Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Заболевания иммуновоспалительного генеза в аспекте применения глюкокортикоидной терапии 10
1.2. Пульс-терапия глюкокортикоидами как метод лечения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза 14
1.3. Длительная терапия глюкокортикоидами как метод лечения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза 19
1.4. Нарушения углеводного обмена на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами 21
1.5 Механизмы возникновения инсулинорезистентности, нарушения функции клеток поджелудочной железы, вызванной терапией глюкокортикоидами 26
1.6. Заключение 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Общая характеристика и дизайн исследования 37
2.2. Методы исследования 40
2.3. Клиническая характеристика пациентов 42
2.4. Статистическая обработка данных 52
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Особенности углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами 53
3.2. Оценка клинических особенностей заболеваний иммуновоспалительного генеза у больных с разными ответами на ПГТТ 62
3.2.1. Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне пульс терапии глюкокортикоидами 62
3.2.2. Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне длительной терапии глюкокортикоидами 70
3.3. Роль показателей С-пептида, индексов НOMA-IR, НOMA-islet в развитии углеводных нарушений у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза при различных режимах терапии глюкокортикоидами 75
3.3.1 Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов НOMA-IR, НOMA islet в исследуемых группах пациентов, получающих пульс-терапию глюкокортикоидами 75
3.3.2. Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов НOMA-IR, НOMA islet у больных с разным ответом на ПГТТ, получающих лечение глюкокортикоидами per os 81
3.4. Алгоритм выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне различных режимов терапии ГК 85
Обсуждение 87
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Перспективы дальнейшей разработки темы 100
Список сокращений 101
Список литературы 103
Список иллюстративного материала 127
Приложение 1 – Критерии диагностики СКВ (ACR) 130
Приложение 2 – Индекс Selena SLEDAI у пациентов с СКВ 131
Приложение 3 – Бирмингемская шкала активности васкулита (BVAS) 132
Приложение 4 – Алгоритм выявления нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК 133
- Нарушения углеводного обмена на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами
- Клиническая характеристика пациентов
- Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне пульс терапии глюкокортикоидами
- Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов НOMA-IR, НOMA islet у больных с разным ответом на ПГТТ, получающих лечение глюкокортикоидами per os
Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболевания иммуновоспалительного генеза представляют собой гетерогенную группу болезней с разными клиническими проявлениями, но объединенных общими патогенетическими механизмами. Одной из особенностей этой группы заболеваний является высокая восприимчивость к глюкокортикоидам (ГК). Несмотря на появление в последние годы новых высокоэффективных терапевтических стратегий, при таких заболеваниях, как системная красная волчанка (СКВ), системный васкулит (СВ) и хронический гломерулонефрит (ХГН) ГК остаются препаратами выбора [Середавкина Н.В. и др., 2014, Тодосенко Н.М. и др., 2017, Strehl C et al, 2016, Oh KS et al, 2017]. В то же время, терапия ГК, как в интенсивном режиме, так и длительно per os в средних дозах обладает рядом нежелательных системных эффектов, среди которых важное место занимают нарушения углеводного обмена (НУО) [Smits NA et al, 2011, Sciascia S et al, 2017, Suh S et al, 2017].
По данным литературы, у пациентов, принимающих ГК, нарушения углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета (СД) развиваются в 10 – 85% случаях, а у 30 – 50% из них эти нарушения остаются и после отмены препарата [Ha Y et al, 2011, Ito S et al, 2013, Hwang YG et al, 2015]. Показано, что больные с заболеваниями иммуновоспалительного генеза имеют повышенный риск развития СД, что в значительной степени увеличивает летальность. Вследствие этого в настоящее время у данной категории больных рекомендовано своевременное выявление и коррекция нарушений углеводного обмена [Ревматология. Российские клинические рекомендации, под ред. Е.Л. Насонова, 2017]. Считается, что пульс-терапия при высокой эффективности обладает меньшим количеством нежелательных эффектов по сравнению с длительным приемом ГК. На сегодняшний день нет единого мнения и алгоритма по срокам, параметрам и особенностям диагностики данных нарушений у пациентов с СКВ, СВ и ХГН в зависимости от режима терапии ГК [Smits NA et al, 2011, Lansang MS et al, 2011, Liu D et al, 2013, Duru N et al, 2017].
Существует два основных механизма развития нарушений углеводного обмена при приеме глюкокортикоидов: снижение секреторной активности -клеток поджелудочной железы и прогрессирующая инсулинорезистентность [Shaharir SS et al, 2015, Martinez BB et al, 2016, Oh KS et al, 2017]. До настоящего времени остается открытым вопрос, какой из механизмов развития нарушений углеводного обмена преобладает при том или ином режиме терапии глюкокортикоидами.
Таким образом, несомненна актуальность изучения влияния различных
режимов терапии ГК на состояние углеводного обмена. Проведение данного
исследования позволит предложить дифференцированный подход к
диагностике и контролю НУО при различных режимах терапии ГК и
оптимизировать тактику ведения пациентов с заболеваниями
иммуновоспалительного генеза.
