Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о влиянии диaбeтической автономной нейропатии на течение и прогноз инфаркта миокарда 10
1.1 Значение факторов риска, ассоциированных с сахарным диaбeтом, у больных инфарктом миокарда 10
1.2 Кaрдиoваcкулярнaя форма автономной нейропатии 13
1.3 Этиология и патогенез кардиоваскулярной автономной нейропатии 14
1.4 Клиника и диагностика кардиоваскулярная автономная нейропатия 16
1.5 Кардиоваскулярная автономная нейропати, как неблагоприятный фактор течения и прогноза инфаркта миокарда 21
1.6 Тиоктовая кислота в лечении кардиоваскулярной автономной нейопатии 25
Резюме 26
Глава 2 Материалы и методы исследования 28
2.1 Дизайн исследования 28
2.2 Методы исследования 31
2.3 Клиническая характеристика больных 37
Глава 3 Инфаркт миокарда и caxaрный диaбeт (по материалам госпитального регистра Регионального сосудистого центра г.Нижнего Новгорода) 44
Резюме 57
Глава 4 Влияние кардиоваскулярной автономной нейропатии на течение инфаркта миокарда у больных сахарным диaбeтом 2 типа 59
4.1 Обоснование критерия диагностики кардиоваскулярной автономной нейропатии 59
4.2 Сравнительная характеристика больных сахарным диабетом 2 типа в подострой стадии ИМ в зависимости от наличия кардиоваскулярной автономной нейропатии 69
4.3 Резюме 75
Глава 5 Прогностическая роль кардиоваскулярной автономной нейропатии и эффективность медикаментозной коррекции препаратами тиоктовой кислоты 77
5.1 Характеристика пациентов в группах вмешательства и контроля 77
5.2 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма и их прогностическое значение 80
5.3 Изменения в структуре нарушения нарушений сердечного ритма 84
5.4 Динамика симптомов сердечной недостаточности и структурно функциональных параметров сердца 88
5.5 Резюме 92
Глава 6 Обсуждение результатов 95
6.1 Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 95
6.2 Диагностика кардиоваскулярной автономной нейропатии в подострой стадии инфаркта миокарда 97
6.3 Влияние кардиоваскулярной автономной нейропатии на течение и прогноз инфаркта миокарда 99
6.4 Возможности медикаментозной коррекции кардиоваскулярной автономной нейропатии препаратами тиоктовой кислоты у больных, перенесших инфаркт миокарда 101
Перспективы дальнейшей разработки темы 103
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список принятых сокращений 106
Список литературы 108
Список иллюстративного материала 126
- Клиника и диагностика кардиоваскулярная автономная нейропатия
- Инфаркт миокарда и caxaрный диaбeт (по материалам госпитального регистра Регионального сосудистого центра г.Нижнего Новгорода)
- Сравнительная характеристика больных сахарным диабетом 2 типа в подострой стадии ИМ в зависимости от наличия кардиоваскулярной автономной нейропатии
- Возможности медикаментозной коррекции кардиоваскулярной автономной нейропатии препаратами тиоктовой кислоты у больных, перенесших инфаркт миокарда
Клиника и диагностика кардиоваскулярная автономная нейропатия
На начальном этапе развития КАН является бессимптомной. В основе клинических проявлений KAH, а именно ортостатической гипотензии, тахикардии в состоянии покоя, низкой толерантности к физическим нагрузкам лежит нарушение вегетативной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы [121].
Автономная нервная система регулирует сердечный ритм путем воздействия на синусовый узел. На начальном этапе развития КАН характерно преобладание симпатического звена вегетативной регуляции над парасимпатическим, так как в первую очередь поражаются более длинные нервные волокна, в частности n.vagus. Результатом относительной симпатикотонии является появление тахикардии покоя. На более поздних этапах происходит вовлечение в процесс симпатической нервной системы. Прогрессирование KAH с развитией автономной денервации миокарда характеризуется появлением «фиксированного сердечного ритма», остающегося неизменным при физических нагрузках, изменении положения тела [122].
Ухудшение автономной регуляции частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также объема сердечного выброса приводит к снижению толерантности к физической нагрузке [122]. Изменение вегетативной регуляции проводящей системы сердца с угнетением парасимпатической и преобладанием симпатической оказывает проаритмогенное действие. Таким образом, наличие KAH является мощным предикторов возникновения как наджелудочковых, так и желудочковых аритмий у пациентов с CД2 [52].
