Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
1.1 Традиционные факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом 14
1.1.1 Курение 15
1.1.2 Артериальная гипертензия 16
1.1.3 Гиперлипидемия 19
1.1.4 Липопротеины 22
1.1.5 Менопауза 23
1.1.6 Ожирение 23
1.1.7 Факторы воспаления 25
1.1.7.1 С-реактивный белок (вч-СРБ) 25
1.1.7.2 Неоптерин 27
1.1.7.3 Фактор некроза опухоли- 28
1.1.7.4 Интерлейкины 29
1.1.7.5 Металлопротеиназы 31
1.1.7.6 Е- и Р-селектины 32
1.2 Статины 33
1.2.1 Плейотропные эффекты статинов 35
1.2.1.1 Влияние на функциональное состояние эндотелия 35
1.2.1.2 Влияние на гемостаз (антиагрегантное действие) 36
1.2.1.3 Влияние на гипертрофию миокарда 36
1.2.1.4 Влияние на факторы воспаления 37
1.2.1.5 Антиоксидантное действие 37
1.2.1.6 Антиишемическое действие 38
1.2.1.7 Влияние на васкуляризацию атеросклеротической бляшки 38
1.2.1.8 Влияние на костный метаболизм (эффект при остеопорозе) 39
1.2.1.9 Другие эффекты 40
1.2.2 Данные о применении статинов у больных РА 40
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования .43
2.1 Материал исследования 43
2.1.1 Критерии включения 44
2.1.2 Дизайн исследования 45
2.1.3 Клиническая характеристика пациентов 47
2.2 Методы исследования 48
2.3 Статистические методы обработки материала 54
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований и их суждение 57
3.1 Факторы риска ССО у больных ревматоидным артритом 57
3.1.1 Индекс массы тела у обследуемых пациенток 57
3.1.2 Показатели липидного спектра крови у женщин сравниваемых групп 61
3.2 Факторы воспаления у пациенток с РА 63
3.2.1 Содержание С-реактивного белка 63
3.2.2 Содержание провоспалительных цитокинов 65
3.3 Корреляционный анализ между показателями субклинического воспаления и традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток с РА без клинических проявлений атеросклероза 70
3.4 Влияние терапии аторвастатином у пациенток с ревматоидным артритом 79
3.4.1 Влияние на показатели липидограммы 79
3.4.2 Влияние статинов на цитокиновый профиль 82
3.5 Прогностическая модель развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с РА 85
Заключение 93
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список литературы 110
- Липопротеины
- Влияние на гемостаз (антиагрегантное действие)
- Клиническая характеристика пациентов
- Влияние терапии аторвастатином у пациенток с ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Согласно статистическим данным, в современном мире ревматоидным артритом (РА) болеет более 20 млн. человек, при этом в России – около 800 тыс. [World Health organization, 2012]. Каждый год число больных с РА возрастает на 3-4 %. Снижение продолжительности жизни больных с аутоиммунными заболеваниями остается актуальной проблемой современной ревматологии и кардиологии, несмотря на непрерывное совершенствование методов диагностики и лечения этих пациентов [Kotseva К., 2009; Новикова Д.С., 2011]. Причины повышенной смертности при РА – сердечно-сосудистые катастрофы: инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), внезапная сердечная смерть [Peters М., 2010]. Их обусловливает раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероти-ческого поражения сосудов. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) при РА развиваются чаще, чем при сахарном диабете [Del Rincon I., 2005]. При этом высокий риск сердечно-сосудистых осложнений отмечается на 10 лет раньше, чем у людей, не страдающих ревматическими заболеваниями [Gonzalez А., 2008]. Увеличение кардиоваскулярной летальности при РА связано с накоплением традиционных факторов риска (ФР); хроническим воспалением/аутоиммунными нарушениями, составляющими основу патогенеза этого заболевания; побочными эффектами противоревматической терапии и, что особенно важно, недостаточным вниманием к профилактике ССО со стороны врачей и пациентов. Профилактика ССО у больных РА представляет сложную задачу и требует взаимодействия между врачами различных специальностей, как на этапе диагностики, так и лечения. Кроме того, пациенты с РА часто не имеют типичной клиники ИБС, что приводит к поздней диагностике ССЗ и, как правило, к уже их вторичной профилактике.
Статины за счет своих гиполипидемических и противовоспалительных эффектов могут стать залогом успешной профилактики ССО при РА [Tchetverikov I., 2003].