Цель работы: Изучить влияние интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами на состояние углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза для оптимизации тактики их ведения.
Задачи исследования:
-
Оценить у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза – СКВ, СВ, ХГН, получающих интенсивную и длительную терапию глюкокортикоидами, частоту выявления и характер нарушений углеводного обмена.
-
У пациентов с СКВ, СВ и ХГН изучить состояние углеводного обмена и его взаимосвязь с клиническими особенностями заболевания на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами.
-
Определить значение показателей С-пептида, модифицированных индексов HOMA в выявлении инсулинорезистентности и нарушений функционального состояния -клеток поджелудочной железы у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами.
5 4. Разработать алгоритм выявления риска развития нарушений углеводного обмена у пациентов с СКВ, СВ, ХГН, требующих назначения терапии глюкокортикоидами.
Научная новизна исследования. Впервые у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза (СКВ, СВ и ХГН) изучены особенности нарушения углеводного обмена, развивающиеся на фоне терапии ГК в режиме пульс-терапии и длительной терапии средними дозами ГК. Впервые описана динамика гликемии на фоне пульс-терапии ГК, определен пороговый максимальный уровень гликемии, прогнозирующий развитие нарушений углеводного обмена после проведения пульс-терапии, который составил 14,3 ммоль/л в интервале 4-6 часов после проведения сеанса пульс-терапии ГК.
Новым является определение влияния клинических особенностей заболеваний иммуновоспалительного генеза на частоту и варианты развития нарушений углеводного обмена. Обоснованы преобладающие механизмы формирования нарушений углеводного обмена при пульс-терапии и длительной терапии ГК.
Впервые предложен алгоритм тактики ведения пациентов, получающих терапию ГК, и обоснована необходимость обсуждения альтернативной глюкокортикоидам терапии у пациентов, имеющих высокую вероятность развития сахарного диабета по результатам углубленного обследования.
Практическая значимость. У пациентов с СКВ, СВ и ХГН, получающих пульс-терапию ГК, показана связь развития нарушений углеводного обмена с активностью и фазой клинического течения основного заболевания, степенью поражения почек. В группе больных на длительной терапии ГК средними дозами определена зависимость нарушений углеводного обмена от длительности заболевания и приема глюкортикоидов, а также дозы препарата.
Обоснована необходимость углубленного обследования пациентов с исходно выявленными высоконормальными цифрами гликемии и С-пептида, повышенными показателями индексов НОМА-IR и НОМА-islet. Предложено пороговое значение максимального уровня гликемии – 14,3 ммоль/л в
6 интервале 4-6 часов после сеанса пульс-терапии ГК, позволяющее выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений углеводного обмена, что обуславливает необходимость оптимизации тактики их ведения.
Результаты исследования могут быть широко использованы в работе терапевтических отделений поликлинических учреждений и терапевтических, ревматологических, нефрологических отделений стационаров.
Внедрение результатов исследований. Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтичеcкого отделения ГАУЗ «Городская поликлиника №18» г. Казани, отделений ревматологии и нефрологии ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на: 88-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Казань, 2014), VII-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в 21 веке» (Казань, 2015), Всероссийской конференции «Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» (Казань, 2015), VIII-й Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в 21 веке» (Казань, 2017), IV съезде терапевтов Республики Татарстан (Казань, 2017), 17th European Congress of Endocrinology (Dublin, Ireland, 2015), 53rd ERA-EDTA Congress of Nephrology (Vienna, Austria, 2016), EULAR Congress of Rheumatology (London, UK, 2016); 19th European Congress of Endocrinology (Lisbon, Portugal, 2017), заседании научной проблемной комиссии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (Протокол №2 от 20 ноября 2017).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ, 9 – в иностранной печати.
Личный вклад автора. Вклад автора в диссертационное исследование является определяющим и заключается в личном участии на всех его этапах. Весь объём клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии диссертанта. Автором, исходя из определенной цели, были сформулированы задачи, разработан
7 дизайн, выбраны методы, проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Самостоятельно проведен сбор клинического материала и его анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных данных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У пациентов с СКВ, СВ и ХГН, вне зависимости от нозологии,
имеются различия в нарушениях углеводного обмена, зависящие от
клинических проявлений заболевания и режима терапии глюкокортикоидами.
2. У пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза
ранними маркерами, прогнозирующими развитие нарушений углеводного
обмена на фоне лечения ГК, являются исходно высоконормальные значения
гликемии, С-пептида и уровни модифицированных индексов НОМА – IR и
HOMA - islet.
3. Выявление в ходе обследования пациентов, получающих
интенсивную терапию ГК, снижения индекса HOMA - islet на пике гликемии и
отсутствие его восстановления после проведения курса пульс-терапии
свидетельствует о снижении функциональной активности -клеток и риске
развития СД.
