Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Бронхиальная астма как актуальная проблема современной медицины
1.2. Окислительный стресс
1.2.1. Окислительная модификация белков 19
1.2.2. Особенности повреждения мембранных липидов
1.3. Метод эхокардиоскопии при заболеваниях бронхолегочной системы
1.4. Роль гомоцистеина в организме человека 30
1.5. Ремоделирование сердца
1.5.1. Факторы, влияющие на процесс ремоделирования 39
1.5.2. Ремоделирование миокарда при бронхолегочной патологии 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных бронхиальной астмой 49
2.2. Общеклинические методы исследования 54
2.3. Специальные методы обследования пациентов
2.3.1. Определение продуктов окислительной модификации белков 55
2.3.2. Определение продуктов перекисного окисления липидов 56
2.3.3. Определение активности супероксиддисмутазы сыворотки кро- 58 ви
2.3.4. Определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови 59
2.3.5. Исследование уровня плазменного гомоцистеина 60
2.3.6. Ультразвуковое исследование сердца 61
2.4. Статистическая обработка материалов 64
Результаты собственных исследований 66
ГЛАВА 3. Анализ частоты встречаемости патологического уровня продуктов перекисного окисления липидов, белков и антиоксидант ной защиты при бронхиальной астме
ГЛАВА 4. Ремоделирование миокарда у больных бронхиальной астмой в зависимости от выраженности оксидативного стресса и гомо цистеинемии
4.1. Исследование линейных размеров стенок и камер правого предсердия и правого желудочка в зависимости от выраженности оксида-тивного стресса
4.2. Исследование диастолической и систолической функции правого желудочка у больных бронхиальной астмой с различной степенью выраженности оксидативного стресса
4.3. Линейные размеры стенок и камер левого предсердия и левого желудочка в зависимости от выраженности оксидативного стресса
4.4. Исследование линейных размеров аорты, скоростных и индексированных показателей в зависимости от выраженности оксидативно-го стресса
4.5. Объемные и индексированные показатели при эхокардиоскопии левого желудочка в зависимости от выраженности оксидативного стресса
ГЛАВА 5. Прогнозирование развития легочного сердца у больных бронхиальной астмой
Заключение 129
Выводы 140
Практические рекомендации 141
Литература 1
- Метод эхокардиоскопии при заболеваниях бронхолегочной системы
- Определение продуктов окислительной модификации белков
- Исследование диастолической и систолической функции правого желудочка у больных бронхиальной астмой с различной степенью выраженности оксидативного стресса
- Исследование линейных размеров аорты, скоростных и индексированных показателей в зависимости от выраженности оксидативно-го стресса
Введение к работе
Актуальность. Бронхиальная астма (БА) является распространенным во всем мире хроническим заболеванием, представляющим значительную социальную проблему (А.Г. Чучалин, 2012). В настоящее время в качестве системных проявлений БА рассматриваются кардиоваскулярные эффекты, усугубляющие дыхательную недостаточность, гипоксе-мию и гипоксию тканей. Эти изменения приводят к выраженным нарушениям легочной гемодинамики и формированию морфофункциональных изменений миокарда. В настоящее время нет единого мнения по поводу характера нарушений, как в правых, так и в левых отделах сердца, развивающихся при БА. Также не ясна роль оксидативного стресса и гомоцистеинемии в ремоделировании миокарда и внутрисер-дечного кровотока у больных БА.
Цель исследования. Установить клинико-
диагностическую и патогенетическую значимость оксида-тивного стресса и гомоцистеинемии в ремоделировании миокарда и особенностях внутрисердечного кровотока при бронхиальной астме.
Задачи исследования
-
Выявить частоту встречаемости и выраженность оксидативного стресса и гипергомоцистеинемии у больных бронхиальной астмой
-
Оценить клинические особенности течения бронхиальной астмы в зависимости от выраженности оксида-тивного стресса и уровня плазменного гомоцистеина
-
Изучить взаимосвязь оксидативного стресса и гомоцистеинемии с изменениями показателей эхокардиогра-фии при бронхиальной астме
-
Исследовать нарушения внутрисердечного кровотока по данным допллерэхокардиографии у больных
бронхиальной астмой в зависимости от выраженности окси-дативного стресса
5. С помощью регрессионного анализа создать
модель прогнозирования развития хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой с построением уравнения регрессии.
