Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления об этиопатогенезе, клинике и принципах лечения остеоартрита 12
1.1.1. Распространенность и социальная значимость остеоартрита 12
1.1.2. Этиопатогенез остеоартрита 13
1.1.3. Основные клинические проявления ОА коленного сустава 21
1.1.4. Современные методы диагностики ОА коленного сустава 23
1.1.5. Принципы лечения остеоартрита 31
1.1.5.1. Стратегия лечения остеоартрита 31
1.1.5.2. Нефармакологические методы лечения 33
1.1.5.3. Фармакологические методы лечения 35
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 43
2.2. Методы обследования пациентов с ОА коленного сустава 49
2.2.1. Клинические методы обследования 49
2.2.2. Лабораторные методы обследования 50
2.2.3. Инструментальные методы обследования 51
2.2.4. Методики статистической обработки полученных результатов исследования 55
Глава 3. Результаты собственного исследования 57
3.1. Влияние медикаментозной терапии на клинико-лабораторные показатели пациентов с ОА коленного сустава 57
3.2. Влияние медикаментозной терапии на лучевые показатели пациентов с ОА коленного сустава 66
3.3. Влияние коморбидных состояний на лучевые показатели пациентов с ОА коленного сустава 78
3.4. Влияние медикаментозной терапии на структурные показатели хрящевой ткани пациентов с ОА коленного сустава 80
Заключение 94
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список литературы 111
- Этиопатогенез остеоартрита
- Клиническая характеристика обследованных пациентов
- Влияние медикаментозной терапии на клинико-лабораторные показатели пациентов с ОА коленного сустава
- Влияние медикаментозной терапии на структурные показатели хрящевой ткани пациентов с ОА коленного сустава
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Остеоартрит (ОА) — гетерогенная группа заболеваний разнообразной этиологии со сходными клиническими, морфологическими, биологическими проявлениями и исходом, в основе которых лежит вовлечение всех структур сустава, в первую очередь хрящевой ткани, а также субхондральной кости (СХК), связок, синовиальной оболочки, капсулы, околосуставных мышц (Бадокин В. В., 2012; Головач И. Ю., 2014; Хитров Н. А., 2011). Распространенность ОА составляет около 12 % в мировой популяции (Галушко Е. А., 2011).
Составляя 60–70 % всех болезней костно-мышечной системы, ОА представляет собой важную медико-социальную проблему в связи с хроническим прогрессирующим течением, нарушением функциональной способности опорно-двигательного аппарата и ухудшением качества жизни пациента (Мазуров В. И., 2008; Насонова В. А., 2000; Беневоленская Л. И., 2012).
Особое социальное значение ОА определяет актуальность разработки методов эффективной терапии и, соответственно, ранней диагностики данного заболевания, когда формируется биохимическая перестройка хрящевой ткани (Насникова И. Ю., 2011).
Уменьшение выраженности болевого синдрома при ОА далеко не единственная цель медикаментозной терапии. Постоянно продолжается поиск лекарственных препаратов, обладающих доказанными структурно-модифицирующими эффектами, влияющими на все проявления заболевания и замедляющими его прогрессирование, что особо актуально на самых ранних этапах развития ОА (Алексеева Л. И., 2015).
Степень разработанности темы
Несмотря на то, что ОА относится к наиболее распространенным заболеваниям опорно-двигательного аппарата, в литературе имеется явно недостаточное количество исследований, посвященных изучению ранних стадий этой патологии (Балабанова Р. М., 2016).
Достоверно известно, что интенсивность боли в суставах при ОА не всег да коррелирует со степенью выраженности их структурных изменений. До конца не разработаны факторы риска прогрессирования ОА. Наряду с этим необходим дальнейший поиск наиболее эффективных лекарственных средств и разработка комбинированных методов лечения ОА коленного сустава ( Кашеварова Н. Г., 2014).
Цель исследования
Изучить влияние различных групп лекарственных препаратов на клиническое течение гонартроза, а также разработать алгоритм выбора тактики лечения в зависимости от клинико-лучевых проявлений данного заболевания.
Задачи исследования
-
Изучить клинические и лучевые проявления гонартроза I и II рентгенологической стадий до, через 6 и 12 месяцев проведенной терапии с применением хондроитин сульфата и глюкозамин сульфата.
-
Оценить влияние комбинированной терапии хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в комбинации со стронция ранелатом на клини-ко-лучевые показатели у пациентов с I и II стадиями гонартроза до, через 6 и 12 месяцев лечения.
-
Определить влияние комбинированной терапии хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в сочетании с диацереином на клинические и лучевые проявления гонартроза I и II стадий до, через 6 и 12 месяцев лечения.
-
Изучить клинико-лучевые проявления гонартроза I и II стадий до, через 6 и 12 месяцев после проведенной комбинированной терапии с применением хондроитин сульфата, глюкозамин сульфата и препаратов гиалуроновой кислоты.
-
Сравнить влияние различных групп лекарственных средств на клинико-лучевые проявления гонартроза до, через 6 и 12 месяцев лечения и определить наиболее рациональное их применение.