Нарушения углеводного обмена на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами
Преимущественной особенностью ПТ служит достаточно низкая частота побочных действий [78, 80, 93, 186].
Исследования, посвященные изучению краткосрочных и долгосрочных осложнений ПТ, показали хорошую переносимость по сравнению с длительным пероральным приемом ГК. Показана эндокринологическая безопасность ПТ в связи с ее кратковременным воздействием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и быстрым возвращением последней к первоначальному состоянию [138].
Причина редкого развития побочных эффектов при проведении ПТ, по-видимому, больше связана с путем введения, и ее перемежающимся характером, чем с общей кумулятивной дозой препарата.
При введении высоких доз, наряду с вышеперечисленными эффектами, ГК проявляют дополнительные свойства. Они ингибируют функции нейтрофилов, в том числе секрецию лизосомальных ферментов, образование свободных радикалов кислорода и хемотаксис. Сверхвысокие дозы ГК увеличивают апоптоз воспалительных клеток, особенно Т-лимфоцитов-хелперов, и снижают концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови с минимальным уровнем на 2–4 неделе, которое обусловлено вначале увеличением катаболизма иммуноглобулинов, впоследствии сменяющееся нарушением их синтеза.
Таким образом, с повышением дозы ГК расширяется спектр действия этих препаратов. Полагают, что ответ на сверхвысокие дозы МП имеет двухфазный характер, характеризующийся ранним быстрым негеномным действием и отсроченным во времени классическим геномным действием [31]. ПТ может в редких случаях, проявляться нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
Лечение ГК, в том числе ПТ, является одной из наиболее распространенных причин лекарственного СД. К возможным механизмам индуцированного стероидами сахарного диабета (ИССД) могут относиться (1) усиление глюконеогенеза в печени; (2) подавление захвата глюкозы и метаболизма углеводов в периферических тканях; а также (3) изменение действия инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях [135, 181]. Несмотря на то, что точная частота возникновения ИССД неизвестна, результаты многочисленных исследований демонстрируют высокую распространенность гипергликемии и СД на фоне применения терапии ГК. Так, у пациентов с РА, средний возраст которых составил 62 года, почти в 9% случаев в течение двух лет после начала терапии ГК отмечалось развитие СД, что превысило ожидаемую распространенность [149]. У пациентов, ранее не страдавших СД, получавших преднизолон в дозе 0,75 мг/кг/сутки по поводу первичного поражения почек, в 42% случаев отмечалось повышение уровня глюкозы крови через 2 часа после завтрака выше 200 мг/дл на фоне нормального уровня глюкозы крови натощак [193].
В рамках исследования случай-контроль отношение шансов для начала приема перорального сахароснижающего препарата или инсулина составило 1,77 для пациентов, получавших дозу ГК, эквивалентную 1–39 мг/сут гидрокортизона, 3,02 для пациентов, получавших 40–79 мг/сутки, 5,82 для пациентов, получавших 80–119 мг/сутки и 10,34 для пациентов, получавших 120 и более мг/сутки [96].
В то же время у пациентов с СД 1 типа введение преднизолона в дозе 60 мг/сутки приводило к повышению уровня глюкозы крови, начиная с 6 часов после введения дозы препарата [49]. В результате лечения ГК возможно возникновение диабетического кетоацидоза и гиперосмолярного некетотического синдрома [59].
По данным Омельченко Л.И. (2010), на 3–4 неделе после ПТ у детей с ревматическими заболеваниями в 4% случаев развивается НТГ [21].
Заболеваемость и смертность у пациентов с СКВ связана с повреждением органов-мишеней вследствие прогрессирования заболевания, осложнений терапии или сердечно-сосудистых заболеваний [61]. В последние годы сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной гибели пациентов с СКВ [48]. Сахарный диабет является традиционным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, приводящим к макро- и микрососудистым осложнениям [165, 175]. При возникновении стероид-индуцированного сахарного диабета (ИССД) на фоне СКВ, сочетание данных заболеваний приводит к резкому ухудшению сердечно-сосудистых исходов. Таким образом, прогнозирование развития ИССД у пациентов с СКВ, получающих терапию ГК, может позволить в значительной степени изменить прогноз [185].
Результаты нескольких исследований развития ИССД, в частности при РА, предполагают, что продолжительность введения и дозы ГК являются значимыми прогностическими факторами ИССД [35, 149]. У пациентов с СКВ факторами риска метаболического синдрома или инсулинорезистентности (ИР) являются введение средних доз преднизолона (в том числе ПТ), ожирение, нарушение липидного профиля, пожилой возраст, уровень образования и применение гидроксихлорохина [53, 136, 150, 161, 189].