Научная новизна
Впервые выявлена частота встречаемости и выраженность оксидативного стресса и гипергомоцистеинемии у больных бронхиальной астмой. Оценены клинические особенности течения бронхиальной астмы в зависимости от выраженности оксидативного стресса и уровня плазменного го-моцистеина. Изучена взаимосвязь оксидативного стресса и гомоцистеинемии с изменениями показателей эхокардиогра-фии и с нарушениями внутрисердечного кровотока при бронхиальной астме. По данным корреляционного анализа оценено взаимовлияние оксидативного стресса, гомоцистеинемии и ремоделирования миокарда у больных БА.
Практическая значимость работы
Впервые дана комплексная оценка выраженности ок-сидативного стресса, гипергомоцистеинемии и показателей допплерэхокардиоскопии у больных бронхиальной астмой. Полученные данные свидетельствуют, что у больных бронхиальной астмой выраженность оксидативного стресса и ги-пергомоцистеинемия увеличивают вероятность ремоделиро-вания миокарда и нарушений внутрисердечного кровотока. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре медицинской реабилитации ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Установлена высокая частота встречаемости патологически измененных уровней гомоцистеина, продуктов пе-рекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной за-4
щиты у больных бронхиальной астмой.
-
У пациентов с бронхиальной астмой с выраженным оксидативным стрессом чаще наблюдалось тяжелое течение заболевания и чаще развивалось тяжелое обострение заболевания.
-
У больных бронхиальной астмой выявлялось ремо-делирование правых отделов сердца с наличием диастоличе-ской дисфункции правого желудочка. Указанные изменения, статистически значимы только при БА с выраженным окси-дативным стрессом, а при БА с умеренным оксидативным стрессом носят лишь характер тенденции. У больных бронхиальной астмой с выраженным оксидативным стрессом, увеличивалась доля пациентов, имевших диастолический тип дисфункции правого желудочка, легочную гипертензию, хроническое легочное сердце.
-
При бронхиальной астме имеет место ремоделиро-вание левых отделов сердца, сочетающие как процессы гипертрофии левого желудочка, так и процессы дилатации левого желудочка и левого предсердия. Зависимость указанных процессов от выраженности оксидативного стресса была слабой, однако, статистически значимой: были выявлены взаимосвязи между КДР и выраженностью ОС (r=0,4 p<0,001), уровнем гомоцистеина (r=0,5 p<0,001).
В группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом отмечались признаки гиперкинетической перестройки кровотока на аорте, а именно увеличение скорости трансаортального потока, времени выброса крови в аорту, градиента давления, и, как следствие, увеличение минутного объема крови и диаметра аорты. В группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом статистически значимо нарастала частота её более тяжелого типа диастолической дисфункции – псевдонормального.
5. Проведенный регрессионный анализ доказал кли-
нико-диагностическую важность комплексного исследования
показателей окислительно-восстановительных реакций и го-
моцистеина в совокупности с другими лабораторно-
5
инструментальными методами при обследовании больных бронхиальной астмой. Полученное на основе модели регрессионного анализа уравнение регрессии позволяет прогнозировать развитие хронического легочного сердца у больных бронхиальной астмой.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации опубликованы в Астраханском медицинском журнале (2013, 2014, 2015); Кубанском научном медицинском вестнике (2014); электронном научном журнале «Современные проблемы науки и образования» (2015); в Международном журнале прикладных и фундаментальных исследований (2012); в журнале "Успехи современного естествознания" (2013); в Международном журнале экспериментального образования (2015). Материалы диссертации представлены на Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012); Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), межрегиональной научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия: инновационные решения» (Астрахань, 2013).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 19 научных работ, из них 6 – в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Метод эхокардиоскопии при заболеваниях бронхолегочной системы
В 80-х годах появились первые работы по изучению окислительной модификации белка и их роли в процессах жизнедеятельности и старения организма [58, 119]. Однако основные положения о механизмах окислительной модификации (ОМБ) белков были заложены в пионерских работах W.M. Garrison (1962), F.J. Swallow (1969), H. Schuessler (1980), посвященных исследованию влияния ионизирующей радиации в аэробных и анаэробных условиях на отдельные аминокислоты, пептиды и белки [165]. В 1987 году R.T. Dean с соавторами доказал, что в состоянии окислительного стресса атаке АФК подвергаются в первую очередь не ли-пиды, а белки плазматических мембран [156]. Именно тиолдисульфидная система (как белковые, так и низкомолекулярные ее компоненты) реагирует на любое воздействие внутреннего или внешнего характера изменением своего окислительно-восстановительного состояния, которое можно характеризовать тиолдисульфид-ным соотношением. Затем это нашло подтверждение в дальнейших многочисленных исследованиях, в которых было показано, что продукты окисления белков при окислительных повреждениях в тканях появляются раньше, и они более стабильны по сравнению с перекисным окислением липидов (ПОЛ) [30, 38]. Окисленные белки могут находиться в клетках часами и даже днями в отличие от продуктов ПОЛ, которые уже через несколько минут подвергаются детоксикации [47].