-
Определить значение магнитно-резонансной томографии коленных суставов с цветовым Т2-картированием хрящевой ткани в диагностике ранних стадий гонартроза.
Научная новизна
Впервые проведено исследование с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) с методикой цветового Т2-картирования хряща для верификации в динамике структурных изменений хряща коленного сустава на ранних стадиях ОА. Установлено, что особое значение на этом этапе заболевания играет не только наличие отека костного мозга (остеит), но и уменьшение числа связей коллагено-протеогликанового комплекса и молекул воды, которое отражается таким параметром, как изменение времени релаксации Т2 сигнала, что выявляется с помощью методики Т2-картирования.
В ходе 12-месячного исследования впервые проведена оценка влияния комбинированных схем терапии ОА симптоммодифицирующими препаратами на клиническое течение, а также на лучевые показатели ранних стадий гонартроза. Так, пероральная комбинированная терапия хондроитин суль-
фатом и глюкозамин сульфатом в сочетании с внутрисуставным введением гиалуроната натрия приводит к наиболее значимому клиническому улучшению течения гонартроза, а также замедлению темпов прогрессирования хондродегенерации по данным МРТ с цветовым Т2-картированием хрящевой ткани.
Практическая значимость работы
Впервые предложен алгоритм оценки в динамике ранних стадий гонартро-за с применением МРТ с цветовым Т2-картированием хрящевой ткани.
При этом в ходе работы было обосновано применение Т2-картирования хрящевой ткани для объективизации хондродегенерации на ранних стадиях ОА коленного сустава.
Анализ полученных данных определил необходимость включения этой методики в диагностические алгоритмы обследования пациентов на ранних стадиях гонартроза.
В ходе 12-месячного динамического наблюдения за обследованными пациентами была разработана наиболее рациональная тактика их ведения, включающая длительный прием хондроитин сульфата и глюкозамин сульфата совместно с внутрисуставным введением препаратов гиалуроновой кислоты.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явились принципы и правила доказательной медицины. Работа проведена в дизайне сравнительного открытого проспективного исследования, в ходе выполнения которого применялись инновационные методы обследования больных с го-нартрозом. Для решения поставленных задач было обследовано 122 пациента с ОА, находившихся на лечении в ревматологическом отделении клиники им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, а также в лечебных подразделениях СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 114», Северо-Западного центра доказательной медицины, Российско-Финской клиники «Скандинавия». Теоретической основой послужили публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.
Положения, выносимые на защиту
1. Комбинированная терапия хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в сочетании с диацереином или внутрисуставным введением гиалуро-ната натрия, проводимая в течение 6 месяцев, ведет к более значимому кли-нико-лабораторному улучшению ранних стадий гонартроза по сравнению
б
с группами пациентов, получавших комбинированное лечение хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в сочетании со стронция ранелатом или монотерапией хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом.
-
Комплексная терапия хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в сочетании с внутрисуставным введением гиалуроната натрия, проводимая в течение 12 месяцев, способствует наиболее выраженному клинико-лабораторному улучшению у пациентов с ранним гонартрозом по сравнению с группами больных, получавших хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат в сочетании с диацереином или стронция ранелатом, а также монотерапию хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом.
-
Регресс синовита к 12-му месяцу наблюдения, а также отсутствие достоверного роста числа остеофитов оказались наиболее значимыми у пациентов с ранними стадиями гонартроза, получавших терапию хондроитин сульфатом и глюкозамин сульфатом в сочетании с внутрисуставным введением гиалуроната натрия.
-
Магнитно-резонансная томография коленного сустава с цветовым Т2-кар-тированием является методом объективного контроля состояния хрящевой ткани у пациентов на ранних стадиях гонартроза.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов диссертационного исследования определяется достаточным количеством пациентов (122 человека), разделенных на сопоставимые группы, использованием современных методов исследования и корректных методов статистической обработки полученных данных. Консультантом по статистической обработке материалов исследования была доцент кафедры педагогики, философии и права ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России О. А. Клиценко. Результаты исследования внедрены в практическую работу лечебных подразделений СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 114», Северо-Западного центра доказательной медицины, Российско-Финской клиники «Скандинавия», ревматологического отделения ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, а также в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии и ревматологии им. Э. Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.
По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России, 1 статья в реферируемом иностранном журнале, а также 2 учебных пособия. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XV Юбилейной Северо-Западной научно-практической конференции «Дни ревматологии-2015» (Санкт-Петербург, 2015); на 4-й научно-практической конференции молодых ученых «Трансляционная ме-
дицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2016); на конгрессе с меж дународным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге–2016» (Санкт-Петербург, 2016); на ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Вреденовские чтения» (Санкт-Петербург, 2016); на XI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2016); на юбилейном конгрессе Российского Общества Рентгенологов и Радиологов (Москва, 2016); на научно-практической конференции, посвященной 175-летию больницы на Большой Подьяческой «Командный подход в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2016); на втором Всероссийском конгрессе по травматологии с международным участием «Медицинская помощь при травмах: новое в организации и технологиях» (Санкт-Петербург, 2017), на ежегодном Всемирном конгрессе по остеоар-триту, остеопорозу и скелетно-мышечным заболеваниям WCO-IOF-ESCEO (Италия, 2017), на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR (Испания, 2017).