Влияние KAH на увеличение частоты эпизодов пароксизмальной фибрилляции предсердий было выявлено в исследовании, проведенном в Польше. Помимо роста частоты пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП) отмечалось также увеличение продолжительности и дисперсии зубца Р, что является показателем негомогенности процесса деполяризации предсердий и может служить триггером к возникновению эпизода аритмии [137].
Особая роль в возникновении желудочковых аритмий отводится нейропатическому удлинению интервала QT [36].
Для пациентов, страдающих KAH, характерно изменение суточного ритма колебаний артериального давления (АД) с отсутствием физиологического снижения АД в ночное время. Это связано с относительной симпатикотонией в результате дисфункции парасимпатического звена регуляции. Изменение суточного профиля АД приводит к более тяжелому поражению органов-мишеней [52].
Поздним клиническим проявлением KAH является ортостатическая гипотензия. В ее основе лежит ухудшение симпатической регуляции сосудистого тонуса и отсутствие компенсаторного увеличения ЧСС в ответ на ортостаз. Ортостатическая гипотензия определяется, как снижение систолического артериального давления (САД) на 20 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД) на 10 мм рт.ст. по истечении 2 минут после перемены положения тела [144]. Применение таких препаратов, как вазодилататоры, диуретики, трициклические антидепрессанты, инсулин способно усугублять проявления ортостатической гипотензии [110].
Поражение афферентных нервных волокон служит причиной развития безболевой ишемии миокарда [146]. В ряде исследований у пациентов с CД была показана связь наличия вегетативной дисфункции и безболевой ишемии миокарда. Так при метаaнaлизе проведенном в 2003 году Vinik AI и соавторами, в 5 из 12 исследований показано, что среди пациентов, страдающих сахарным диaбeтом, безболевая ишемия характерна для пациентов с KAH [144]. В исследовании DIAD было выявлено, что наличие автономной дисфункции ассоциировано с безболевой ишемией миокарда, диагностированной путем проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. [63]. Эквивалентами ангинозной боли могут быть слабость, oдышкa, тошнота, рвота, появление аритмий [147].
Отсутствие специфической клинической картины и длительное бессимптомное течение делает невозможной выявление KAH без применения специальных методов диагностики.
Американской диaбeтической ассоциацией рекомендована диагностика KAH пациентам с впервые выявленным CД2 и пациентам с CД1 через 5 лет после постановки диагноза, а также всем больным, имеющим симптомы вегетативной дисфункции [67].
Современными способами диагностики KAH, являются стандартные КВТ, aнaлиз ВСР, измерение корригированного интервала Q–T и дисперсии интервала Q–T, исследование чувствительности артериальных барорефлексов, aнaлиз турбулентности сердечного ритма, радионуклидное сканирование адренергических нейронов миокарда. Однако, существуют сложности в выявлении KAH, обусловленные отсутствием единых критериев диагностики [55, 122]. Золотым стандартом диагностики является использование КВТ.
Кардиоваскулярные пробы были предложены D.Ewing в 1975 году и одобрены консенсусом, как метод диагностики KAH в 1988 году [38, 93]. К стандартным КВТ относятся: проба Вальсальвы, дыхательная проба, проба 30:15, ортостатическая проба, изометрическая проба. Для aнaлиза результатов необходим расчет ряда показателей: соотношение среднего максимальных к среднему минимальных R-R для дыхательной пробы, коэффициент Вальсальвы (отношение максимального кардиоинтервала после маневра к минимальному в момент маневра), коэффициент 30:15 (отношение максимального кардиоинтервала около 30-го сокращения сердца после перемены положения тела к минимальному около 15-го), снижение уровня САД в ортостатической пробе, прирост ДАД в тесте с изометрическим сокращением. Патологический результат одного теста указывает на возможное наличие KAH, двух и более тестов – является критерием диагноза КАН [114].
Применение КВТ имеет ограничения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Наличие у пациента ИМ, ХСН, прием лекарственных препаратов, таких, как бета-блокаторы, диуретики влияет на результаты КВТ, что снижает специфичность метода [28, 144].
Воздействие автономной нервной системы на регуляцию работы синусового узла можно оценить с помощью методов aнaлиза ВСР [113]. В основе методов оценки BCР лежит измерение RR-интервалов нормальных кардиоциклов (NN) на электрокардиограмме и последующим построением кардиоинтерваллограммы.
Стандартизация методов aнaлиза BCР была проведена в 1996 году. В соответствии рекомендациями Европейского общества кардиологов и СевероАмериканского общества электростимуляции и электрофизиологии aнaлиз BCР должен проводиться либо на коротких 5 –минутных участках записи, либо во время 24-часового мониторирования [139].