За последнее десятилетие Е.Е. Дубининой с соавт. (2006) в многочисленных работах установлено, что посттрансляционная модификация белка является начальной реакцией клетки на изменение условий ее функционирования [48]. Сво-боднорадикальное повреждение белков имеет такой же цепной характер, как у ли 20 пидов. Свободные радикалы атакуют белки по всей длине полипептидной цепи, нарушая не только первичную, но и пространственные: вторичную и третичную структуры белка [47]. По мнению E.R. Stadtman и S.N. Oliver, такие измененные белки становятся более чувствительными к процессам протеолиза. При определенных условиях окислительному повреждению могут подвергаться и ферменты про-теолиза, что приводит к снижению их активности и аккумуляции белков в виде липофусцинов [190, 206].
Таким образом, окисление ферментов является маркером скорости оборота белков: соотношения уровня продуктов ОМБ, их протеолиза и синтеза de novo. Нарушение этого соотношения рассматривается в качестве одного из патогенетических звеньев при ряде заболеваний, связанных, в частности, со старением [119].
Биологическая роль белковых радикалов до конца не ясна, но, тем не менее, их способность участвовать в реакциях окисления других биомолекул и, соответственно, участвовать в качестве важного промежуточного звена в окислительном повреждении биологических систем (в частности, липопротеинов низкой плотности) свидетельствует об их прооксидантном действии [141].
Одним из проявлений ОМБ является повышение карбонильных производных белков. Содержание данных групп в циркулирующих и тканевых белках считается ранним, чувствительным и достаточно стабильным маркером свободнора-дикального повреждения. Концентрация карбонильных групп и, следовательно, уровень окислительных повреждений в белках не зависят ни от вида тканей, ни от типа ткани, зависит только от возраста. Этот уровень составляет 1,5-2,5 нмоль/мг белка, и у молодых особей не превышает 3 нмоль/мг [15].
В настоящее время проведена серия исследований, посвященных определению уровня карбонильных производных ОМБ при старении организма и ряде патологических состояний: ишемия – реперфузия, воздействие сигаретного смога, введение эстрогенов, «дыхательный взрыв» в нейтрофилах, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, дыхательный дистресс-синдром, болезнь Паркинсона, атеросклероз, опухолевые заболевания, воспалительные процессы и др. Окислитель 21 ное повреждение белка рассматривается как «ранний индикатор поражения тканей при различных патологических состояниях» [9, 57, 68, 76, 93, 143].
И все же сведения о роли ОМБ в биохимических механизмах ремоделирова-ния миокарда при бронхолегочной патологии недостаточны, так как многие авторы по-прежнему ограничивают процессы СРО лишь реакциями ПОЛ, хотя пере-кисный метаболизм липидов является только одной из составляющих частей сво-боднорадикального окисления.
Применительно к процессам ОМБ при атеросклерозе, при патологии сердечно-сосудистой системы атеросклеротического генеза и многих других хронических воспалительных заболеваниях, повышенный уровень фибриногена крови является диагностически и прогностически значимым маркером. У мужчин со стенокардией и острым коронарным синдромом повышена окислительная модификация фибриногена плазмы на 38 и на 66%, соответственно, в сравнении с пациентами без ИБС, что лишний раз указывает на роль ОМБ в патогенезе заболеваний сердечнососудистой системы [197, 223].