Личный вклад автора в проведение исследования
Диссертант самостоятельно изучила состояние проблемы ОА по данным отечественных и зарубежных источников литературы. Автором лично разработаны цели, задачи и методы исследования, осуществлен отбор пациентов с ОА, анализ всех клинических, лабораторных и инструментальных показателей. Автор лично курировала больных с ОА, выполняла внутрисуставное введение лекарственных препаратов, а также проводила оценку состояния пациентов на фоне комплексной терапии. Автор лично участвовала в проведении исследования МРТ с методикой цветового Т2-картирования хрящевой ткани, построении цветовых Т2-карт, оценке полученных изображений (совместно с сотрудниками отделения лучевой диагностики Российско-Финской клиники «Скандинавия»). Полученные данные были обобщены, статистически обработаны, обсуждены и сопоставлены с данными литературы, что позволило обоснованно сформулировать выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав с изложением клинической характеристики пациентов, использованных методов обследования, собственных результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего работы 77 отечественных и 97 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 34 рисунками.
Этиопатогенез остеоартрита
Суставной хрящ представлен соединительнотканным матриксом на 98 %, главными структурами которого являются коллагеновые волокна, преимущественно 2-го типа. Оставшееся пространство заполнено сульфатированными протеогликанами и гиалуроновой кислотой. Главная роль в поддержании стабильного равновесия между катаболическими и анаболическими процессами отводится клеточным элементам хряща — хондроцитам (Четина Е.В., 2010).
В развитии первичного идиопатического ОА играет участие большое число факторов риска, включающих массу тела, возраст, интенсивность физических нагрузок на суставы, а также дисгормональные, генетические и метаболические нарушения (Кашеварова Н.Г., 2014).
Доказано, что распространенность ОА напрямую зависит от генетических особенностей, что подтверждается высоким индексом наследования патологии суставов (0,39–0,65 среди близнецов) (Тюрин А.В., 2013; Забелло Т.В., 2015). В ряде исследований показано, что наличие ОА тазобедренного сустава у женщин сопряжено с хромосомой 11q (Chapman K., 1999), а узелковый ОА кистей — с интерлейкином-1 (ИЛ-1) — регионом на хромосоме 2q (Wright G.D., 1996). При этом ОА коленных суставов напрямую связан с хромосомой 7q22.
Еще одним значимым генетическим маркером ОА служит протеинкиназа mTOR (mammalian target of rapamycin — таргетная мишень рапамицина у млекопитающих). Она является главным регулятором пролиферации и клеточного роста у млекопитающих, а также процесса аутофагии. Активация mТОR инициирует ингибирование процесса аутофагии. Так, отечественными исследователями (Четина Е.В., 2012) выявлено, что экспрессия гена mTOR может являться маркером тяжести и прогноза течения ОА.
В последние десятилетия спектр маркеров генетической этиологии ОА значительно увеличился, выявлены новые гены-кандидаты, к примеру, FRZB и GDF5, экспрессия которых увеличивается у больных с ОА (Cornelis F.M., 2011).
Одним из наиболее существенных предикторов ОА является возраст. К примеру, в 12-летнем исследовании (Schouten J.S., 1992) обнаружена корреляционная связь между прогрессированием ОА коленного сустава и возрастом. Влияние возраста обусловлено изменениями структуры суставного хряща, поскольку у людей старшей возрастной группы хондроциты в меньшей степени способны вырабатывать необходимое количество коллагена и протеогликанов, что способствует развитию ОА. Однако рядом авторов не выявлено значимой связи прогрессирования заболевания с данным фактором риска. Так, например, в ходе наблюдения за 94 пациентами с ОА (29 мужчин и 65 женщин, средний возраст 64 года) в течение 5 лет, американские исследователи считают ведущим фактором риска прогрессирования интенсивность боли, а не пол, возраст, длительность заболевания, либо наличие ожирения (Dieppe P., 1993).
Женский пол ассоциируется с более высокой частотой и тяжестью течения ОА, а также более частым вовлечением коленных суставов, суставов кистей и стоп по сравнению с мужчинами. Рост заболеваемости ОА с наступлением менопаузы является основанием для подтверждения значимой роли гипоэстрогении в развитии ОА. В 40-е годы кругом исследователей было доказано, что применение у млекопитающих экстракта гипофиза вызывает дистрофию суставных хрящей, а применение эстрогенов сопровождалось улучшением хрящевого метаболизма животных. В более поздних работах этих ученых (Tsai C.L., 1993) было показано существование в клетках и тканях сустава рецепторов к эстрогенам, а именно в синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, макрофагах, синовиальном эпителии, суставной строме, стенках сосудов сустава.
Регулярное механическое воздействие на суставы непосредственно сопряжено с высоким риском развития ОА. В ряде статей (Messier S.P., 2009; Zhang Y., 2004) установлено, что лица, чьи профессии связаны с работой на коленях или на корточках, в два раза больше подвержены риску развития ОА, чем те профессии, которые не требуют подобной физической нагрузки. Кроме того, имеется достоверная информация о наличии непосредственной связи ОА с такими видами спорта, как легкая атлетика, теннис и командные игры (Lohmander L.S., 2004; Hansen P., 2012).