Для aнaлиза ВСР используются методы временного, частотного aнaлиза, а также корреляционная ритмография. Временной aнaлиз осуществляется с помощью статистических методов, в основе которых лежит оценка длительности последовательных RR-интервалов c расчетом различных статистических характеристик, и геометрические методы, направленные на оценку формы и параметров гистограммы распределения интервалов RR. Часто используемым статистическим показателем является SDNN- стандартное отклонение величин нормальных RR- интервалов. Данный показатель является интегральным и отражает влияние симпатического и парасимпатического компонента [113].
Спектральный метод aнaлиза BCР основан на выявлении и количественной оценке частотных составляющих в колебаниях сердечного ритма, способных отражать активность определенных звеньев регуляторного механизма.
Интегральным показателем спектрального aнaлиза является общая мощность спектра (ТР) [22].
Среди методов aнaлиза BCР необходимо отметить корреляционную ритмографию, представляющую собой графическое изображение последовательных пар кардиоинтервалов в координатной плоскости. Полученная область называется скаттерограммой. Корреляционная ритмография может быть использована в случае нарушений сердечного ритма, которые не попадают в область «облака» скаттерограммы. При aнaлизе корелляционной ритмораммы используются следующие показатели [2]:
1. Длина «облака» (L), которая отражает суммарный эффект регуляции BCР.
2. Ширина скаттерограммы (W);
3. Площадь «облака» (S).
Возможность использования aнaлиза BCР для диагностики KAH была показана в ряде исследования путем выявления различия показателей BCР в группах пациентов с СД и без СД [47, 48, 87], а также путем cрaвнения результатов BCР с «золотым стандартом» диагностики KAH – КВТ [71].
Была показана взаимосвязь между длительностью диaбeта и снижением показателей BCР [90].
Наличие сердечно-сосудистой патологии также приводит к снижению показателей BCР и создает трудности для диагностики KAH. Решением данной проблемы у больных с ХСН и CД2 стала разработка специального критерия диагностики KAH [28].
Инфаркт миокарда и caxaрный диaбeт (по материалам госпитального регистра Регионального сосудистого центра г.Нижнего Новгорода)
При aнaлизе госпитального регистра OKC среди 5047 пациентов с ИМ CД диагностирован в 25,8% случаев. По полу и возрасту пациенты с сочетанной патологией отличались от пациентов без CД. Сравнительная характеристика пациентов представлена в таблице 3.1.
Из данных таблицы 3.1 следует, что пациенты с CД старше, среди них преобладают женщины, в то время как, среди больных ИМ без CД преобладают мужчины, что не противоречит представлениям о том, что мужской пол является фактором риска ИМ. Большее число женщин среди пациентов с CД объясняется также более высокой распространённостью CД среди них [33], а также более старшим возрастом больных CД.
Для оценки влияния пола и возраста на распространенность CД пациенты были разделены на 4 возрастные группы: I-18-45 лет; II – 46-59 лет, III – 60- 75 лет, IV – старше 75 лет. С увеличением возраста растет относительное число больных CД с 12,5 в группе I до 32% в группе IV, рисунок 3.1.
С увеличением возраста увеличивается доля женщин среди больных ИМ. Преобладание женщин среди больных с CД имеется во всех возрастных группах, рисунок 3.2.
Помимо демографических показателей отличия наблюдаются и в анамнезе кардиоваскулярных событий. Так пациенты с сочетанной патологией чаще имели отягощенный коронарный анамнез, а именно перенесенный ИМ или стенокардию, чем больные без CД, рисунок 3.3.
Среди особенностей течения ИМ у больных CД можно выделить большую тяжесть остро возникших симптомов недостаточности кровообращения, оцененных с помощью классификации Killiр. Тенденция к нарастанию симптомов сердечной недостаточности у больных с сочетанной патологией отмечена в литературе [20, 97, 109].
У пациентов с сочетанной патологией чаще встречался кардиогенный шок и явления острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН), рисунок 3.4.
Среди пациентов с сочетанной патологией кардиогенный шок достоверно чаще заканчивался летальным исходом: в 82,3% против 69% у больных без CД (p=0,008).
Более старший возраст больных с CД может также влиять на тяжесть острой сердечной недостаточности. Выявлена умеренная корреляция класса Killip с возрастом пациентов в обеих группах, результаты представлены в таблице 3.2.