По данным Y. Ha с соавт. (2011), ИССД возникает у 12,6% пациентов с СКВ, получающих высокие дозы ГК. Развитие ИССД было связано с пожилым возрастом, СД в семейном анамнезе, более высокой средней дозой преднизолона перед началом терапии высокими дозами ГК, а также сопутствующим применением микофенолата мофетила. Пациентам после терапии ГК проводили мониторирование уровня глюкозы 2-3 раза в неделю (у пациентов с нормальным уровнем сахара крови после ПТ) и 4 р/день (у пациентов с повышением сахара крови на фоне ПТ); кроме того, пациентам с повышенным уровнем глюкозы исследовали гликированный гемоглобин (HbA1c) [97].
S. Ito с соавт. (2013) исследовали уровень сахара крови у пациентов с РА после ПТ ГК за 30 мин до еды и через 2 часа после еды. Пациентам с уровнем сахара крови 5,2 ммоль/л назначались натеглинид и/или акарбоза [105]. По данным И.С. Лебец (2011) на фоне высокой активности волчаночного процесса и ПТ ГК у 3,8 % больных наблюдалось НТГ вплоть до развития ИССД [14].
Так, K.C. Chiu с соавт. (2000) сообщают о том, что старение -клеток приводит к уменьшению общего их пула и нарушению паттерна секреции инсулина. Таким образом, пожилые пациенты более подвержены развитию ИССД на фоне терапии высокими дозами ГК, по сравнению с более молодыми пациентами. Также отмечено, что наличие родственников первой степени с СД 2 типа вдвое повышает риск развития СД на фоне терапии ГК [67].
В работе А.Б. Далматовой (2011) было показано, что у больных с инфильтративной офтальмопатией при болезни Грейвса в группе на терапии МП у одной пациентки было выявлено НТГ, уровень гликемии натощак у всех пациентов был в пределах нормы. В группе на ПТ преднизолоном и циклоспорином у одного пациента развился ИССД, у одной пациентки – НТГ [9].
В ходе проведенных исследований было показано, что длительное введение ГК приводит к увеличению уровня инсулина в крови, а также к изменению связывания инсулина с его рецептором. Несмотря на то, что влияние длительного введения ГК, а также краткосрочное влияние этих гормонов на секрецию инсулина и рецепторов инсулина являлись предметами многих исследований [54, 117], опубликованные результаты противоречивы, механизм влияния ГК на действие инсулина до настоящего времени остается неясным.
График изменения уровня глюкозы обнаруживает практически линейное увеличение после введения дексаметазона, повышение уровня глюкозы становится статистически значимым уже через 12 часов после введения препарата. Это влияние ГК отражает комплексное действие этих гормонов на метаболизм углеводов и транспорт глюкозы в клетки [141]. Хотя инсулин является одним из важнейших регуляторов уровня глюкозы, значимых изменений уровня инсулина в плазме у животных, получавших ГК, обнаружено не было. Наряду с высоким уровнем глюкозы через 42 часа после введения препарата обнаруживается снижение числа физиологически значимых сайтов связывания инсулина в печени. Однако, в течение других исследованных интервалов изменения параметров рецепторов инсулина не связаны с увеличением уровня глюкозы в крови. Эти данные указывают на комплексный характер регуляции уровня глюкозы [147].
На основании имеющихся в литературе данных можно говорить о том, что повышение уровня инсулина в крови в течение первых 18 часов после введения ГК представляет собой ранний ответ на лечение ГК. Другое повышение уровня инсулина, возникающее через 42 часа после инъекции, указывает на то, что ГК могут оказывать непрямое влияние на секрецию инсулина, вероятно, через увеличение уровня глюкозы в крови.
Опубликованные данные указывают на то, что ГК оказывают двойной эффект на действие инсулина. С одной стороны, увеличение концентрации инсулина в плазме крови оказывает основное влияние на снижение количества рецепторов на поверхности клетки в связи со связыванием инсулина с рецепторами и их последующей интернализацией и деградацией комплексов рецептор-инсулин. С другой стороны, наблюдается стимуляция скорости синтеза прорецептора инсулина. После введения ГК обнаруживается значительное снижение связывания инсулина с рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в печени, наряду с увеличением уровня инсулина в крови.
Клиническая характеристика пациентов
Пациенты с системной красной волчанкой.
Для постановки диагноза СКВ использовали критерии Американской коллегии ревматологов (ACR - American College of Rheumatology) [102], согласно которым диагноз СКВ устанавливается при наличии не менее 4 из 11 критериев (приложение 1). Для оценки активности заболевания у больных СКВ была проведена оценка международного индекса Selena SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) по сумме баллов в зависимости от наличия поражения систем и органов [50] (приложение 2). Интерпретация полученных баллов проводилась по Российским клиническим рекомендациям по ревматологии 2017 года [24]: 0 баллов - отсутствие активности; 1-5 баллов - низкая активность; 6-10 баллов - средняя степень активности; 11-19 баллов - высокая степень активности; 20 баллов - очень высокая степень активности.