Изменение содержания карбонильных производных белков установлено у больных раком легкого (Р.Н. Белоногов и Н.М. Титова, 2007). Полученные результаты показали увеличение интенсивности СРО в крови больных по сравнению со здоровыми людьми и их снижение в самой опухолевой ткани по сравнению со здоровой тканью легкого [15].
Острый период внебольничной пневмонии характеризуется накоплением карбонильных продуктов ОМБ в плазме и клетках крови, снижением содержания глутатиона и активности антиоксидантных ферментов [50].
Обзор источников литературы о роли ОМБ в патогенезе бронхоконстрик-тивных заболеваний легких, в частности бронхиальной астмы, показал, что вопрос малоизучен и сведения немногочисленны [75, 83, 224].
При исследовании уровня продуктов спонтанного перекисного окисления белков у детей с бронхиальной астмой по количеству карбонильных производных было показано, что он достоверно увеличен по сравнению со здоровыми детьми (Н.В. Булатова с соавт., 2002). А продукты индуцированной ОМБ снижены, что указывает на наличие значительных метаболических сдвигов у детей больных БА, связанных с нарушением в организме свободнорадикальных процессов [26].
Итак, перекисное окисление белков сопровождает множество заболеваний и патологических состояний, в том числе бронхолегочной системы. Однако, данные о роли ОМБ в сложном патогенезе бронхиальной астмы и их влиянии на ремоде-лирование миокарда немногочисленны, что делает весьма привлекательным изучение этого процесса, как в отдельности, так и в совокупности с другими звеньями патогенеза этого заболевания.
Определение продуктов окислительной модификации белков
Данное клиническое исследование соответствует этическим принципам проведения медицинских исследований, сформулированным в Хельсинкской декларации всемирной медицинской ассоциации (пересмотр от 2008 г.). Исследование одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 17.09.2012, протокол №2). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все пациенты дали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследовании и всестороннее обследование по специальной научной программе.
Первично из 340 больных по критериям включения и критериям исключения были отобраны 276 пациентов с верифицированным диагнозом «Бронхиальная астма, смешанная форма (инфекционно-зависимая и атопическая), фаза обострения». Динамическое наблюдение за пациентами и их комплексное лабораторно-инструментальное обследование осуществлялось в условиях терапевтического отделения ГБУЗ Астраханской области «Городская клиническая больница №4 имени В.И. Ленина» и на базе отделения ультразвуковой диагностики ГБУЗ Астраханской области «Александро-Мариинская областная клиническая больница №1».
Медиана возраста пациентов составила 57 [19; 59] лет. Среди них было 60 мужчин (21,7%) и 216 женщин (78,3%). Медиана средней длительности заболевания составила 12 [2; 34] лет. Такой фактор, как курение имелся у 19 человек (7%), причем в 100% случаев это были мужчины.
Диагноз БА был подтвержден результатами теста с сальбутамолом, при котором увеличение ОФВ1 и ПСВ более 15% соответствовало наличию обратимой обструкции воздухоносных путей в 100% случаев. В группы наблюдения не включались пациенты с наличием в анамнезе или по данным обследования сопутствующей соматической патологии в стадии обострения. Больным БА проведено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в соответствии с медико-экономическими стандартами в периоды обострения клинических симптомов и после проведенного курса противовоспалительной терапии.
В группу контроля вошли 50 соматически здоровых лиц Астраханского региона, проходивших диспансерное поликлиническое обследование и не предъявляющих каких-либо специфических жалоб, сопоставимых по возрасту и полу с больными БА.
Степень тяжести или «ступень» развития БА устанавливалась на основании критериев GINA, с использованием материалов «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» под редакцией А.С. Белевского [37], по клиническим и инструментальным признакам, характеризующим уровень бронхиальной обструкции и степень ее обратимости. Учитывая частоту, тяжесть и продолжительность приступов экспираторного диспноэ, степень нарушения физической активности и сна, абсолютную величину и суточные колебания ОФВ1 и ПСВ, объем медикаментозной терапии, у 147 больных (53%) БА расценивали, как персистирующую средней степени тяжести, у 129 больных – (47%) как персистирующую тяжелой степени. 55 (20%) пациентов со сред-нетяжелой тяжестью обострения и 221 (80%) пациент с тяжелой тяжестью обострения.