Среди факторов риска ОА особая роль отводится ожирению (Насонова В.А., 2011). Эта связь обусловлена влиянием системных факторов, вырабатываемых жировой тканью. Наличие избыточной массы тела не только инициирует развитие заболевания, но и увеличивает скорость рентгенологической прогрессии при ОА.
Проведенный зарубежный мета-анализ (Jiang L., 2012) продемонстрировал, что у больных ОА коленного сустава есть прямая корреляция между риском ОА и ожирением, которая значимо сильнее у женщин. Кроме того, установлено, что эндопротезирование коленного сустава требовалось в 69 % случаев больных ОА и ожирением. Данные последних мета-анализов и Фремингемское исследование свидетельствуют, что уменьшение веса на 5 кг снижает риск заболевамости ОА коленного сустава до 50 % (Felson D.T., 1992; Lementowski P.W., 2008).
В публикациях за последние годы обнаружено, что при наличии ожирения запускается целый каскад метаболических процессов, характеризующихся повышением синтеза провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкина-18 (ИЛ-18)) и снижением уровня противовоспалительного интерлейкина-10 (ИЛ-10) (Iannone F., 2010). Эти данные подтверждают непосредственную связь ОА и ожирения.
На сегодняшний день известно, что белая жировая ткань играет важную роль в инициации воспалительного процесса при ожирении (Teichtahl A.J., 2014). Так, адипоциты экспрессируют более 50 адипокинов (резистин, лептин, адипонектин, висфатин, ФНО-альфа и др.). Особая роль в развитии ОА пренадлежит лептину — цитокину, отвечающему за энергетический метаболизм. При ОА в хрящевой ткани значимо увеличивается концентрация лептина и количество рецепторов к нему в сравнении с сывороткой крови. Главное отрицательное воздействие лептина на пролиферацию хондроцитов асоциировано с гиперпродукцией матриксных металлопротеиназ (ММП) и ИЛ-1, а его концентрация прямо пропорционально связана со стадией и тяжестью ОА (Головач И.Ю., 2014).
Кроме того, в литературе опубликованы данные об участии в патогенезе ОА нарушений обмена микроэлементов и витаминов (Neogi T., 2006; Sellam J., 2009). Так, например, малое потребление витамина С также может быть сопряжено с повышенным риском ухудшения течения ОА коленного сустава, а его высокая концентрация — с уменьшением рентгенологической прогрессии заболевания (McAlindon T.E., 1996).
Не менее важная роль в формировании ОА отводится дисгормональным нарушениям. Известно, что витамин D напрямую сопряжен с костным и хрящевым метаболизмом. Уменьшение продукции витамина D ведет к быстрому росту остеофитов и сужению суставной щели. Однако корреляция между ОА и витамином D требует уточнения, что подтверждается рандомизированными контролированными испытаниями (McAlindon T.E., 2010), в которых показано отсутствие усиленной потери хряща у лиц с низкими уровнями витамина D.
В последние годы точка зрения на причинно-следственные аспекты в развитии ОА существенно изменилась. Если ранее первоначальный приоритет в патогенезе ОА отдавался разрушению суставного хряща в рамках дегенеративно-дистрофического процесса, а имеющиеся метаболические изменения в СХК рассматривались как вторичные, то в последнее время СХК отводится ведущая роль в развитии и прогрессировании данной патологии суставов (Зайцева Е.М., 2013). При этом интенсивность выраженности морфологических и метаболических нарушений в СХК оказалась тесно связана с тяжестью ОА. В 1991 году ряд ученых (Lynch J.A., 1991), применяя метод рентгенографии с увеличением, обнаружил утолщение горизонтальных трабекул большеберцовой кости на начальных стадиях ОА. Другие исследователи (Sniekers Y.H., 2008) изучали хрящ и СХК на начальных стадиях гонартроза, применяя экспериментальные модели заболевания с разнообразным генезом повреждений. В ходе эксперимента установлено, что повышение нагрузки на СХК оказывает большее влияние на прогрессирование ОА, чем дефекты суставного хряща.
Клиническая характеристика обследованных пациентов
В исследование включено 122 пациента с достоверным диагнозом ОА коленного сустава I и II рентгенологической стадии, давших письменное информированное согласие на участие. В структуре больных наибольшее число занимали женщины — 65 (53 %), мужчин было 57 (47 %). Средний возраст больных составил 49,02 ± 12,75 лет.
Диагноз ОА устанавливался согласно критериям Американской коллегии ревматологов (Altman R., 1986).
Рентгенологическая стадия оценивалась согласно классификации Келлгрена–Лоуренса (Kellgren J.H., 1957). Рентгенологическая стадия I зарегистрирована на момент рандомизации у 79 человек (65 %), стадия II — у 43 (35 %).
Критерии включения в исследование:
1. Подписанное информированное согласие.
2. Возраст от 30 до 70 лет.
3. Односторонний ОА коленного сустава I, II рентгенологической стадии.