В проведенное исследование было включено 63 пациента с диагнозом СКВ, из них 31 (49,2%) составили группу ПТ ГК и 32 (50,8%) – группу длительного приема ГК. В группе ПТ ГК среди пациентов с СКВ было 20 (64,5%) женщин и 11 (35,5%) мужчин в возрасте 36,03±11,65 лет (от 18 до 61 года). В группе длительного приема ГК – 19 (59,4%) женщин и 13 (40,6%) мужчин в возрасте 34,75±9,87 лет (от 18 до 57 лет).
Длительность заболевания составила 4,01±3,81 лет (от 1 до 12 лет) и была сравнимой в группах ПТ ГК и таблетированного приема ГК. У всех пациентов обеих групп было диагностировано хроническое течение заболевания.
Обострение СКВ расценивали как умеренное при увеличении индекса Selena SLEDAI по сравнению с предыдущей оценкой на 3-12 баллов, возрастание более чем на 12 баллов считали выраженным обострением СКВ.
Средняя активность заболевания отмечена у 33 (52,4%) пациентов, из них у 13 (41,9%) пациентов из группы ПТ ГК и 20 (62,5%) из группы длительного приема ГК; у 10 (15,9%) – высокая (10 (32,3%) пациентов из группы ПТ ГК) и у 20 (31,7%) низкая – у 8 (25,8%) и 12 (37,5%) пациентов групп ПТ ГК и перорального приема ГК соответственно.
В клинической картине у обследованных преобладали такие синдромы, как артрит/артралгии, иммунологические и гематологические нарушения. В меньшем проценте случаев были отмечены полисерозит, неврологические нарушения (периферическая полиневропатия) и антифосфолипидный синдром (таблица 3).
У всех пациентов, включенных в исследование, было выявлено поражение почек – волчаночный нефрит (ВН). Клиническую форму нефрита диагностировали по клиническим и лабораторным признакам: нефритический синдром понимали как наличие отеков, гематурии, артериальной гипертензии, протеинурии в пределах 3,5 г/сут; активный волчаночный нефрит с нефротическим синдромом определяли в случае выявления массивной протеинурии свыше 3,5 г в сутки, массивных отеков, диспротеинемии, дислипидемии. Латентная форма активного люпус-нефрита характеризовалась протеинурией менее 3,5 г/сут, эритроцитурией, лейкоцитурией и цилиндрурией более 5 в п/зр.
Латентный (неактивный) нефрит устанавливали при протеинурии не более 0,5 г белка в сут, эритроцитурии не более 5 в п/зр. У 3 (9,7%) пациентов был диагностирован быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН), представляющий собой прогрессирующее ухудшение почечной функции за 1-3 месяца. Структура клинических вариантов вторичного нефрита представлена в таблице 4
Длительность приема ГК до 6 месяцев отмечена у 12 (37,5%) пациентов, от 6 мес до 12 месяцев – у 13 (40,6%) и более года – у 7 (21,9%) пациентов. Цитостатические препараты (циклофосфамид) в дополнение к ГК принимали 49 (77,8%) больных. Наряду с основными препаратами по показаниям обследованные пациенты принимали дезагреганты, антикоагулянты, мочегонные, гипотензивные (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы Са2+-каналов, блокаторы ангиотензина II) и гиполипидемические средства. Пациенты с системными васкулитами
В исследование было включено 54 пациента с диагнозом СВ, из них в группе ПТГК 21 (38,9%) пациент, 11 (52,4%) женщин и 10 (47,6%) мужчин в возрасте 52,48±10,04 (от 31 до 68 лет) с длительностью заболевания 2,60±1,39 (от 6 месяцев до 5 лет). В группу пероральной терапии ГК вошли 33 (61,1%) человека, 18 (54,5%) женщин и 15 (45,5%) мужчин в возрасте 49,87±11,52 (от 27 до 65 лет) с длительностью заболевания 3,04±1,87 (от 6 месяцев до 5 лет).
Диагноз у больных системными васкулитами устанавливался на основании критериев Согласительной Конференции в Чэпел Хилле (2012 г.). У всех пациентов были диагностированы васкулиты с поражением мелких сосудов (интрапаренхиматозных артерий, артериол, капилляров, венул), из них у получающих пульс-терапию ГК наблюдались: микроскопический полиангиит у 10 (47,6%) пациентов, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) у 7 (33,3%) и криоглобулинемический васкулит – у 4 (19,1%) пациентов, верифицированные ревматологом на основании классификационных и суррогатных критериев васкулита и гранулематоза. У пациентов, получающих длительную терапию ГК микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера и криоглобулинемический васкулит выявлены у 14 (42,4%), 13 (39,4%) и 6 (18,2%) пациентов соответственно.
Оценка активности СВ проводилась на основании Бирмингемской шкалы активности васкулита (BVAS) (приложение 3).
При оценке клинических проявлений у больных с СВ выявлено, что наиболее частыми симптомами были повышение температуры тела, поражение слизистой оболочки носа и придаточных пазух, наличие признаков поражения легких и бронхов (инфильтраты и узлы при рентгенографии или компьютерной томографии), а также наличие вторичного гломерулонефрита. Различий по полу у обследованных пациентов выявлено не было.