Течение БА было оценено как среднетяжелое (3-я ступень) при ежедневном возникновении симптомов болезни, приступов дыхательного дискомфорта и кашля, перерастающих в развернутые приступы удушья с возможным астматическим статусом. Ночные рецидивы заболевания, повторяющиеся чаще 1-го раза в неделю. Показатели ОФВ1 и ПСВ в диапазоне 60%-80% от должных величин, суточная вариабельность превышает 30%. Ежедневная потребность в применении ингаляционных кортикостероидов и бронходилататоров пролонгированного действия.
Течение БА оценивали как тяжелое (4-я ступень), если развернутые приступы удушья к моменту госпитализации возникали ежедневно или многократно за день, стали более тяжелыми и длительными, нередко переходящими в астматическое состояние. Ночные симптомы – практически ежедневно. Значения ОФВ1 и ПСВ 60% от должных величин, их восстановление не контролируется применением бронхолитиков, суточная вариабельность ОФВ1 и ПСВ превышает 30%. Ежедневно и многократно в высоких дозах потребность применения ингаляционных и пероральных системных кортикостероидов, бронходила-таторов пролонгированного и короткого действия.
При сравнительном анализе групп пациентов по росту и весу существенных отличий не выявлено, как, впрочем, и по длительности заболевания в анамнезе. В группы наблюдения не включались пациенты с наличием в анамнезе или по данным обследования сопутствующей соматической патологии в стадии обострения.
В фазу обострения БА предъявлялись жалобы, главным образом, связанные с появлением приступообразного, надсадно-мучительного малопродуктивного кашля, свистящего дыхания, ощущения заложенности в груди и одышки (94 пациента, 100%). Во время приступов удушья – чувство нехватки воздуха и затруднение дыхания: короткий вдох и невозможность сделать полноценный выдох. А также чувство страха, раздражительность, психическая депрессия, головная боль, нарушение сна. При физикальном обследовании аускультативно в 100% случаев (276 пациентов) над всей поверхностью легких – большое количество сухих хрипов, ослабленное дыхание с удлиненным выдохом, тоны сердца приглушены, ритмичные, тахикардия до 100-130 в минуту, у 102 пациентов (37%) с тяжелым приступом удушья – аритмия, акцент второго тона на легочной артерии. При осмотре – бледность и влажность кожных покровов, повышенная возбудимость, вынужденное положение тела, затруднение речи, вздутие грудной клетки, включение в акт дыхания дополнительной мускулатуры, втяжение межреберных промежутков. Степень дыхательной недостаточности (ДН) оценивали по клиническим признакам, согласно классификации А.Г. Дем-бо в модификации Л.Л. Шика и Н.Н. Канаева. Также использовали классификацию ДН по степени тяжести в зависимости от сатурации кислорода: SаО2, % 95 – норма, SаО2, % 90-94 – I степень ДН, SаО2, % 75-89 – II степень ДН, SаО2, % 75 – III степень ДН.
В межприступный период у всех пациентов обеих групп при физикаль-ном обследовании частота дыхательных движений не превышала физиологическую норму или имелось небольшое учащение дыхания, наблюдалась экспираторная одышка с активным участием вспомогательной мускулатуры, усиливающаяся при физической нагрузке. Аускультативно в легких – ослабленное везикулярное дыхание не выявлялось, рассеянные свистящие хрипы при спокойном дыхании выявлены только в 84% случаях, в остальных 16% случаев – при форсированном выдохе или в положении лежа. Аускультативно в сердце – ослабление тонов в 35% случаев, умеренная тахикардия – у 51% пациентов, в основном у больных с тяжелым течением заболевания, а также нарушения ритма – у 21% пациентов.
Рентгенологически у 65 пациентов (23,5%) не выявлено изменений органов грудной клетки. У 29 пациентов (10,5%) наблюдалась повышенная воздушность легочной ткани, увеличение легочных полей, расширение ретростерналь-ного пространства, характерно отсутствие изменения легочного рисунка.
Все больные БА исследуемых групп с целью обратного развития и профилактики симптомов заболевания и бронхообструкции получали медикаментозную терапию, включающую средства неотложной помощи и препараты базисной терапии, контролирующие течение астмы, в соответствии с рекомендациями международного консенсуса по лечению и профилактике БА (2006). В 54,3% случаев (51 пациент) течение БА определили как контролируемое с быстрым и устойчивым положительным эффектом от применения бронходила 53 таторов, в 36,6% случаев (101 пациент) – как неконтролируемое с отсутствием ответа на применение бронходилататоров или нестойким и кратковременным эффектом.
Исследование диастолической и систолической функции правого желудочка у больных бронхиальной астмой с различной степенью выраженности оксидативного стресса
Значение медианы отношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка (Ve/Va ПЖ) у больных БА с умеренным оксидативным стрессом составило 1,08 [0,53; 1,67], что было статистически значимо (р=0,034) меньше, чем в группе контроля – 1,7 [1,38; 2,46] (рис. 6). Значение медианы Ve/Va ПЖ в группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом была статистически значимо ниже, по сравнению с группой контроля (р=0,001) и группой больных БА с умеренным оксидативным стрессом (р=0,031) и составила 0,83 против 1,7 и 1,08 в группе контроля и группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом соответственно. Таким образом, у больных БА имеет место диастолическая дисфункция правого желудочка, нарастающая по мере увеличения выраженности оксидативного стресса.
Как видно из рисунка 7, значение медианы времени изоволюметрическо-го расслабления правого желудочка IVRT ЛЖ в группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом составило 94,5 мc, что было статистически незначимо (р=0,052) больше, чем в группе контроля, значение 5 процентиля составило 72 мc, 95 процентиля – 128 мc. У больных БА с выраженным оксидативным стрессом значение медианы IVRT ПЖ составило 111 мс [85 мс; 208 мс], что было статистически значимо больше по сравнению с группой контроля (р 0,001) и группой с умеренным оксидативным стрессом (р=0,001). Таким образом, у больных БА с выраженным оксидативным стрессом имеет место удлинение периода падения давления в правом желудочке и возвращения миофиб-рилл в состояние покоя, т.е. диастолическая дисфункция.
Как видно из таблицы 7, значение медианы времени изоволюметрическо-го сокращения правого желудочка (IVCT ЛЖ) в группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом составило 79 мс [50 мс; 118 мс], что не имело статистически значимых различий (р=0,147) с группой контроля. В группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом значение медианы показателя IVCT ПЖ было статистически незначимо больше, чем в группе контроля (р=0,052) и статистически значимо больше, чем в группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом (р=0,035) и составило 84 мс [60 мс; 131 мс] против 81 мс [75 мс; 99 мс] в группе контроля и 79 мс [50 мс; 128 мс] в группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом. Удлинение времени изоволюметри-ческого сокращения правого желудочка косвенно указывает на снижение кон-трактильной способности миофибрилл правого желудочка у больных БА с выраженным оксидативным стрессом.
Для комплексной оценки систолической и диастолической функции ПЖ был проведен расчет допплеровского эхокардиографического индекса (Index Tei). Медиана Index Tei в группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом была статистически значимо (р 0,001) больше по сравнению с группой контроля и группой пациентов с умеренным оксидативным стрессом (р 0,001) и составила 0,72 [0,66; 1,02], т.е. у пациентов с выраженным оксида-тивным стрессом имело место статистически значимое снижение систолической и диастолической функции правого желудочка. Значение медианы Index Tei у больных БА с умеренным оксидативным стрессом составило 0,42 [0,35; 0,66], что было статистически незначимо больше, чем в группе контроля (р=0,051). То есть в группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом имело место умеренное снижение систолической и диастолической функции ЛЖ. Таким образом, у больных БА было выявлено наличие диастолической дисфункции правого желудочка, выражавшееся в снижении скорости раннего диастолического наполнения ПЖ, увеличении скорости позднего диастоличе-ского наполнения, уменьшении отношения скоростей раннего и позднего наполнения правого желудочка и увеличении времени изоволюметрического расслабления правого желудочка, зависящее от выраженности оксидативного стресса.