4. Лица, не получавшие ранее терапию препаратами SYSADOA.
Критерии исключения из исследования:
1. Проводимая ранее терапия ОА препаратами SYSADOA, глюкокортикоидами.
2. Двусторонний ОА коленных суставов или односторонний ОА III, IV рентгенологической стадии.
3. Тяжелые коморбидные состояния: ишемическая болезнь сердца с нестабильной стенокардией, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность III–IV степени по NYHA (New York Heart Association), декомпенсированный сахарный диабет, патология печени, почек (хроническая болезнь почек 3–4 стадии), онкологические заболевания, распространенная варикозная болезнь вен нижних конечностей, ожирение 3–4 степени.
Пациенты были рандомизированы слепым методом (метод «конвертов») на 4 группы, сопоставимые по возрасту, ИМТ, основным клиническим проявлениям и сопутствующей патологии.
Первую группу составили 30 пациентов с ОА коленного сустава; средний возраст 51,87 ± 13,31 лет. Больные данной группы получали комбинированную пероральную терапию ХС 500 мг 2 раза в сутки и ГС 750 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность терапии составила 12 месяцев. Пациентам всех групп при наличии выраженного болевого синдрома назначались НПВП по требованию.
Клиническая характеристика первой группы пациентов представлена в таблице 1.
Среди обследованных преобладали женщины (60 %). Из сопутствующих заболеваний по результатам инструментального обследования и данным анамнеза у пациентов первой группы диагностирована гипертоническая болезнь в 5 (17 %) случаях, ИБС в 2 (7 %) случаях, хронический гастродуоденит в фазе ремиссии в 7 (23 %) случаях, желчнокаменная болезнь в 5 (17 %) случаях, бронхиальная астма вне обострения в 4 (13 %) случаях, диффузно-узловой нетоксический зоб и аутоиммунный тиреоидит в 3 (10 %) случаях, сахарный диабет в фазе компенсации в 3 (10 %) случаях, остеопороз в 10 (33 %) случаях.
Вторую группу составил 31 пациент; средний возраст 48,06 ± 10,07 лет. Больные этой группы получали комбинированную терапию ХС 500 мг 2 раза в сутки с ГС 750 мг 2 раза в сутки совместно с пероральным приемом стронция ранелата 2 г в сутки. Длительность терапии составила 12 месяцев. Клиническая характеристика второй группы пациентов представлена в таблице 2.
Среди всех пациентов данной группы преобладали мужчины (58 %). Из сопутствующих заболеваний по результатам инструментального обследования и данным анамнеза у пациентов второй группы диагностирована гипертоническая болезнь в 6 (19 %) случаях, ИБС в 4 (13 %) случаях, хронический гастродуоденит и язвенная болезнь вне обострения в 8 (26 %) случаях, желчнокаменная болезнь в 2 (6 %) случаях, бронхиальная астма вне обострения в 2 (6 %) случаях, диффузно-узловой нетоксический зоб и аутоиммунный тиреоидит в 3 (10 %) случаях, сахарный диабет в фазе компенсации в 3 (10 %) случаях, остеопороз в 11 (35 %) случаях.
В третью группу включены 30 человек; средний возраст 49,57 ± 13,74 лет. Больные этой группы получали комбинированную терапию ХС 500 мг 2 раза в сутки с ГС 750 мг 2 раза в сутки совместно с пероральным приемом диацереина 50 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 12 месяцев. Клиническая характеристика пациентов третьей группы представлена в таблице 3.
Среди обследованных пациентов в группе преобладали женщины (63 %). Из сопутствующей патологии по результатам инструментального обследования и данным анамнеза у пациентов третьей группы диагностирована гипертоническая болезнь в 9 (30 %) случаях, ИБС в 2 (7 %) случаях, хронический гастродуоденит и язвенная болезнь вне обострения в 2 (7 %) случаях, хронический панкреатит вне обострения в 3 (10 %) случаях, желчнокаменная болезнь в 2 (7 %) случаях, диффузно-узловой нетоксический зоб и аутоиммунный тиреоидит в 6 (20 %) случаях, сахарный диабет в фазе компенсации в 3 (10 %) случаях, остеопороз в 8 (27 %) случаях.
В четвертую группу исследования был включен 31 больной; средний возраст составил 46,68 ± 13,63 лет. Пациенты в этой группе получали комбинированную пероральную терапию ХС 500 мг 2 раза в сутки с ГС 750 мг 2 раза в сутки совместно с внутрисуставным введением 1,5 % гиалуроната натрия 2,0 мл в количестве 4 инъекций на курс с интервалом в 7 дней. Длительность пероральной терапии составила 12 месяцев. Внутрисуставное введение 1,5 % гиалуроната натрия осуществлялось двумя курсами (4 инъекции с интервалом в 7 дней) с интервалом в 6 месяцев. Клиническая характеристика пациентов четвертой группы представлена в таблице 4.
Среди обследованных пациентов в этой группе преобладали мужчины (52 %). Из сопутствующей патологии по результатам инструментального обследования и данным анамнеза у пациентов четвертой группы диагностирована гипертоническая болезнь в 10 (32 %) случаях, ИБС в 3 (10 %) случаях, хронический гастродуоденит и язвенная болезнь вне обострения в 5 (16 %) случаях, хронический панкреатит вне обострения в 3 (10 %) случаях, сахарный диабет в фазе компенсации в 4 (13 %) случаях, остеопороз в 7 (23 %) случаях.
До начала исследования достоверных различий между группами по основным клиническим параметрам гонартроза выявлено не было, что отражено в таблице 5.
Влияние медикаментозной терапии на клинико-лабораторные показатели пациентов с ОА коленного сустава
В настоящее время общепринятой тактикой ведения больных ОА коленного сустава является раннее назначение эффективной терапии с целью не только уменьшения клинической активности заболевания, но и замедления процессов хондродегенерации.
Несмотря на большой перечень медикаментозных средств, важную роль в лечении ОА коленного сустава играет назначение препаратов из группы SYSADOA. Основные клинические исследования посвящены сравнению препаратов SYSADOA с НПВП (Цветкова Е.С., 2015). Данные литературы, посвященные изучению комбинированной терапии с применением препаратов SYSADOA на течение гонартроза, а также сравнению эффективности и безопасности, весьма ограничены (Kongtharvonskul J., 2015).
Внедрение в клиническую практику комбинированной терапии препаратами SYSADOA позволит по-новому сформировать стандарты фармакотерапии ОА, чтобы добиться максимального замедления хондродегенерации коленного сустава, чем на монотерапии.
В таблице 7 представлены изменения данных ВАШ боли у пациентов всех групп в динамике наблюдения исходно, через 6 и 12 месяцев.
При анализе полученных данных (рис. 7) обращает внимание, что в 1-й группе пациентов показатели ВАШ боли значимо уменьшились уже к 6-му месяцу исследования (р = 0,009). Таких же результатов удалось достичь в 3-й (р = 0,000) и 4-й (р = 0,001) группах. Дальнейшая динамика уменьшения индекса ВАШ боли сохранилась в этих же группах, но не достигла к концу наблюдения достоверных показателей в сравнении с 6-м месяцем исследования (р 0,05). В группе 2 к 6-му месяцу исследования пациентам не удалось достичь значимого снижения индекса ВАШ боли (р = 0,458), а при сравнении данных в этой группе в период с 6-го по 12-й месяц наблюдалась обратная динамика значимого повышения этого показателя (р = 0,001). При анализе показателей исходно и к концу исследования пациенты 1-й, 3-й и 4-й групп достигли значимого снижения уровня ВАШ боли (р 0,05), а у пациентов 2-й группы этот показатель даже нарастал, но не достиг достоверного уровня различий по сравнению с исходными параметрами (р = 0,178). При сравнении показателей ВАШ боли между группами обращает внимание, что к 6-му месяцу достоверных различий во всех группах достигнуто не было (р 0,05). К концу исследования отмечается значимое нарастание уровня ВАШ боли во 2-й группе по сравнению со всеми остальными исследуемыми группами (р 0,05). У пациентов же 1-й, 3-й и 4-й групп значимых различий ВАШ боли к концу наблюдения выявлено не было.
В ходе исследования выявлено, что показатели ВАШ заболевания в 1-й и 2-й группе пациентов прогрессивно нарастали в ходе всего наблюдения. В группе 1 этот прирост к 12-му месяцу был недостоверным по сравнению с исходными параметрами (р = 0,837), а у 2-й группы больных нарастание уровня ВАШ заболевания оказалось значимым (р = 0,010). Несколько иная картина наблюдалась у пациентов 3-й и 4-й групп. Так, к 6-му месяцу исследования этим пациентам удалось значительно снизить ВАШ заболевания (р 0,05). В дальнейшем в этих группах начался обратный процесс, и показатели ВАШ заболевания стали нарастать, но исходных значений не достигли. В динамике от исходных параметров к 12-му месяцу исследования изменения ВАШ заболевания в сторону снижения оказались недостоверными в обеих группах исследования (р = 0,421 в 3-й группе, р = 0,068 в 4-й группе) (рис. 8).При анализе уровня ВАШ заболевания между группами в ходе исследования наблюдалась следующая картина: к 6-му месяцу исследования достоверных различий удалось достигнуть только между пациентами 2-й и 4-й групп (р = 0,015). К концу наблюдения у пациентов 2-й группы показатель ВАШ заболевания был достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами (р 0,05). Между пациентами остальных групп достоверных различий к 12-му месяцу исследования выявлено не было (р 0,05).
Оценка суммарного индекса WOMAC в ходе проведенной работы также представляет большой интерес. В каждой группе пациентов на всех этапах наблюдения произошло достоверное снижение уровня WOMAC (р 0,05), что отражает эффективность проводимой терапии. Основные полученные данные представлены в таблице 9.
При сравнении уровня WOMAC между группами отмечено, что к 6-му месяцу достоверных различий в группах 3 и 4 не наблюдалось (р = 0,101). Между пациентами остальных групп имелось значимое изменение показателей шкалы WOMAC. Так, у больных 2-й группы WOMAC оказался самым высоким к 6-му месяцу наблюдения (456,45 ± 22,31). Он достоверно отличался от пациентов остальных групп (p 0,05). Самый низкий показатель шкалы WOMAC на 6-м месяце наблюдения сохранился у пациентов 4-й группы (356,61 ± 12,76), и он был достоверно меньше по сравнению с группой 1 и 2 (р 0,05).