В настоящее время только 7-12 % больных РА получают статины [Zan-chetti А., 2003; Dessein P., 2004; Martin G., 2007]. Проведено лишь небольшое количество исследований по применению статинов при РА, что является отражением явно недостаточного внимания к проблеме профилактики ССЗ у этой категории пациентов.
Степень разработанности темы исследования
В доступной литературе имеются единичные сведения о влиянии стати-нов на факторы воспаления у пациентов с РА без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Не изучено их влияние на течение самого РА.
Вопреки большому объёму имеющейся на данный момент литературы, проблема по-прежнему недостаточно изучена и дискутабельна. В.Л. Насонова считает одной из главнейших задач XXI века исследование взаимоотношения системных аутоиммунных заболеваний и атеросклероза (АС) (воспалительная теория АС) [Громова М.А., 2014; Каратеев А.Е., 2009]. Это позволит оценить динамику нарушений обмена липидов, способствующих поражению сосудистой стенки.
Значимый вклад в исследование факторов риска и дислипидемий у пациентов с РА внесли M. Nurmohamed, B. Dijkmans. В изучении пользы статинов у пациентов с данной патологией активно занимаются и российские ревматологи: Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов, Е.В. Герасимова и др.
Дискутабельность проблемы определяется тем, что данные о влиянии факторов риска развития ССЗ при РА, отличных от традиционных, противоречивы, а число их крайне ограничено. Отсутствуют исследования о влиянии совокупности таких факторов на прогноз у данной категории пациентов.
Цель исследования
Изучение особенностей сердечно-сосудистого риска у пациентов с ревматоидным артритом без кардиоваскулярных заболеваний и возможности коррекции с помощью аторвастатина.
Задачи исследования:
-
Установить особенности структуры факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА, сравнив их с пациентами с ССЗ и здоровыми людьми.
-
Определить содержание факторов маркеров воспаления (интерлейки-нов (ИЛ (6, 10, 12), SP – SE селектинов, металлопротеиназ (ММР 3,9), неопте-рина, фактора некроза опухоли (ФНО-) в плазме крови у пациентов с РА, сравнив их пациентами с ССЗ и здоровыми людьми.
3. Определить ассоциации факторов сердечно-сосудистого риска с био
маркерами воспаления у пациентов с РА.
4. Оценить эффект терапии аторвастатином на динамику факторов вос
паления и активность ревматоидного процесса у пациентов с РА.
5. Оценить роль РА и его клинико-биохимических проявлений в формирование сердечно-сосудистого риска и разработать модель рискометрии на основе факторов, ассоциированных с РА.
Научная новизна
Впервые было проведено лечение статинами у пациентов с РА на доклинической стадии атеросклеротического процесса для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.
Было установлено, что у пациентов с РА без наличия сердечнососудистых заболеваний имеется значимое нарушение липидного обмена, которое сопоставимо с пациентами, имеющими ССЗ. При этом нарушение липид-ного обмена тесно связано с факторами воспаления.
Терапия аторвастатином нормализует липидный профиль у пациентов с РА и значительно снижает выраженность воспаления, за счет уменьшения уровня провоспалительных и увеличения уровня противовоспалительных цито-кинов. При этом риск развития ССЗ по шкале SCORE существенно снижается.
Благодаря математическому моделированию показано, что для развития артериальной гипертонии у больных РА оказалось значимым не только наличие традиционных факторов риска, но и длительность ревматоидного артрита ( 4 лет), наличие высокого уровня ИЛ-6 ( 1,2 пг/мл) и неоптерина ( 9,53 нмоль/л).
Теоретическая и практическая значимость работы
Показана необходимость включения в комплексную терапию больных РА аторвастатина на ранних стадиях заболевания, который способствует не только нормализации липидного обмена, но и положительно влияет на воспалительную активность заболевания, что может лежать в основе профилактики развития осложнений ССЗ у больных РА.
Разработанная модель прогнозирования развития артериальной гипертен-зии может быть рекомендована для использования в специализированных лечебно-профилактических учреждениях. Клиническими показателями, обладающими наибольшей чувствительностью в прогнозировании артериальной ги-пертензии, являлись стаж РА (94,0 %), наличие высокого уровня ИЛ-6 (91,2 %) и неоптерина (87,5 %). Предложенная модель позволяет повысить эффективность прогноза и лечения больных данной нозологии.
При оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА требуется мультидисциплинарный подход, который учитывает как традиционные, так и не традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Включение терапии аторвастатином, наряду с базисной терапией, у пациентов с РА без наличия ССЗ, способствует уменьшению риска развития ССЗ по шкале SCORE и первичной профилактике развития ССЗ.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явились работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения факторов риска развития ССЗ у пациентов с РА и влияния терапии статинами на течение РА и прогноз. В соответствии с целью работы и поставленными задачами проводились клинические, лабораторные и инструментальные исследования. Для обработки и представления результатов применялись методы статистического анализа: U-критерий Манна-Уитни, Вилкоксона, ранговый анализа вариаций по Краскелу-Уоллису, критерий по Пирсону и Мак-Немара, ранговая корреляция Спирмена, регрессионный анализ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Помимо традиционных факторов риска развития ССЗ у пациентов с ревматоидным артритом, существуют нетрадиционные факторы: длительность РА, уровень неоптерина, ИЛ-6.
-
Включение аторвастатина, наряду с базисной терапией, в лечение пациентов с РА, не только нормализирует липидный профиль, но и снижает уровень воспалительной реакции.
-
Эффективность прогнозирования развития ССЗ, в частности артериальной гипертонии у пациентов с РА, не имеющих ССЗ в анамнезе, увеличивается при комплексной оценке наличия высокого уровня ИЛ-6 ( 1,2 пг/мл) и неоптерина ( 9,53нмоль/л) и длительности РА ( 4 лет).
Степень достоверности результатов
О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствуют достаточная выборка больных (50 пациентов основного исследования и 100 пациентов контрольных групп), широкий спектр проведенных клинических, лабораторных и инструментальных обследований, адекватные статистические методы, а также непосредственное участие соискателя в получении, анализе и обработке представленных данных. Статистический анализ результа-6
тов выполнен с помощью программ: STATISTICA версии 8.0.360.0, SPSS Statistic версии 19 и JMP версии 8 компании SAS Institute Inc.
Апробация результатов
Материалы диссертации обсуждены и доложены на: ХIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство-2012» (Москва, 2012); XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); на Кузбасской международной неделе здравоохранения – 2013 (Кемерово, 2013), Всероссийском кардиологическом конгрессе (Москва, 2014), II Академическом саммите «Ревматология: стратегия принятия решений» (Новосибирск, 2016).
Публикации
Всего опубликовано по теме диссертации 10 научных работ. Из них 4 статьи в журналах, которые были рекомендованы ВАК для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, 1 методические рекомендации, 5 работ являются материалами конгрессов и конференций.
Объем и структура работы
Липопротеины
В популяции больных РА артериальная гипертензия является одним из наиболее распространенных ФР и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом в отношении развития кардиоваскулярных заболеваний и смерти от кардиоваску-лярных причин [93, 121].
Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации РФ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40 % взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и тем, что АГ – важ 17 нейший фактор риска основных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – ИМ и мозгового инсульта (МИ), главным образом определяющих высокую смертность в стране [24].
Гипертония – один из самых важных факторов риска для ССЗ, но ее контроль недостаточен, как в популяции в целом, так и у больных с РА [164].
Артериальная гипертония наряду с абдоминальным ожирением, курением, дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе является независимым фактором риска развития ССЗ. Имеется линейная зависимость между уровнем АД и риском развития ССО. Чем выше АД, тем более вероятно развитие ИМ, инсульта, ХСН, ХПН [103].
Многоцентровые клинические исследования, в которых участвовали десятки тысяч больных АГ, продемонстрировали, что снижение АД приводит к уменьшению частоты ССО и смертности [61]. И напротив, АГ 1–3 ст. выявляется у большинства больных РА и чаще всего возникает на его фоне, но при этом не коррелирует со степенью активности заболевания [7].
С возрастом частота АГ стремительно растет. В возрасте 55–64 лет АГ выявляется более чем у 50 %, а старше 65 лет – почти у 70 % женщин [34, 58]. В ответ на повышение АД у больных с заболеваниями соединительной ткани происходит активная перестройка клеточных и неклеточных компонентов стенки сосудов, что приводит к заметным изменениям их просвета, которые, в свою очередь, обусловливают изменения вазореактивности [15]. Даже незначительный подъем АД у этой группы больных сопровождается увеличением сердечно-сосудистых катастроф.
Развитию АГ способствуют длительное течение ревматоидного артрита (РА), наследственная предрасположенность к развитию АГ, поражение почек и сосудистого русла, а также действие глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), при этом повышается периферическое сопротивление и снижается сердечный индекс [11, 39]. Наличие АГ у больных РА ассоциируется с увеличением субклинических проявлений атеросклероза сонных артерий и является одним из основных независимых предикторов ССО; относительный риск (ОР) колеблется от 1,49 до 4,3 [41, 87, 163, 164, 168, 208].
Частота АГ при РА варьирует от 18 до 70,5% [27, 31, 41, 44, 64, 65, 174]. Это совпадает с результатами популяционного исследования, в которое было включено 28 тыс. больных РА и 113 тыс. лиц без РЗ, где частота АГ была достоверно выше при РА (34% против 23%) [64].
При РА отмечено частое (до 46%) и раннее формирование изолированной систолической АГ [2, 86]. Субклиническое воспаление, локализованное в сосудистой стенке, рассматривается как важное звено патогенеза АГ [63, 138, 171, 181, 182]. Такие клинические проявления РА, как боль, скованность в суставах и их функциональная недостаточность, приводят к снижению физической активности (ФА) больных РА. Наряду с ожидаемой прогрессией заболевания, рекомендации врачей-ревматологов по ограничению ФА пациентов при РА могут привести к малоподвижному образу жизни больных, что, в свою очередь, ведет к ожирению, ассоциированному с АГ [121].
ССО, связанные с приемом НПВП, относят к класс-специфической патологии. При длительном непрерывном приеме НПВП (6–12 мес.) приблизительно у 5–7 % больных отмечают развитие или дестабилизацию АГ [13]. Помимо традиционных ФР и системного воспаления, фармакотерапия РА может являться дополнительным фактором, предопределяющим АГ при РА [28, 121]. Даже небольшое повышение артериального давления (АД) существенно ухудшает прогноз. По данным Фрамингемского исследования, при уровне систолического давления 130–139 мм рт. ст., а диастолического 85–89 мм рт. ст. риск ССЗ увеличивается в 2 раза. Повышение систолического АД оказалось не так важно, как повышение давления диастолического. Изолированная систолическая гипертензия, особенно у пожилых больных, влияет на летальность от сердечно-сосудистой патологии так же, как систоло-диастолическая гипертензия. Самостоятельным прогностическим значением обладает пульсовое давление, отражающее степень жесткости сосудистой стенки. Его значение коррелирует с риском первого и повторных ИМ [14]. Таким образом, можно сделать вывод, что частота встречаемости АГ, в большинстве случаев возникающая именно на фоне заболевания, у больных РА высока. Уровень АГ требует контроля у всех больных РА для более ранней диагностики и своевременного лечения АГ и предупреждения развития кардиовас-кулярных катастроф. У больных РА частота использования регулярной гипотензивной терапии ниже, чем у больных АГ, что может быть связано с недооценкой риска развития сердечно-сосудистых осложнений [38].
Влияние на гемостаз (антиагрегантное действие)
Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации sP-селектина, присутствующего в образцах.
Концентрация sP-селектина в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по приготовленным разведениям стандарта sP-селектина. По данным ранее проводимых исследований диапазон значений у здоровых доноров составлял 111–266 нг/мл со средней концентрацией 190+50нг/мл. Референсные значения, полученные в группе здоровых добровольцев, составили 184±9,60 нг/мл.
Определение sЕ-селектина. Уровень sЕ-селектина оценивали количественным методом твёрдофазного ИФА, набором для определения растворимого человеческого sЕ-селектина в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО «БиоХим-Мак» (Москва). Принцип метода: антитела, специфичные к sЕ-селектину, сорбированы в ячейках планшета. sЕ-селектин, присутствующий в неизвестных образцах, стандартах и контрольных образцах вносится в ячейки планшета и связывается с антителами, сорбированными в ячейках. Вслед за этим добавляется конъюгат мо-ноклональных антител с пероксидазой хрена, который связывает молекулы sE-селектина, захваченные первыми антителами.
После инкубации и промывки из ячеек удаляется не связавшийся ферментный конъюгат и добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора.
Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации sЕ-селектина, присутствующего в образцах. Концентрация sE-селектина в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта sE-селектина. Панель из 40 сывороток от здоровых доноров (мужчины и женщины) была проанализирована на содержание sE-селектина. Диапазон референсных значений у здоровых доноров составлял 21–186 нг/мл со средней концентрацией 32,00±2,31нг/мл. Неоптерин (иммуноферментный набор для количественного определения неоптерина в человеческой сыворотке оценивали количественным методом твёр-дофазного ИФА, набором для определения растворимого человеческого неопте 51 рина в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО «БиоХимМак» (Москва). Показатели нормальных значений до – 10 нмоль/мл. Диапазон референсных зна чений у здоровых доноров составлял со средней концентрацией 9,53±5,60нмоль/мл Общий ФНО- оценивали количественным методом твёрдофазного ИФА, набором для определения ФНО- в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО «БиоХимМак» (Москва). Принцип метода: антитела, специфичные к ФНО- сорбированы в ячейках планшета. ФНО- неизвестных образцов, стандартов и контрольных образцов связывается с антителами в ячейках планшета. Добавляемый конъюгат биотин-моноклональные антиNF--антитела связывает ФНО-, захваченный первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязавшийся биотиновый конъюгат, и добавляется конъюгат стрептавидин пероксидаза, связывающий биотин, конъюгированный с ФНО-.
После второй инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязавшийся стрептавидиновый конъюгат, и добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации ФНО-, находившегося в образцах. Концентрация ФНО- в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта. У здоровых лиц данный показатель равен нулевым значениям. Человеческая металлопротеиназа-3 (ММП-3) в сыворотке крови (n=2,0–28,8 нг/мл). Иммуноферментный набор для количественного определения человеческого ММП-3 в образцах плазмы, сыворотки, супернатантов клеточных культур и синовиальной жидкости оценивали количественным методом твёрдо-фазного ИФА, набором для определения растворимого ММП-3 в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО «БиоХимМак» (Москва). Диапазон референс-ных значений у здоровых доноров составлял 2 –28,8 нг/мл со средней концентрацией 10,80 ±1,80 нг/мл. Человеческая металлопротеиназа-9 (ММП-9) в сыворотке крови (n=2,0–139,4 нг/мл). Иммуноферментный набор для количественного определения человеческого ММП-9 в образцах плазмы, сыворотки и супернатантов клеточных культур. Набор предназначен для количественного определения матриксной ме таллопротеиназы 9 (ММП-9) человека в образцах сыворотки, плазмы, культу ральной среды и других биологических жидкостей методом иммуноферментного анализа, набором для определения растворимого ММП-9 в человеческой сыво ротке российской фирмы ЗАО «БиоХимМак» (Москва). Чувствительность: 0,05 нг/мл. Диапазон референсных значений у здоровых доноров составлял 99,40±10,41 нг/мл.
Человеческий аполипопротеин А (АПО-А) в сыворотке крови. Иммуно-ферментный набор для количественного определения человеческого аполипопро-теина А1 в образцах плазмы, сыворотки и супернатантов клеточных культур оценивали количественным методом твёрдофазного ИФА, набором для определения АПО-А в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО «БиоХимМак» (Москва). Диапазон референсных значений у здоровых доноров составлял нг/мл со средней концентрацией 118,12 (115,00; 200,11) мг/мл.
Человеческий аполипопротеин-В (АПО-В) в сыворотке крови. Иммуно-ферментный набор для количественного определения человеческого аполипопро-теина-B в образцах плазмы, сыворотки и супернатантов клеточных культур оценивали количественным методом твёрдофазного ИФА, набором для определения АПО-А в человеческой сыворотке российской фирмы ЗАО “БиоХимМак” (Москва). Диапазон референсных значений у здоровых доноров составлял нг/мл со средней концентрацией 82,23 (64,11; 119,28) мг/мл.
Клиническая характеристика пациентов
В последние годы уделяется огромное внимание изучению активности ци-токинов и их роли в развитии системного воспаления и атеросклероза. Наиболее информативным показателем, отражающим активацию клеточного иммунитета при РА, является неоптерин, лучше коррелирующий с рядом показателей активности и тяжести РА, чем ряд других цитокинов [180].
Согласно современным представлениям, атеросклероз – не просто результат нарушения липидного обмена. В его патогенезе важную роль играют воспалительные механизмы. Увеличение содержания ИЛ-6, молекул адгезии также определяет повышенный риск возникновения коронарной патологии. Усиление пере-кисного окисления липидов играет немаловажную роль в реализации хрящевой и костной деструкции. РА в активной фазе характеризуется его интенсификацией, что связано с усилением активности воспаления и генерализацией поражения. Формирование атеросклеротической бляшки начинается с прикрепления моноцитов к поверхности эндотелия сосудов. Моноциты мигрируют в субэндотелиаль-ный слой, фагоцитируют окисленный холестерин и трансформируются в макрофаги. Активированные макрофаги и Т лимфоциты секретируют или индуцируют секрецию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ФНО, факторы роста, молекулы адгезии, ММП. Это приводит к дополнительной миграции воспалительных клеток в очаг поражения, пролиферации эндотелия и гладкой мускулатуры, разрушению коллагена, агрегации тромбоцитов, тромбообразованию, высво 66 бождению свободных кислородных радикалов. Сходные механизмы участвуют и в патогенезе воспаления при РА.
Повышенные концентрации неоптерина обнаруживаются у больных с атеросклерозом аорты, сонных, коронарных и периферических артерий. Уровень неоптерина у этих больных коррелирует с распространенностью атеросклеротиче-ского процесса, степенью стенозирования артерий, концентрацией гомоцистеина, фибриногена, мочевой кислоты и другими показателями [170].
У всех пациенток с РА уровень неоптерина был высокий и составил 15,49±2,30нмоль/мл. В группе пациентов с ССЗ данный показатель был также высоким, но различался статистически незначимо с первой группой - 16,84±2,41 нмоль/мл. В группе здоровых лиц уровень неоптерина оставался в пределах нормальных значений и составил 9,53 ±1,61 нмоль/мл (таблица 8).
Возрастает интерес к изучению роли «ключевого» провоспалительного ци-токина ФНО- в развитии иммунного воспаления при различных заболеваниях, в том числе и при РА. Установлено, что при РА наблюдается его неконтролируемая гиперпродукция, ФНО- накапливается в суставной жидкости и увеличение его концентрации коррелирует с развитием атеросклероза и его осложнений [170].
ФНО- не определяется в сыворотке крови здоровых людей. Среднее значение ФНО- у пациенток с РА составило 6,78±2,54 пл/мл, что свидетельствует о высоком уровне воспалительного ответа.
Новейшие исследования доказывают, что система протеолиза занимает центральное место в реализации многочисленных биохимических процессов, в которых протеиназы выполняют многочисленные функции [50].
Главенствующая роль в разрушении суставного хряща принадлежит ММП-3 [144]. Содержание СРБ, ММП-3 и СОЭ отражает клиническую активность РА [75]. В проведенном нами исследовании, несмотря на высокое содержание СРБ у пациентов с РА и высокую степень активности по индексу DAS-28, концентрация ММП-3 была в пределах нормальных значений (2-28,8 нг/мл) и составила 15,8±3,54 нг/мл. Получена положительная корреляционная взаимосвязь ММП-3 со стажем РА (г=0,53 р 0,001), что подтверждает, что ММП-3 - фермент, ответственный за деградацию многих компонентов экстрацеллюлярного матрикса при РА. Другая металлопротеиназа ММП-9 участвует в суставном разрушении и фор 67 мировании ангиогенеза, отвечая за распад желатина и мембранных коллагеназ. Вместе с коллагеназами повреждает фибриллярные коллагены, основные мембранные компоненты и стромальные молекулы внеклеточного матрикса, участвует в развитии эрозий суставов при РА [51, 143].
Среди большого количества цитокинов, синтезируемых активированными Т-клетками, макрофагами и В-клетками, ключевая роль в развитии аутоиммунного воспаления и сердечно-сосудистых катастроф принадлежит ИЛ-6.
Пациентки с РА, включенные в настоящее исследование, имели высокий уровень ИЛ-6, который составлял 141,30±20,6 нг/л, что значительно превышает показатели нормальных значений 0,4–2,2 нг/л. Данный цитокин, регулирующий иммунный ответ, реакции острой фазы и гемопоэз, играет одну из главных ролей в защитных механизмах организма. Многочисленные исследования также указывают на связь между повышением уровня ИЛ-6, прогрессированием атеросклероза и развитием сосудистых осложнений [80]. Роль ИЛ в патогенезе атеросклероза можно наблюдать на примере терапии, направленной на угнетение этих цитоки-нов. Множество авторов продемонстрировали положительный терапевтический эффект ингибирования ИЛ-6 в лечении заболеваний, вызванных атеросклерозом, что подтверждает вышеуказанное утверждение [158]. Последний мета-анализ обобщил данные, касающиеся роли ИЛ-6 в патогенезе атеросклероза и подтвердил обоснованность терапии ИБС, направленной на блокаду ИЛ-6 и путей его сигналинга [80]. В другом мета-анализе было продемонстрировано, что полиморфизм гена ИЛ-6 обусловливает предрасположенность пациента к атеросклерозу.
Однако остается неясным, принимает ли ИЛ-6 непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или реализует свои эффекты через другие медиаторы, прежде всего СРБ, и является неспецифическим провоспалительным цитокином, отражающим тяжесть атеросклероза и указывающим на наличие других ФР (курение, ожирение и другие).
ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, который проявил ан-тиатерогенные свойства [161]. Такой эффект ИЛ-10 достигается путем утилизации атерогенных липопротеинов, ингибированием воспаления и снижением апоптоза [116]. Нами выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь ИЛ-10 с ИЛ-6 (г=-0,93 р 0,001) и достаточно высокое соотношение ИЛ-6/ИЛ-10, которое составило 2,86, что является мощным предиктором наличия и тяжести ИБС: чем оно выше, тем больше вероятность многососудистого атеросклеротического поражения [161]. Связь полиморфизма ИЛ-10 с наличием ИБС также была продемонстрирована некоторыми авторами [100]. Уровень ИЛ-10 у пациентов с РА составил 9,60±4,41, в то время как у больных ССЗ - 8,01±4,06.
Уровень sP-селектина у пациентов с РА значительно превышал норму (111-266) и составил 521,5±21,4 нг/мл. В зависимости от типа полиморфизма, Е-селектины могут играть как протекторную, так и усугубляющую роль в отношении развития ИБС. По данным Zak, полиморфизм гена селектина-Е в сочетании с гиперхолестеринемией значительно повышает предрасположенность к ИБС. Полиморфизмы гена селектина-Р по-разному проявляют себя в разных популяциях людей. Так, у европеоидов полиморфизм гена селектина-Р ассоциирован с повышенным риском ИБС, у чернокожих - с пониженным риском, а у арабов - не влияет на риск ИБС вообще [84].
Таким образом, несмотря на созданные прогностические модели оценки суммарного сердечно-сосудистого риска, в последнее время все чаще говорят о существующих нетрадиционных ФР, которые способствуют прогрессированию атеросклеротического процесса. К таким нетрадиционным ФР относится системный воспалительный ответ. Особенно данная проблема актуальна у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, у которых отмечается мультисосудистое поражение [176]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у пациенток с РА, не имеющих в анамнезе ССЗ, наряду с традиционными ФР, выраженные нарушения липидного профиля в сочетание с высоким уровнем цитокиновой активности (ФНО- , неоптерина, вч-СРБ), а также длительностью РА, могут играть определенную роль в становлении и прогрессировании атеросклеротического процесса.
Влияние терапии аторвастатином у пациенток с ревматоидным артритом
В исследовании было включено 150 пациенток. Средний возраст всех женщин составил 52,3 (±4,1) лет. При анализе сопутствующей патологии у пациенток с РА: язвенная болезнь в анамнезе – у 6 (12%), хронический холецистит некальку-лезный – у 5 (10%), хронический гастрит – у 4 (8%), хронический бронхит – у 2 (4%), хронический пиелонефрит – у 5 (10%), хронический аднексит – у 3 (6%) чел. Регулярно наблюдаются у гинеколога 5 чел. (10%).
Из 50 пациенток 36 женщин (72%) были серопозитивными по ревматоидному фактору, 14 чел. (28%) – серонегативными, индекс DAS28 составлял 4,9±0,32. У всех пациенток отмечена Rg II–III стадия по Штейнброкеру. Все пациентки были не курящими. СД не выявлено ни у кого. Группы сравнения составили по 50 женщин с наличием ССЗ в анамнезе и здоровые лица, проходившие профилактический осмотр в ГАУЗ КОКБ.
Забор крови для определения биологических маркеров производился дважды: исходно и через 24 мес. Группа пациенток с РА после исходного обследования была разделена на две равные подгруппы, одной из которых назначили ато-рвастатин в дозе 20 мг в сутки.
Данный дизайн основывался на том предположении, что аторвастатин нормализует не только липидный профиль пациентов с РА, но и проявляет свои плейотропные эффекты. Также предполагалось, что существуют другие, помимо традиционных ФР развития ССЗ, и терапия аторвастатином будет влиять на данные факторы риска. Первая задача настоящего исследования заключалась в оценке наличия факторов сердечно-сосудистых рисков у больных с РА без клинических проявлений атеросклероза. В ходе решения данной задачи было выявлено, что у обследованных пациенток с РА 22 (44%) женщины имели нормальную массу тела, 16 (32%) – повышенную, у 12 (24%) – диагностировалось ожирение.
Показано, что метаболическая активность характерна, прежде всего, для жировых клеток, находящихся в районе живота, так называемый центральный или абдоминальный тип ожирения. В связи с этим большое прогностическое значение имеет даже не общее увеличение массы тела, а соотношение ОТ к окружности бедер и даже просто ОТ [55].
У 19 пациенток с РА (38%) ОТ превышала 88 см, ИТБ оставался в норме.
У пациенток второй группы, имеющих ССЗ, отмечаются статистически незначимо более высокие значения указанных параметров по сравнению со здоровыми лицами. Кроме того, пациентки с РА, не имеющие ССЗ, характеризуются выраженными нарушениями липидного профиля и не отличаются от пациенток с ССЗ без РА. Так, у пациенток с РА отмечались статистически значимо высокие значения Апо-А (мг/дл) – 503,20 (418,60;667,00) и апо B (мг/дл) –160,00 (112,80; 195,20), которые в несколько раз превышали норму для данных показателей у здоровых женщин, равную 118,12 (115,00; 200,11) и 82,23 (64,11; 119,28) мг/дл соответственно. Различий по уровню аполипопротеинов в группе с РА и с ССЗ выявлено не было. Повышение коэффициента апо В/апо А свидетельствует о высоком риске развития ССЗ у пациенток с РА.
Возраст пациенток коррелировал с показателями липидограммы в виде умеренной положительной связи с ОХС (r=0,35; р=0,010), ЛПВП (r=0,41; р=0,0025). Кроме того, получены корреляционные взаимосвязи ИМТ с ОХС (r=0,31; р=0,02), ТГ (r=0,34; р=0,01) и ЛПВП (r=0,39; р=0,004).
Таким образом, возраст пациенток и высокая масса тела напрямую взаимосвязаны с нарушением липидного профиля у больных с РА, так же, как и у больных с ССЗ, пациентки с РА, не имеющие ССЗ, характеризуются повышенным значением ИМТ, ИТБ и не отличаются от пациенток с ССЗ без РА. Пациентки с повышенной массой тела имеют более высокое значение СРБ и более длительное время утренней скованности, что может быть связано с ограничением подвижности ввиду повышенной массы тела. Кроме того, в группе с повышенной массой тела фактор, отражающий степень воспалительной реакции – СРБ, более тесно коррелирует с проявлениями клинической активности в виде высокого числа болезненных и припухших суставов и более низких значениях ВАШ, отражающей худшее качество жизни пациента.
РА является независимым ФР, кроме традиционных сердечно-сосудистых ФР для возникновения ССЗ. В исследовании The Nurses Health Study традиционные сердечно-сосудистые ФР были сходны между пациентами с РА и контрольной группой, но прогнозируемый относительный риск для ИМ составлял от 2,0 до 3,1 для женщин с длительностью РА больше 10 лет [68].
Данный факт указывает на существование других факторов, способных увеличивать риск развития ССЗ и ухудшать прогноз пациентов с РА.
Системное воспаление играет важную роль в развитии нарушений липид-ного обмена, в частности связанных с системой транспорта ХС крови [54]. Среднее значение СРБ у пациенток с РА составило 6,32±1,26 мг/л, что статистически значимо (р=0,000) выше, чем у пациенток с ССЗ, у которых концентрация СРБ составила 1,9±1,02мг/л, и в группе здоровых лиц.
Отмечалась четкая ассоциация между уровнем СРБ и показателями липид-ного спектра крови, что подтверждало концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА. Выявлена прямая взаимосвязь между уровнем вч-СРБ у пациенток с РА и показателями липидограммы: ОХС (r=0,42; р=0,002), ТГ (r=0,7; р=0,58). При изучении нетрадиционных ФР развития ССЗ и влияния длительности РА на уровень ОХС установлена прямая взаимосвязь (r=0,38; р=0,007) с ТГ (r=0,46; р=0,0002) и обратная – с ЛПВП (r=-0,41; р=0,002).
Таким образом, чем выше продолжительность заболевания РА, тем более выражены нарушения липидного обмена. Изолированное повышение ОХ существенно не влияет на степень активности, клиническое проявление РА и качество жизни данных пациенток. Повышение ТГ и ЛПНП тесно связано с уровнем ак 98 тивности РА, клиническими его проявлениями и состоянием здоровья данной группы пациенток.
На следующем этапе исследования проведен анализ активности цитокинов и их роли в развитии системного воспаления и атеросклероза. Повышенные концентрации неоптерина обнаруживаются у больных с атеросклерозом аорты, сонных, коронарных и периферических артерий [94, 168]. У всех пациенток с РА уровень неоптерина был высокий и составил 15,49±2,30нмоль/мл.
В группе с ССЗ данный показатель был также высоким, но различался статистически незначимо с группой пациенток с РА – 16,84±2,41 нмоль/мл; в группе здоровых лиц уровень неоптерина оставался в пределах нормальных значений – 9,53 ±1,61нмоль/мл.