Несмотря на общие физиологические механизмы развития левожелудоч-ковой и правожелудочковой сердечной недостаточности, строение и функции левого и правого желудочков сердца во многом различаются. В отличие от ЛЖ, правый желудочек (ПЖ) имеет более тонкие стенки, лучше растяжим, способен наполняться кровью при довольно низком давлении и выбрасывать кровь в малый круг, преодолевая небольшое сопротивление легочных сосудов. Правоже-лудочковая недостаточность нередко развивается при внезапном увеличении постнагрузки (т.е. при увеличении сопротивления сердечному выбросу), например, вследствие эмболии легочной артерии или тяжелого заболевания легких.
Нами в работе при изучении частоты встречаемости различных типов диастолической дисфункции правого желудочка было установлено, что в группе больных БА с умеренным оксидативным стрессом не имели диастолической дисфункции 64 чел. (табл. 8), что составило 53,3% от общего числа обследованных пациентов больных БА и было статистически значимо больше, чем пациентов, в группе больных БА с выраженным оксидативным стрессом - 20 чел. (12,8%) (х2=27,58; df=1; р=0,001).
Ригидный тип диастолической дисфункции правого желудочка у больных БА с умеренным оксидативным стрессом наблюдался у 54 пациентов (45%). От общего числа обследованных пациентов больных БА ригидный тип диастолической дисфункции правого желудочка у больных БА с выраженным оксидативным стрессом наблюдался у - 111 чел. (71,2%), что было статистически зна 86 чимо больше по сравнению с группой больных БА с умеренным оксидативным стрессом (х2=5,0; df=1; р=0,025). Таблица 8 Исследование частоты втречаемости различных типов диастолической дисфункции правого желудочка при бронхиальной астме в зависимости от выраженности оксидативного стресса Тип диастолической дисфункции ПЖ Больные БА с умеренным ОС, n=120 Больные БА с выраженным ОС, n=156 Нет диастолической дисфункции, чел. – % в группе 64 - 53,3 20 - 12,8X2=27,58; df=1; р 0,001 Ригидный тип, чел. – % в группе 54 - 45 111 - 71,2X2=5,0; df=1; р=0,025 Псевдонормальный тип, чел. – % в группе 2 - 1,7 25- 16Х2 с попр. Йетса=11,85;df=1; р 0,001 Рестриктивный тип, чел. – % в группе (% в общей выборке) 0 0 Примечание: р – уровень статистической значимости различий с группой больных БА с умеренным ОС. Псевдонормальный тип диастолической дисфункции правого желудочка у больных БА с умеренным оксидативным стрессом наблюдался у 2 чел., что составило 1,7% от общего числа обследованных пациентов больных БА и было статистически значимо меньше, чем пациентов, с БА с выраженным оксидативным стрессом - 25 чел. (16%) (х2 с попр. Йетса=11,85; df=1; p 0,001).
Рестриктивный тип диастолической дисфункции правого желудочка у больных БА как с умеренным, так и выраженным оксидативным стрессом не встречался.
Исследование линейных размеров аорты, скоростных и индексированных показателей в зависимости от выраженности оксидативно-го стресса
Бронхиальная астма (БА) является глобальной медико-социальной проблемой [37]. Сегодня в мире насчитывается около 300 миллионов больных БА. Согласно прогнозам, к 2025 г. этот показатель может составить 400 миллионов. В России ежегодно регистрируется около 115 тысяч впервые выявленных больных. В 2007 г. на учете состояло более 1,2 миллионов больных астмой. Эта болезнь является причиной более 2 миллионов дней временной нетрудоспособности работающего населения и 4 миллионов дней госпитализации ежегодно на территории России (по данным Федерального государственного статистического наблюдения). В структуре инвалидности удельный вес БА среди болезней органов дыхания составляет 64,9%, а в трудоспособном возрасте – 80,9% [86, 127].