К 12-му месяцу во всех группах удалось достигнуть достоверных различий по индексу WOMAC (р 0,05). Самый высокий уровень WOMAC по сравнению со всеми остальными пациентами сохранился во 2-й группе (336,90 ± 11,52), а самый низкий показатель WOMAC наблюдался у больных, получавших комбинированную терапию ХС, ГС и гиалуронат натрия (203,06 ± 11,11). Различия между этими группами были достоверны (р 0,05). Уровень индекса WOMAC в 1-й группе (283,23 ± 9,31) также был достоверно выше (р 0,05) по сравнению с 3-й группой наблюдения (227,63 ± 13,93) к концу всего исследования (рис. 9).
Немаловажным при проведении исследования оказалось изучение уровня показателей СОЭ и СРБ у пациентов, получающих разные комбинации медикаментозной терапии ОА коленного сустава, что отражает уровень воспалительного процесса в ходе течения заболевания (табл. 10, 11).При проведении статистического анализа полученных результатов выявлено, что изменение уровня СОЭ и СРБ в 1-й и 2-й группе было недостоверно к концу исследования (р 0,05), а в 3-й и 4-й группах эти показатели достигли значимого снижения по сравнению с началом наблюдения (р 0,005). В группе 2 к концу исследования уровень СОЭ был значимо выше по сравнению с группами 3 и 4 (р = 0,014), но не отличался от группы 1 (р = 0,243). В группах 1, 3 и 4 к концу исследования достоверных различий показателей СОЭ не было выявлено (р 0,05) (рис. 10).
Суммируя все полученные результаты клинико-лабораторного наблюдения за пациентами ранних стадий ОА, можно сделать вывод, что ни одна из групп терапии не являлась лидирующей в достижении улучшения по вышеперечисленным показателям.
По индексу ВАШ боли и ВАШ заболевания 1-я, 3-я и 4-я группы достигли значимых результатов к 12-му месяцу наблюдения, чего не было отмечено в группе 2, где к концу исследования этот показатель даже нарастал. Различий между группами 1, 3 и 4 к концу исследования по этим параметрам выявлено не было.
Альгофункциональный суммарный индекс WOMAC также отражает клиническую эффективность проводимой терапии. В ходе исследования во всех группах произошел регресс этого показателя, но максимального снижения удалось достигнуть в группе 4, получавших комбинированную терапию ХС и ГС в сочетании с гиалуронатом натрия. В группе ХС и ГС совместно со стронция ранелатом уровень WOMAC остался к 12-му месяцу самым высоким.
По уровню снижения СОЭ и СРБ значимым эффектом обладали группы 3 и 4 в динамике к 12-му месяцу лечения, а в двух других группах достоверных изменений от исходных значений не произошло к концу исследования.
Влияние медикаментозной терапии на структурные показатели хрящевой ткани пациентов с ОА коленного сустава
В ходе проводимого исследования крайне важным представлялось изучение влияния проводимой комбинированной терапии на прогрессирование процессов хондроденегенерации с использованием оценки времени Т2-релаксации при проведении магнитно-резонансной томографии с цветовым картированием хрящевой ткани.
Приведенные данные в таблице 15 отражают полученные результаты у 1-й группы пациентов, получавших комбинированную терапию ХС и ГС в течение 12 месяцев.
При выполнении МРТ исходно и через 12 месяцев у пациентов не было уменьшения времени Т2-релаксации, а, напротив, наблюдался рост этого показателя. Увеличение времени Т2 было достоверно выше (р 0,05) в конце наблюдения по сравнению с исходными параметрами. На цветовой карте (рис. 26) увеличение времени Т2-релаксации отражается появлением зон, отмеченных красным цветом, в области субхондральной кости и глубоких слоев хрящевой ткани пателло-феморального сегмента коленного сустава.
Рассмотренный ниже клинический случай демонстрирует несоответствие клинической картины течения гонартроза и процессами хондродегенерации у пациента, получавшего лечение комбинацией ХС и ГС.
Больной Е., 50 лет, обратился в декабре 2014 года к ревматологу с жалобами на постоянные ноющие боли в правом коленном суставе без признаков воспаления, не связанные с физической нагрузкой. Пациент отмечал, что ранее работал в офисе, а в течение последних 2 месяцев присоединилась интенсивная физическая нагрузка (строительство дома).
При сборе анамнеза выявлено наличие у больного гипертонической болезни, стаж курения 10 лет, у матери ревматоидный артрит. Пациент среднего телосложения, правый коленный сустав незначительно припухший, пальпаторно безболезненный, но объем активных и пассивных движений ограничен из-за болевого синдрома.
