 раза.
На заключительном этапе исследования был проведен анализ прогностического значения высоконормального содержания ТТГ и субклинического гипо тиреоза на риск смертности от всех причин, от ССЗ и риск нефатальных сердечно-сосудистых событий и развития хронических неинфекционных завоеваний, по данным 54 месячного проспективного наблюдения.
Расчет риска общей смертности от всех причин, показал, что риск наступления данной конечной точки в обследованной популяции жителей легкой йодной эндемии мужского пола практически в два раза выше (0,046 у.е.) аналогичного параметра группы женщин (0,022 у.е) - х2 =5,41; р= 0,02 (рис. 3.19).
Данная тенденция четко прослеживалась у пациентов всех групп исследования (рис. 3.20). Так при определении гендерных особенностей распределения выживания при различных уровнях концентрации ТТГ критерий -%2 составил 7,76 (р=0,05). Анализ летальности от ССЗ показал, что за период наблюдения отмечено 15 летальных исходов, в том числе 1 в группе низкого содержания ТТГ, 9 случаев в группе с низконормальной концентрацией ТТГ и 6 случаев в группе с высоконормальным содержанием ТТГ. Средние значения и 95% доверительный интервал для времени выживания составили 54 (54;54) при уровне ТТГ до 0,4 мЕд/л, 26,7 (18,8;40,5) мес., при уровне ТТГ 0,4-2,0мЕд/л и 26,6(15,3;37,8) мес., в группе с высоконормальным содержанием ТТГ (2,1-4 мЕд/л).
При построении кривых Каплана-Маера с расчетом функции риска и проверки равенства распределений выживания при различных уровнях концентрации ТТГ лог-ранговым критерием Кокса-Мантеля (Mantel–Cox test) установлено отсутствие статистически значимых различий, между группами в зависимости от концентрации ТТГ (рис. 3.21), накопленный риск смертности от ССЗ во 2-й группе составил 1,62 и в 3-й группе 2,25. Парные сравнения распределений выживания показали, что между 1-й и 2-й группой значения параметра составили -
X2 (Хи-квадрат) =2,78; р= 0,098, между 1-й и 3-й группой - f =2,19; р= 0,139 и между 2-й и 3-й группой - f =0,79; р= 0,374. Проведенный расчет позволяет сделать вывод, что в целом, в популяции жителей легкой йодной эндемии уровень концентрации ТТГ не имеет статистически значимого прогностического значения на риск смертности от ССЗ, что также подтверждалось сравнением равенства распределений дожития критерием Бреслоу Breslow (Generalized Wilcoxon) и критерием Тарона-Уэра (Tarone-Ware).
Далее мы проводили расчет риска наступления комбинированной конечной точки (ККТ), в которую включались случаи нефатальных сердечнососудистых событий: нестабильная, в том числе впервые возникшая стенокардия, мозговой инсульт и инфаркт миокарда (рис. 3.22). Установлено, что накопленный риск в 1-й группе равнялся 0, во 2-й группе составил 0,02 у.е., в 3-й группе - 0,038 у.е. и в 4-й группе - 0,075 у.е. Проверка равенства распределений выживания критерием Кокса-Мантеля (Mantel–Cox test) для различных уровней ТТГ подтвердила наличие статистически значимых различий - %2 =9,79; р= 0,019. Важно отметить, что указанные различия обеспечивались группой субклинического гипотиреоза, так при сравнении распределений выживания (Mantel–Cox test) между группой с низконормальным содержанием ТТГ и уровнем ТТГ более 4 мЕд/л f = 8,33; р= 0,004, тогда как в сравнении с группой высоконормального содержания ТТГ значимых различий получено не было -%2 = 2,71; р= 0,099.