В связи, с чем в своей работе мы решили установить клинико-диагностическую и патогенетическую значимость оксидативного стресса и го-моцистеинемии в ремоделировании миокарда и нарушениях внутрисердечного кровотока при бронхиальной астме. Для выполнения поставленной цели мы провели обследование 276 пациентов, поступивших на лечение в терапевтическое отделение на пульмонологические койки ГБУЗ АО ГКБ №4 им. В.И. Ленина г. Астрахани с верифицированным диагнозом: Бронхиальная астма, смешанная форма (инфекционно-зависимая и атопическая), фаза обострения. Медиана возраста пациентов составила 57 [19; 59] лет.
Для выполнения поставленной цели нами было определено 5 задач. Первая задача – выявить частоту встречаемости и выраженность оксидативного стресса и гипергомоцистеинемии у больных бронхиальной астмой.
Интерес исследователей к изучению клинической биохимии в пульмонологии и, в частности, к течению свободнорадикальных реакций при бронхиальной астме не случаен и обусловлен как установлением факта участия ПОЛ (Б) и антиоксидантной защиты в развитии различных предпатологических и патологических состояний, так и перспективой данного научного направления. На первом этапе работы нами были изучены уровни продуктов перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты. В зависимости от их уровней нами выделялись пациенты с нормальными значениями и пациенты с патологически измененными уровнями изучаемых показателей.
Нами в работе при изучении частоты встречаемости гипергомоцистеине-мии, было установлено, что в группе больных БА не имели гипергомоцистеи-немии 104 чел., что составило 37,7% от общего числа обследованных больных БА и было статистически значимо меньше, чем пациентов, имеющих гиперго-моцистеинемию – 172 чел. (62,3%). Уровень мочевой кислоты (МК) в пределах физиологической нормы наблюдался у 204 пациентов (73,9%). Среди обследованных больных БА уровень МК был патологически изменен у 72 чел. (26,1%), что было статистически значимо меньше по сравнению с числом больных БА с физиологической нормой уровня МК. При изучении уровня эндогенного анти-оксиданта супероксиддисмутазы было установлено, что у больных БА не имели отклонения от физиологической нормы в ее содержании 84 чел., что составило 30,4% от общего числа обследованных пациентов с БА и было статистически значимо меньше, чем пациентов, имеющих повышение данного антиоксиданта – 192 чел. (69,6 %). Уровень ТБК-активных продуктов у больных БА оставался в пределах физиологической нормы у 56 чел., что составило 20,3% от общего числа обследованных больных БА и было статистически значимо меньше, чем пациентов, имеющих повышение – 220 чел. (79,7 %).
Анализируя частоту встречаемости нарушений в уровнях продуктов пе-рекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты у больных бронхиальной астмой различной степени тяжести, мы пришли к выводу, что чаще встречаются патологически измененные уровни продуктов перекисного окисления липидов, белков и антиоксидантной защиты. Этот факт подтверждает, что бронхиальную астму можно относить к свободнорадикально зависимым заболеваниям.
Проведя исследование показателей активности перекисного окисления липидов, белков и состояния антиоксидантной защиты, мы поставили перед собой задачу классифицировать данные показатели в зависимости от уровня изменений. Данная задача была решена при помощи кластерного анализа, проведенного методом k-средних. Разделение пациентов на группы с умеренным и выраженным оксидативным стрессом позволяет изучать в данных группах влияние оксидативного стресса на процессы ремоделирования миокарда.
Далее мы в работе рассмотрели зависимость степени тяжести заболевания от выраженности оксидативного стресса. В группе пациентов с выраженным оксидативным стрессом преобладали пациенты с тяжелым персистирующим течением заболевания. В группе пациентов с выраженным оксидативным стрессом медиана длительности заболевания бронхиальной астмой составила 16 лет, что статистически значимо (р 0,001) больше в сравнении с группой БА с умеренным оксидативным стрессом (7 лет).
Сравнивая группы больных БА с умеренным и выраженным ОС, можно отметить, что данные группы были сопоставимы по возрасту, полу, проценту курящих пациентов. Однако у пациентов группы с выраженным ОС чаще наблюдалось тяжелое течение заболевания, больший стаж болезни, чаще развивалось тяжелое и длительное обострение заболевания. Таким образом, была решена вторая задача исследования – оценка клинических особенностей течения бронхиальной астмы в зависимости от выраженности оксидативного стресса и уровня плазменного гомоцистеина.