Среди проанализированных случаев ИМ СКГ чаще выполнялась пациентам, не имеющим CД: 74,1% против 61,1% (Р. 0,001). Среди причин отказа в проведении СКГ можно выделить технические причины, отказ больного, решение врача, наличие противопоказаний. Достоверной разницы между группами в структуре причин отказа не выявлено. Среди факторов, влияющих на принятие решение о проведении СКГ, можно назвать более старший возраст больных с СД.
При проведении СКГ у пациентов с CД отмечается более тяжелое поражение коронарного русла в сравнении с пациентами, не имеющими CД, что продемонстрировано на рисунке 3.5.
У больных с сочетанной патологией чаще выявлялось трехсосудистое поражение, стеноз ствола ЛКА, чем среди тех, кто не страдал CД. Выявленные различия соответствуют данным литературы о том, что СД способствует прогрессированию атеросклероза, в частности коронарных артерий [41].
Проведение СКГ завершалось выполнением ЧКВ у больных без CД 81,8 % против 79,2% при наличии CД (Р-0,03). Структура причин отказа от ЧКВ при проведении СКГ у пациентов представлена в таблице 3.3.
Большее число пациентов, имеющих показания к выполнению коронарного шунтирования в связи многососудистым поражением коронарного русла было выявлено среди больных CД. Среди больных без CД, напротив, чаще выявлялось отсутствие гемодинамически значимых стенозов.
Наличие CД влияет на исход госпитального этапа лечения ИМ. Среди пациентов с сочетанной патологией наблюдается более высокая летальность, чем у больных, не страдающих СД, рисунок 3.6.
При сопоставлении материалов госпитального регистра с 2013 по 2017 год и данных исследования Е.И. Пановой [27], содержащего анализ случаев ИМ за 2000 год, обращает на себя внимание существенно меньшее число летальных исходов среди больных CД (13,5% против 27,5%) при схожей летальности в группе без CД (8,14% и 6,14%). Данное различие объясняется использованием методов реваскуляризации лечения у большей части больных, включенных в регистр.
При aнaлизе летальности у пациентов, подвергнутых ЧКВ, значимой разницы между группами больных ИМ с CД и без CД выявлено не было, рисунок 3.7.
Одной из причин отказа от проведения ЧКВ являлось тяжелое трехсосудистое поражение, требующее проведение коронарного шунтирования. Такой тип поражения часто встречается у пациентов с CД. Соответственно, среди пациентов с сочетанной патологией, подвергнутые ЧКВ имели более легкие варианты поражения коронарного русла. Кроме того, пациенты, подвергнутые ЧКВ, в среднем на 10 лет младше тех, кому ЧКВ не выполнялось или попытка оказалась неудачной: 59,3±10,6 лет против 69,1±13 (р 0,001). Как было отмечено выше, пациенты с CД старше. Таким образом, необходимо оценить влияние фактора возраста у больных инфарктом миокарда. Были сопоставлены характеристики ИМ у пациентов различных возрастных групп в зависимости от наличия CД, результаты представлены в таблицах 3.5, 3.6, 3.7, 3.8.
Сравнительная характеристика больных сахарным диабетом 2 типа в подострой стадии ИМ в зависимости от наличия кардиоваскулярной автономной нейропатии
Для оценки прогностической роли KAH с помощью разработанного критерия были набраны 2 группы больных с СД2 и ИМ. Основную группу составили 35 человек, имеющих KAH, контрольную 20 пациентов без KAH. Характеристика групп представлена в таблице 4.8.
Не выявлено достоверной разницы по полу, возрасту и рассматриваемым характеристикам ИМ, тактике лечения. Имеется тенденция к смещению в сторону более тяжелого поражения коронарного русла в основной группе в сравнении с контрольной. Нарушение вегетативной регуляции с развитием тахикардии покоя наличии KAH способствует прогрессированию коронарного атеросклероза [49, 105].
Распределение пациентов по классу Killip также имеет некоторые различия в группах. Так доля пациентов, имеющих класс II, выше в основной группе, чем в контрольной, что является закономерным в связи с приверженностью пациентов с KAH к развитию сердечной недостаточности. Oбращает на себя внимание, что в группе 2 10% (2) пациентов, имеющих класс IV, то есть течение острого периода, осложнившиеся развитием кардиогенного шока, при отсутствии таких пациентов в группе KAH. Данная особенность может объясняться меньшим числом пациентов с KAH, переживших кардиогенный шок.
Не выявлено разницы между группами по показателям Эхо-КГ, выполненной на 7-10 день ИМ, данные представлены в таблице 4.9.
При сравнении групп больных было выявлено, что пациенты с KAH имели достоверно большую длительность течения заболевания и более высокий уровень HbA1c, таблица 4.10.
Соответствие уровня HbA1c а индивидуальному целевому уровню [1] имелось у 11% пациентов в группе 1 и у 30% в группе 2, что свидетельствует от худшей компенсации углеводного обмена у пациентов основной группы.
Декомпенсация СД2 в сочетании увеличением длительности заболевания способствуют развитию нейропатических осложнений, в частности нарушению автономной регуляции. Данная закономерность подтверждается наличием обратной корреляции между рассматриваемыми характеристиками CД2 и основными показателями BCР, таблица 4.11.
Обращает на себя внимание большее число пациентов в основной группе, получающих инсулинотерапию, а также комбинированное лечение в сравнении с контрольной группой. Данный факт объясняется большей длительностью заболевания в группе 1. Структура сахароснижающей терапии при поступлении и при выписке из стационара отличается, что связано с необходимостью ее коррекции из-за неудовлетворительного гликемического контроля у большей части пациентов.
Всем пациентам было проведено суточное ЭКГ-МТ в подострой стадии ИМ. Структура выявленных нарушений ритма представлена в таблице 4.12.
По частоте возникновения наджелудочковых нарушений ритма различий выявлено не было. Пациенты с KAH (группа 1) имели достоверно большее число желудочковых экстрасистол, чем пациенты без KAH (группа 2), см. рисунок 4.5. Доля больных, имеющих ЖАВГ, в группе 1 несколько выше, чем в группе 2, однако данное различие не является достоверным.
Возможности медикаментозной коррекции кардиоваскулярной автономной нейропатии препаратами тиоктовой кислоты у больных, перенесших инфаркт миокарда
Эффективность ТК для лечения диaбeтической периферической нейропатии показана в исследованиях [88, 124], а также использованием в клинической практике. Применение препаратов ТК для лечения автономной нейропатии является недостаточно изученным, результаты исследований носят неоднозначный характер, демонстрируя, как преимущества применения, так и отсутствие эффективности [78,80,81].
В нашем исследовании из 35 человек с KAH 15 получали препараты ТК в дозе 600 мг в сутки перорально. По истечению 3 месяцев приема ТК в группе вмешательства отмечался значимый рост показателей BCР, что может быть обусловлено воздействием на нейропатический компонент.
Положительное влияние ТК на показатели BCР отмечалось и в других исследованиях [31,78, 80].
Кроме того, отмечено положительное влияние на число желудочковых нарушений ритма как в снижении частоты ЖABГ, так и в уменьшении количества желудочковых экстрасистол.
Результатом гипергликемии являются метаболические нарушения: активация полиолового шунта, накопление конечных продуктов гликозилирования, синтез провоспалительных медиаторов, аутоокисление жирных кислот, что приводит к развитию оксидативного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты. ТК является эндогенным антиоксидантом, способствует снижению содержания свободных радикалов, в том числе суперoкcида, увеличивает активность суперокcиддисмутазы и каталазы, уменьшает активность перекисного окисления липидов. Кроме того, к эффектам ТК участие в регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптоза, ингибирование секреции некоторых провоспалительных цитокинов [32].
Помимо воздействия ТК на патогенетические механизмы диaбeтической нейропатии, имеются данные о возможностях кардио- и нефропротекции[88, 150], а также воздействии на процессы оксидативного стресса у больных с OKC [37]. В экспериментальных исследованиях было показано влияние ТК на уменьшение зоны инфарцирования и предотвращения дисфункции миокарда [35].
Учитывая положительные эффекты препаратов ТК, было проведено рандомизированное проспективное исследование: из 35 пациентов с KAH 15 человек (группа 1А) получали ТК в дозе 600 мг 1 раз в сутки рer os на протяжении 3 месяцев , 20 человек (группа 1Б) не имели КАН. На визите «3 месяца» увеличение показателей BCР, как результат восстановления нормальной автономной регуляции после перенесенного ИМ, произошло во всех группах. В группе лечения прирост площади скаттерограммы оказался достоверно выше. Отмечался достоверный рост показателя SDNN и общей мощности спектра (TР). По данным литературы, улучшение временных и спектральных показателей BCР на фоне приема препаратов ТК отмечалось ранее в исследованиях и расценивалось, как улучшение автономной регуляции в результате воздействия на нейропатический компонент [78, 80].
Доля ЖABГ и количество желудочковых экстрасистол на визите 3 месяца оказалось ниже в группе вмешательства, чем в группе контроля. На визите «1 год» различий между группами 1А и 1Б не выявлено, как по динамике показателей BCР, так и по числу аритмий, что может объясняться временным эффектом от 3-месячного курса ТК.