При лабораторно-инструментальном обследовании проводилась дифференциальная диагностика между дебютом гонартроза и ревматоидного артрита. В клиническом анализе крови отмечалось ускорение СОЭ до 38 мм/час; иммунологические маркеры РФ, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду — отрицательно; показатели биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, креатинин, мочевая кислота, глюкоза, общий белок, общий билирубин) в пределах допустимых значений. По данным рентгенографии коленных суставов — признаки ОА правого коленного сустава II стадии, по данным УЗИ коленных суставов — незначительный синовит в области супрапателлярной сумки правого коленного сустава, целостность связок не нарушена.
Ревматологом на основании полученных данных установлен диагноз ОА коленного сустава II стадии и был рекомендован прием НПВП (целекоксиб 200 мг 2 раза в сутки), ношение ортеза, курс физиотерапевтического лечения для купирования суставного болевого синдрома. Пациент получал в течение 10 дней назначенную терапию, но стойкого улучшения не отмечал.
В дальнейшем больному была проведена МРТ правого коленного сустава с методикой цветового Т2-картирования хрящевой ткани, что подтвердило наличие у пациента гонартроза с минимальным синовитом супрапателлярной сумки. Данных о травматическом поражении коленного сустава не выявлено.
Впоследствии, ревматологом рекомендовано начать прием комбинированной терапии ХС и ГС в течение 12 месяцев. К 6-му месяцу терапии болевой синдром полностью купирован и до конца лечения больше не беспокоил.
К 12-му месяцу по результатам лабораторного обследования все показатели анализов крови находились в пределах нормальных значений.
Для оценки в динамике структурных изменений хрящевой ткани через год проведена МРТ коленного сустава с цветовым Т2-картированием, которая выявила значительное прогрессирование хондроденегерации на фоне лечения (рис. 27). Обращало внимание выраженное увеличение времени Т2-релаксации по всему бедренно-большеберцовому сегменту хряща коленного сустава, а также увеличилось число остеофитов и сохранялся синовит.
Таким образом, прием комбинированной терапии ХС и ГС в данной ситуации демонстрирует положительный эффект на клиническое улучшение течения гонартроза, но влияние данной терапии на замедление процессов хондродегенерации выражено недостаточно.
Во 2-й группе исследования, пациенты которой получали комплексное лечение препаратами ХС и ГС в сочетании с пероральным приемом стронция ранелата, картина изменений показателя хондродегенерации представлена в таблице 16.
Как видно из полученных данных, исходные значения времени Т2-релаксации в этой группе больных составляли 32,73 ± 5,91 мс. К концу 12-го месяца отмечается резкое увеличение этого показателя до 45,27 ± 5,50 мс, что достоверно выше по сравнению с исходными параметрами (р 0,05). Кроме того, время Т2-релаксации в этой группе пациентов оказалось значительно выше, чем у больных, получавших комбинированное лечение препаратами ХС и ГС.
Цветовая карта результатов Т2-картирования хрящевой ткани коленного сустава представлена на рисунке 28.
Представленный ниже клинический пример демонстрирует прогрессирование течения гонартроза у больной, получавшей терапию ХС и ГС в сочетании с пероральным приемом стронция ранелата.
Больная О., 42 года, обратилась к ревматологу в сентябре 2015 года с жалобами на боли механического характера в правом коленном суставе преимущественно в вечернее время. Пациентка работает в офисе, ежедневно носит обувь на высоком каблуке. Наличие травмы в анамнезе больная отрицает.
При осмотре обращало внимание наличие у пациентки аутоиммунного тиреоидита (больная получает эутирокс 75 мкг в сутки), ИМТ 22 кг/м2. Коленные суставы при осмотре без явлений синовита, пальпация суставов безболезненна. Отмечалось ограничение объема активных и пассивных движений из-за болей. Клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические маркеры, уровень гормонов щитовидной железы, СРБ, РФ находились в пределах нормальных значений. Пациентке выполнялись УЗИ брюшной полости, УЗИ щитовидной железы, рентгеновская денситометрия, рентгенография легких — значимой патологии не выявлено.
Ревматологом принято решение о проведении рентгенографии коленных суставов, но по результатам исследования костно-деструктивных изменений суставов не выявлено. Для уточнения диагноза пациентка направлена на проведение исследования МРТ коленного сустава с цветовым Т2-картированием хрящевой ткани, по результатам которого выявлено наличие гонартроза ранней стадии.
Для лечения больной в течение 12 месяцев проводилась комбинированная терапия ХС 500 мг 2 раза в сутки и ГС 750 мг 2 раза в сутки в сочетании со стронция ранелатом 2 г в сутки. К 3-му месяцу лечения пациентка отметила купирование болевого синдрома, но сохранялся дискомфорт при подъеме по лестнице, а также появился «хруст» в суставе.
К 6-му месяцу лечения больная снова стала отмечать боли механического характера в суставе, которые к 9-му месяцу терапии прогрессивно нарастали. Периодически больная принимала НПВП (нимесулид 100 мг в сутки) для купирования болевого синдрома.
В конце 12-го месяца наблюдения во время очередного визита к ревматологу по данным ВАШ боли, ВАШ заболевания, индекса WOMAC отмечалось увеличение этих показателей относительно исходных значений. При объективном осмотре коленный сустав был болезненный при пальпации, отмечалось ограничение объема движений.