У пациентов с системными васкулитами преимущественно наблюдались нефротическая, нефритическая, гипертоническая и латентный формы вторичных гломерулонефритов, при этом в группах пациентов, получающих пульс-терапию ГК, чаще в стадии обострения (активная фаза нефрита); на длительной терапии ГК– в стадии медикаментозной ремиссии (неактивная фаза нефрита) (таблица 6).
В группе пероральной терапии ГК 19 (57,6%) пациентов получали терапию ГК до 6 месяцев, 10 (30,3%) – от 6 месяцев до 12 месяцев и 4 (12,1%) – более 12 месяцев.
Пациенты с хроническими гломерулонефритами
В исследование также было включено 76 пациентов с ХГН, из них 46 (60,5%) вошли в группу ПТГК – 26 (56,5%) мужчин и 20 (43,5%) женщин в возрасте 39,5±15,78 лет (от 19 до 69 лет). В группу пероральной терапии ГК вошли 30 (39,5%) пациентов, 14 (46,7%) мужчин и 16 (53,3%) женщин в возрасте 37,2±14,12 лет (от 18 до 67 лет). Длительность заболевания составила 2,37±2,25 лет (от полугода до 10 лет), в группе пероральной терапии ГК - 2,12±2,08 лет (от полугода до 9 лет), в группе ПТ ГК -2,51±1,78 лет (от полугода до 10 лет).
Основные жалобы обследованных пациентов были на общую слабость, утомляемость, головную боль (ассоциированную с повышением артериального давления), головокружение, отеки.
У пациентов, включенных в исследование выделяли следующие клинические формы заболевания: латентная форма (изменения только в моче, периферические отеки отсутствуют, АД не повышено), нефротическая форма (нефротический синдром – массивная протеинурия, гипоальбуминурия, отеки, гиперлипидемия, АГ нет), смешанная форма (нефротический синдром в сочетании с АГ и/или азотемией), нефритическая форма (гематурия, отеки, протеинурия немассивная, АГ). Также различали синдром БПГН, развивающийся при обострении ХГН и характеризующийся прогрессирующим ухудшением функции почек за 1-3 месяца. По фазам клинического течения болезни определяли: обострение (активная фаза) с формированием нефротического и нефритического синдромов; медикаментозную ремиссию (неактивная фаза). Под медикаментозной ремиссией понимали нормализацию всех показателей активности нефрита. При нефротической форме – исчезновение отеков, нормализация альбуминов сыворотки крови (не менее 55 % от общего количества протеинов), уменьшение протеинурии (менее 0,5 г/сут). При нефритической форме – стабилизацию АГ, исчезновение отеков, нормализация СОЭ, уровня азотемии, уменьшение протеинурии (менее 0,5 г/сут). Основными клиническими формами ХГН, были нефротическая у 37 (48,7%) пациентов из групп ПТГК и длительной терапии ГК и нефритическая – у 24 (31,6%) пациентов. Латентная и смешанная формы отмечались реже всего, в основном в группе пациентов, получающих ГК перорально (таблица 7). У 3 пациентов в группе ПТ ГК наблюдался БПГН.
Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне пульс терапии глюкокортикоидами
В рамках поставленной задачи у исследуемой группы пациентов, получающих ПТ ГК, были проанализированы клинико-лабораторные особенности заболеваний и их влияние на развитие нарушений углеводного обмена по результатам ПГТТ.
Распределение пациентов каждой из исследуемых нозологий по результатам ПГТТ представлено на рисунке 10. Был проведен корреляционный анализ между показателями уровня гликемии после ПГТТ и нозологическими формами заболевания, в результате которого значимых корреляционных связей по данным параметрам выявлено не было. Таким образом был установлен факт схожести вариантов нарушений углеводного обмена при исследуемых заболеваниях иммуновоспалительного генеза.
Учитывая, что значимого влияния нозология на состояние углеводного обмена не оказывала, было принято решение о дальнейшем исследовании искомых взаимосвязей в рамках объединенной группы пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза, конкретизируя клинические особенности заболевания лишь при наличии весомых предпосылок их значимости.
Была проверена гипотеза, что частота развития нарушений углеводного обмена на фоне пульс-терапии ГК возрастает с увеличением длительности заболевания. Отмечено, что нарушения углеводного обмена чаще развивались при длительности основного заболевания более 5 лет, однако статистической значимости данная тенденция не получила.
Было определено, что нарушения углеводного обмена развивались чаще у пациентов с более тяжелым течением основного заболевания. Выявлено, что развитие таких тяжелых нарушений углеводного обмена, как СД и НТГ, наблюдалось у пациентов в стадии обострения, высокой активности заболевания (91,7% и 92,3% соответственно), тогда как пациенты в стадии медикаментозной ремиссии и при низкой активности чаще демонстрировали НГН и отсутствие нарушений углеводного обмена.
Отмечено, что у пациентов с системными васкулитами НТГ и СД в 100% случаев встречались при тяжелом обострении ( 6 баллов). НГН развивалась в равной степени как при тяжелом, так и при легком течении обострения СВ (50,0% и 50,0% соответственно), а отсутствие нарушений углеводного обмена чаще наблюдалось при легком течении основного заболевания (78,6%).
При СКВ диабетические показатели гликемии после пульс-терапии ГК в 2/3 случаев определялись при высокой активности (11 – 19 баллов по Selena SLEDAI) заболевания (75,0%), НТГ – при высокой (33,3%) и умеренной активности (6 – 19 баллов по Selena SLEDAI) заболевания (66,7%). НГН регистрировалось в равной степени при умеренной, высокой и минимальной активностях (1 – 5 баллов по Selena SLEDAI) основного заболевания (33,3% соответственно).
Таким образом, у пациентов с высокой активностью СКВ, получающих ГК в виде пульс-терапии, повышен риск развития таких нарушений углеводного обмена, как НТГ и СД.
При оценке влияния коморбидной патологии на состояние углеводного обмена у пациентов, включенных в исследование, были получены следующие данные: в группе пациентов с нарушениями углеводного обмена, которым проводилась пульс-терапия ГК, ИМТ значимо реже был в норме по сравнению с пациентами, у которых не наблюдались нарушения углеводного обмена (9,1% и 81,5% соответственно; p 0,05). У данной категории больных значимо чаще отмечались избыточная масса тела (48,5% и 12,3% соответственно; p 0,05) и ожирение 2 степени (18,2% и 0% соответственно; p 0,05) по сравнению с пациентами, получавшими ПТ ГК, без нарушений углеводного обмена. Зарегистрирована обратная взаимосвязь веса и ИМТ с отсутствием нарушений углеводного обмена (r= – 0,328; р 0,01 и r= – 0,376; р 0,01 соответственно). Важно отметить, что в группе пациентов с нарушениями углеводного обмена, развившимися на фоне пульс-терапии ГК, значимо чаще встречалась такая сопутствующая патология, как артериальная гипертензия 2 – 3 стадии, стеатогепатоз и ЖКБ, ИБС (стенокардия напряжения), ХСН 1, 2а и 2б стадии (рисунок 11).
На развитие вариантов нарушений углеводного обмена существенно влиял предыдущий прием ГК в анамнезе. В целом у пациентов с нарушениями углеводного обмена длительность приема ГК менее 6 месяцев в анамнезе была реже, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена (12,1% и 67,7% соответственно; р 0,05). Терапия ГК в анамнезе более 12 месяцев встречалась лишь в группе пациентов с нарушениями углеводного обмена в 63,7% случаев (р 0,001) (таблица 13).
Все пациенты с диабетическими цифрами гликемии (100%) по результатам ПГТТ после пульс-терапии ГК получали терапию ГК в анамнезе более 12 месяцев. При НТГ прием ГК также чаще был более 12 месяцев (у 69,2% пациентов). При отсутствии нарушений углеводного обмена пациенты получали терапию ГК менее 6 месяцев в 67,7% случаев (таблица 13).
Таким образом, при оценке клинических характеристик пациентов с различными заболеваниями иммуновоспалительного генеза с нарушениями углеводного обмена после пульс-терапии ГК оказалось, что наличие АГ, ЖКБ, стеатогепатоза, повышение ИМТ (в том числе избыточная масса тела и ожирение 2-3 ст.), а также прием ГК в анамнезе более 12 месяцев значимо влияют на развитие нарушений углеводного обмена.
У большинства пациентов, включенных в исследование, была диагностирована ХБП, в связи с чем было решено проанализировать, как ее наличие отражается на развитии нарушений углеводного обмена в зависимости от режима терапии ГК. У пациентов, получающих ПТ ГК, диабетические цифры гликемии чаще всего наблюдались при ХБП 3б стадии (58,3%), а в 33,3% случаев – при 4 стадии ХБП. НТГ чаще встречалась при 3а стадии ХБП (53,8%), НГН в половине случаев была выявлена у пациентов со 2 стадией ХБП. Отсутствие нарушений углеводного обмена также чаще наблюдалось при 2 стадии ХБП (в 66,2% случаев). Таким образом, наличие ХБП 3а – 4 стадий предрасполагает к развитию нарушений углеводного обмена, таких как НТГ и СД.
Оценка частоты развития нарушений углеводного обмена у пациентов с ХГН показала, что при нефротической форме более чем у половины пациентов развивается СД и НТГ (57,1% и 62,5%). Причем все эти пациенты находились в стадии обострения, а у всех пациентов в группе СД (по результатам глюкозо-толерантного теста) был диагностирован БПГН. При суммарном корреляционном анализе факторов, потенциально влияющих на вероятность формирования и особенности нарушений углеводного обмена по результатам ПГТТ, были получены следующие данные: установлена взаимосвязь выраженности НУО с фазой клинического течения (обострение/медицинская ремиссия) (r=0,62, р 0,01), параметрами активности основного заболевания: показателями СОЭ (r=0,42, р 0,01), уровнем СРБ (r=0,46, р 0,01), уровнем гамма-глобулинов сыворотки (r=0,25, р 0,05), циркулирующих иммунных комплексов (r=0,36, р 0,05), а также стадией ХБП (r= 0,53, р 0,01) и маркерами поражения почек: СКФ (r= -0,51, р 0,01), суточной протеинурией (r=0,45, р 0,01), альбуминами сыворотки крови (r=0,32, р 0,05) (рисунок 12).
Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов НOMA-IR, НOMA islet у больных с разным ответом на ПГТТ, получающих лечение глюкокортикоидами per os
В группе пациентов, получающих длительную терапию ГК, выявлено, что у лиц с НГН, НТГ, СД по сравнению с группой без нарушений углеводного обмена исходно наблюдался достоверно более высокий уровень С-пептида как до, так и после проведения ПГТТ (р 0,05).
Вместе с увеличением С-пептида отмечался достоверный прирост расчетного показателя НОМА-IR по сравнению с группой нормы по ПГТТ к НГН, НТГ, СД (р 0,05).
Индекс HOMA-islet у пациентов с НТГ и СД был достоверно выше после ПГТТ, чем при отсутствии нарушений углеводного обмена и НГН (р 0,05) (таблица 21, рисунок 16).
Изучаемые нами показатели – С-пептид, индексы НOMA-IR и НOMA-islet, продемонстрировали сильные корреляционные взаимосвязи с нарушениями углеводного обмена у пациентов, длительно получающих терапию per os ГК. Так, выявлена сильная положительная корреляционная взаимосвязь уровня С-пептида до ПГТТ с развитием СД (r=0,628; р 0,01) и отрицательная – с отсутствием нарушений углеводного обмена (r= -0,526; р 0,05). После проведения ПГТТ корреляционная взаимосвязь отмечена не только для пациентов с СД (r=0,573; р 0,01), но и с НТГ (r=0,493; р 0,05), а у пациентов без нарушений углеводного обмена отрицательная корреляционная взаимосвязь стала еще сильней после ПГТТ (r= -0,667; р 0,01).
Индекс HOMA-IR также положительно коррелировал с развитием СД как до, так и после ПГТТ (r=0,773; р 0,01 и r=0,395; р 0,05 соответственно), НТГ (r=0,632; р 0,01 и r=0,441; р 0,05 соответственно) и отрицательно с отсутствием нарушений углеводного обмена (r= -0,435; р 0,05 и r= -0,319; р 0,05 соответственно). Это свидетельствует о том, что данный индекс является эффективным для прогнозирования нарушений углеводного обмена при различных иммуновоспалительных заболеваниях на фоне длительной терапии per os ГК.
Индекс HOMA-islet до ПГТТ был наиболее информативен при отсутствии нарушений углеводного обмена, при которых он продемонстрировал отрицательную корреляционную взаимосвязь (r= -0,738; р 0,01) и СД, при котором выявлена положительная корреляция (r=0,376; р 0,05). После ПГТТ данный показатель положительно коррелировал с СД (r=0,854; р 0,01), НТГ (r=0,466; р 0,05) и отрицательно с отсутствием нарушений углеводного обмена (r= -0,543; р 0,05).
Таким образом, увеличение уровня С-пептида, изменение модифицированных индексов НОМА могут быть признаками ранних нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК. Для оценки возможного использования выявленных изменений у больных различными заболеваниями иммуновоспалительного генеза с целью дифференциальной диагностики наличия нарушений углеводного обмена была проведена оценка чувствительности, специфичности, ОП положительного и отрицательного результатов методов оценки уровней С-пептида и модифицированных индексов HOMA. В связи с тем, что установленных норм данных модифицированных индексов НОМА нет, за норму были приняты значения, полученные у группы контроля.
Анализ диагностической ценности определения С-пептида в качестве маркера нарушения углеводного обмена методом ROC-анализа определило пороговое значение 1245,96, для которого были определены чувствительность – 91,57%, специфичность – 88,63% и площадь под кривой – 0,908. Для HOMA-IR пороговым было выбрано значение 4,13, для которого чувствительность составила 92,63%, специфичность – 87,96% и AUC – 0,898. Для HOMA-islet пороговым было выбрано значение 167,58, для которого чувствительность составила 91,67%, специфичность – 75,34% и AUC – 0,836.
При длительной терапии ГК наибольшей чувствительностью и специфичностью обладали индекс HOMA-IR и С-пептид (таблица 22).
Показано, что вычисленные нами параметры имеют достаточно высокий уровень чувствительности. Таким образом, увеличение уровня С-пептида, изменение модифицированных индексов НОМА могут быть признаками ранних нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК. Это позволяет рекомендовать применение данных параметров для скрининга больных с нарушениями углеводного обмена и выявления СД на фоне терапии ГК у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза.