Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1 Введение 12
1.2 АНЦА-ассоциированные васкулиты 12
1.3 Венозные тромбоэмболические осложнения 13
1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах 16
1.5 Механизмы развития тромбоза при АНЦА-ассоциированных васкулитах 20
1.6 Полиморфизмы генов системы гемостаза 1.6.1 FV 27
1.6.2 FII (протромбин) 28
1.6.3 Фактор VII 29
1.6.4 Фибриноген (FGB) 30
1.6.5 Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) 31
1.6.6 Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) 32
1.6.7 FXIII 33
1.6.8 ITGA2 и ITGB3
1.7 Полиморфизмы генов тромбофилии АНЦА-ассоциированных васкулитах 35
1.8 Заключение 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы 37
2.1 Характеристика обследованных групп пациентов 37
2.2 Методика генетического исследования
2.2.1 Выделение ДНК 39
2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 40
2.3 Статистический анализ данных 41
ГЛАВА 3. Результаты исследования 42
3.1 Скрининг бессимптомных ТГВ у пациентов с ААВ и в общей популяции 42
3.1.1 Бессимптомные ТГВ в группе пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами и в контрольной группе. 42
3.1.2 Характеристики обследованной когорты пациентов с ААВ 43
3.1.3 Сравнение пациентов с АНЦА-васкулитами с бессимптомными дистальными ТГВ и без ТГВ 44
3.2 Венозные тромбозы в популяции больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами 48
3.2.1. Характеристика обследованной популяции 49
3.2.2 Различные венозные тромбозы у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами 50
3.2.3 Частота ВТЭО 53
3.2.4 Факторы риска ВТЭО 55
3.2.5 Тромбозы поверхностных вен 60
3.2.6 Венозные тромбозы других локализаций 62
3.3 Анализ генетических полиморфизмов 65
3.3.1 Характеристики когорты пациентов, частота различных аллельных вариантов 65
3.3.2 Клинические характеристики пациентов при различных полиморфизмах 68
3.3.3 Генетические полиморфизмы у пациентов с ВТЭО 77
3.4 Анализ совместного влияния генетических полиморфизмов и клинических признаков на
вероятность развития ВТЭО 83
ГЛАВА 4. Обсуж CLASS д CLASS ение результатов 91
- Венозные тромбоэмболические осложнения
- Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)
- Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
- Характеристика обследованной популяции
Венозные тромбоэмболические осложнения
Анатомически ТГВ делятся на проксимальные (поражение вен от подколенной и проксимальнее – тромбозы бедренных вен либо илеофеморальные тромбозы) и дистальные (поражение вен, расположенных дистальнее подколенной, например, суральных). Проксимальные ТГВ ассоциированы с наибольшим риском развития ТЭЛА – в среднем он достигает 45-50%[44]. В мета-анализе исследований, в которых рассматривались исключительно дистальные ТГВ, частота ТЭЛА составила всего 0-6.2%[184]. По данным регистров OPTIMEV и RIETE, при отсутствии терапии, смертность от сопутствующей ТЭЛА при проксимальных ТГВ составляет 7.5-8%, а при дистальных – 2.7-4.4% [151, 173]. Для ТЭЛА показатель летальности при отсутствии лечения достигает 31%, в то время как даже при проведении терапии антикоагулянтами определяется различными исследователями как 7-11% [184]. По другим данным, в среднем, ТЭЛА характеризуется 18-кратным повышением риска смерти по сравнению с изолированным ТГВ, при этом приблизительно 25% пациентов с ТЭЛА умирают внезапно [74].
К числу независимых факторов риска ВТЭО относятся возраст пациента более 70 лет, повышенный ИМТ, серьезное хирургическое вмешательство, госпитализация в стационар в связи с острым заболеванием либо обострением хронического заболевания, серьезная травма или перелом кости, злокачественные опухоли, катетеризация центральной вены, тромбоз поверхностных вен в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, неврологическое заболевание, сопровождающееся парезом нижних конечностей, прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность, увеличенный уровень D-димера и семейный анамнез ВТЭО [31, 36, 50, 137, 155, 164].
В настоящее время при назначении антикоагулянтов частотоа серьезных кровотечений составляет 1-12.8%[42, 43]. Такой разброс значений обусловлен, в первую очередь, факторами риска кровотечений, к которым относятся возраст более 65 лет, онкологическое заболевание, почечная либо печеночная недостаточность, тромбоцитопения, анемия, наличие в анамнезе ОНМК либо геморрагических осложнений приема антикоагулянтов, прием антиагрегантов или НПВС, употребление алкоголя, сахарный диабет[19, 32]. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей является общепринятым методом скрининговой диагностики тромбозов нижних и верхних конечностей. По данным мета-анализа Goodacre et al (2005) чувствительность метода для диагностики ТГВ составляет 89.7% (95% ДИ 88.8-90.5, р 0.001), специфичность – 94.2% (93.4 – 95.0, р 0.001). Сопоставимые показатели были получены для контрастной венографии, которая ранее являлась «золотым стандартном» в диагностике венозных тромбозов, однако ультразвуковое исследование имеет ряд существенных преимуществ – неинвазивность, техническое удобство выполнения.Авторы также отмечают, что использование допплерографического картирования при обычной методике компрессии вен ультразвуковым датчиком существенно повышает чувствительность метода для детекции изолированных дистальных ТГВ[121].
В исследовании Le Gal at al. (2015) были ретроспекивно проанализированы данные 2540 пациентов, которым в условиях ангиологического отделения Университетского Госпиталя Женевы выполнялось УЗИ вен нижних конечностей с целью скрининга венозных тромбозов. У 2 (0.08%) пациентов были выявлены проксимальные ТГВ при отсутствии специфической клинической симптоматики[121].
Тромбоз поверхностных вен (ТПВ) характеризуется относительно благоприятным прогнозом, так как он редко распространяется и приводит к ТЭЛА. Тем не менее, в 10-25% случаев при обнаружении ТПВ может отмечаться бессимптомный ТГВ той же или другой конечности[149]. 1.4 ВТЭО при АНЦА-ассоциированных васкулитах В 2014 году был опубликован крупный мета-анализ, в котором изучалась частота развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных с различными ревматологическими заболеваниями: ревматоидным артритом, системными васкулитами и заболеваниями соединительной ткани. Для ревматоидного артрита она составила 2,18% и более двукратно превышала частоту в контрольных группах пациентов, сопоставимых по возрасту и полу. Наибольшим риск развития ВТЭО был у пациентов с системной красной волчанкой (7,29%) и АНЦА-ассоциированными васкулитами (7,97%) (рис. 2)[97].
Впервые данные о высоком риске ВТЭО при АНЦА-ассоциированном васкулите были показаны в исследовании WGET, в котором оценивалась эффективность и безопасность этанерцепта у пациентов с ГПА. При среднем сроке наблюдения 27 месяцев развитие ТГВ либо ТЭЛА отмечалось у 16 (9,5%) из 167 больных. Частота ВТЭО составила 7,0 на 100 пациенто-лет и существенно превышала аналогичный показатель в общей популяции (0,3 на 100 пациенто-лет). Большинство ВТЭО развивались в период активности васкулита [68, 110].
В 2006 году группой авторов во главе с S.Weidner был проведен ретроспективный анализ риска венозных тромбоэмболических осложнений у 105 пациентов с ААВ. ТГВ и/или ТЭЛА были выявлены у 13 (12,4%) больных на ранних сроках после верификации диагноза (у 13) или на в период рецидива заболевания (у 1). Частота их развития составила 4,3 на 100-пациенто-лет. В работе рассматривались пациенты как с ГПА, так и с МПА и АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом. Следует отметить, у всех больных с ВТЭО не было классических факторы риска венозных тромбозов : активных онкологических заболеваний, недавних хирургических и ортопедических операций, генетических и приобретенных тромбофилий и прочих, что позволяло утверждать о роли активности системного воспаления в патогенезе тромботических событий[177].
P.Stassen и соавт. провели аналогичное исследование у 198 больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том числе ГПА, МПА и локальным васкулитом с поражением почек. При средней длительности наблюдения 6,1 года у 23 пациентов было зарегистрировано 25 случаев ВТЭО. Частота их в целом была ниже (1,8 на 100 пациенто-лет), чем в предыдущих исследованиях, однако она значительно увеличивалась в период высокой активности заболевания (с 1,0 до 6,7 на 100 пациенто-лет). У больных ГПА частота ВТЭО была ниже, чем у больных с МПА и локальным васкулитом с поражением почек, а у больных с АНЦА к протеиназе-3 – ниже, чем у пациентов с АНЦА к миелопероксидазе. У подавляющего большинства (80%) больных в течение 4 недель до развития ВТЭО традиционные факторы риска тромбообразования отсутствовали, или имелся только один фактор риска. У 9 больных с ВТЭО были проведены тесты для исключения тромбофилии. У 4 пациентов выявили повышение уровня фактора VIII, а у 3 из них – фактора Виллебранда. Однако волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину у всех обследованных пациентов не определялись, а мутации, ассоциирующиеся с повышенным риском ВТЭО, отсутствовали [161].
Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1)
В дальнейшем с помощью регрессионного анализа проводилось определение клинико-лабораторных предикторов ВТЭО. В анализ включались факторы, по которым простыми статистическими методами были получены различия: частота мужского пола, «легочный» индекс BVAS в качестве критерия тяжести поражения легких в рамках васкулита, и длительность заболевания от момента установления диагноза.
Длительность заболевания от момента установления диагноза 0,0003 0,96 (0,95-0,98) В таблицах 7 и 8 представлены данные регрессионного анализа в зависимости от способа включения показателей: по отдельности либо совместного. Отмечено, что в случае анализа их совместного влияния, снижается значимости таких факторов как мужской пол и легочный BVAS, тогда как длительность заболевания от момента установления диагноза остается достоверным предикторам развития ВТЭО. Полученное уравнение регрессии имеет вид: z=-l,79 + 0,51 Пол + (-0,04) Длительность болезни от момента диагноза + 0,13 легочный BVAS, где пол может иметь значения 0 (женский) или 1 (мужской), сумма баллов мутаций от 0 до 4, время от диагноза выражено в месяцах, легочный BVAS может принимать значения от 0 до 6. Вероятность наступления у пациента события ВТЭО таким образом может быть оценена по формуле р = , где e - основание натуральных логарифмов (Число Эйлера) 2,71828…; (приложение 3). При оценке эффективности полученной прогностической модели использовался анализ ROC-кривых. Показатель площади под кривой (AUC) составил 0.825, чувствительность приближалась к 77%, а специфичность - к 79%.(рисунок 15, таблица 9). Рисунок 15 . ROC-кривая для интегрального предиктора развития ВТЭО Таблица 9. Диагностическая ценность интегрального предиктора ВТЭО при выбранном пороговом значении 0,1254 Показатель Величина Пороговое значение (коэффициент Юдена) 0,1254 (0,555) Чувствительность (95% ДИ) 76.9% (56,4 - 91,0) Специфичность (95% ДИ) 78,6% (73,4 - 83,1) Положительная прогностическая значимость (95% ДИ) 24,1% (15,4 - 34,7) Отрицательная прогностическая значимость (95% ДИ) 97,5% (94,6 - 99,1) Отношение правдоподобия положительного результата (95% ДИ) 3,59 (2,6 - 4,9) Отношение правдоподобия отрицательного результата (95% ДИ) 0,29 (0,1-0,6)
Всего было зарегистрировано 9 (2,4%) случаев ТПВ, из которых 1 развился у пациентки одновременно с ТГВ. Среди пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА встречалось 4(1,7%), 4 (6,2%) и 1 (1,4%) случай ТПВ, соответственно. При этом, только различия частот ТПВ между группами пациентов с ГПА и МПА имели тенденцию к статистической значимости при попарных сравнениях (р=0,069) (рисунок 16). Рисунок 16. Частота (%) ТПВ у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА.
В первые 6 и 12 месяцев произошли только 2 (22,2%) случая ТПВ, 3 (33,3%) случая – в период с 24 по 36 месяц от диагноза, и остальные 4 (44,4%) случая ТПВ – на сроке наблюдения более 5 лет от верификации заболевания (рисунок 17). Количество случаев проксимальных ТПВ в зависимости от длительности заболевания от момента установления диагноза. При сопоставлении характеристик тех пациентов, у которых произошли ТПВ с теми, у кого ТПВ не регистрировались, были выявлены иные особенности, в сравнении с предыдущими результатами. Женский пол был более распространен в группе пациентов с ТПВ, хотя и статистически незначимо (р=0,170). Также отмечалась тенденция к значимости в частоте поражения почек у пациентов с поверхностными тромбозами (р=0,099) (таблица 10).
У 6 (1,6%) пациентов – 4 (1,7%) с ГПА и 2 (3,1%) с МПА отмечались венозные тромбозы других локализаций (другиеВТ), помимо поверхностных и глубоких вен нижних конечностей: 1 пациентка с МПА – плечевая вена, 1 пациент с МПА – почечная вена, 2 пациента с ГПА – центральная вена сетчатки, 1 пациентка с ГПА – внутренние яремные и подключичные вены, 1 пациентка с ГПА – плечевая вена. У больных ЭГПА данные тромботические явления не регистрировались (рисунок 18). Рисунок 18. Частота (%) венозных тромбозов других локализаций у пациентов с ГПА, МПА и ЭГПА Зависимость развития тромбозов других локализаций от длительности васкулита от момента установления диагноза выявила схожие закономерности с ВТЭО : 2 (33,3%) случая в первые 6 месяцев после установления диагноза, 3 (50%) – в первые 12 месяцев после установления диагноза (рисунок 19). Рисунок 19. Количество случаев венозных тромбозов других локализаций в зависимости от длительности заболевания от момента установления диагноза
Не было получено статистически значимых различий при сравнении пациентов с венозными тромбозами других локализаций и без таковых. Стоит отметить, что все 6 пациентов были АНЦА-позитивными – ОШ 1,355 при 95% ДИ 1,275-1,440. Несколько чаще у данных пациентов встречалось поражение почек – 83,3% против 67,6% - однако уровень вероятности ошибки (р=0,113) не достигал достоверного значения (таблица 11).
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
Практически у всех пациентов риск развития ВТЭО, который оценивали с помощью шкалы Padua Prediction Score, был низким. Данная шкала используется для выделения групп низкого и высокого риска ВТЭО среди госпитализированных пациентов и определения целесообразности тромбопрофилактики [30]. У пациентов с ТГВ средние доза глюкокортикостероидов и уровень АНЦА были выше, чем у пациентов без ТГВ. Эти различия были ожидаемыми, так как у всех пациентов с ТГВ имелись признаки активности васкулита. Нельзя исключить, что лечение глюкокортикостероидами могло способствовать увеличению частоты ТГВ, учитывая их протромбогенную активность [86]. Частота бессимптомного ТГВ у пациентов контрольной группы оказалась низкой (0,4%) и сопоставимой с таковой (1,8%) в недавно опубликованном исследовании М. Zubrow и соавт. (2014), которые проводили УЗДГ вен нижних конечностей с целью скринига ТГВ 1071 госпитализированному пациенту в течение 48 ч после поступления в стационар[191].
Прогностическое значение бессимптомного ТГВ остается спорным[191]. К тому же в нашем исследовании у всех пациентов был диагностирован изолированный дистальный ТГВ, который приводит к развитию ТЭЛА значительно реже, чем проксимальный ТГВ[62].
Тем не менее, опубликованы исследования, демонстрирующие клиническое значение дистального ТГВ, который по крайней мере следует своевременно диагностировать[62]. В последнем руководстве American College of Chest Physicians (ACCP) указано, что применение дополнительных диагностических методов не рекомендуется только в тех случаях, когда вероятность наличия или прогрессирования дистального ТГВ у пациента низкая [62]. Соответственно, высокая частота дистального ТГВ в нашем исследовании может служить основанием для проведения УЗДГ всем пациентам с активным АНЦА-васкулитом или как минимум в первые несколько месяцев после установления диагноза. Установлено, что без лечения дистальный ТГВ в 15% случаев распространяются на проксимальные вены нижних конечностей и даже бессимптомном течении может привести к развитию посттромбофлебитического синдрома [107, 181]. Факторами риска проксимального распространения тромбоза являются повышение уровня Д-димера, локализация тромбоза вблизи проксимальных вен либо его протяженность, одновременное поражение нескольких вен, размер тромба 7 мм, отсутствие обратимого провоцирующего фактора ТГВ, активное онкологическое заболевание, ВТЭО в анамнезе[88]. Для АНЦА-ассоциированных васкулитов характерно персистирующее воспаление, которое хотя и не относится к указанным факторам риска, тем не менее может ухудшить течение дистального ТГВ, по крайней мере у части пациентов.
Выбор тактики ведения дистального ТГВ у пациентов с АНЦА ассоциированными васкулитами сложен, учитывая неопределенное клиническое значение ТГВ вен голени, особенно бессимптомного. При мета анализе рандомизированных и когортных исследований R. De Martino и соавт. показали, что частота ТЭЛА (ОР 0,12 , 95% ДИ 0,02-0,77, р=0,03) и распространения тромбоза (ОР 0,29, 95% ДИ 0,14-0,62, р=0,04) у пациентов с дистальным ТГВ значительно снижалась при лечении антикоагулянтами, однако методологическое качество проведенных исследований было низким[106].
В рекомендациях ACCP выделены два возможных варианта ведения пациентов с дистальным ТГВ: (1) назначение антикоагулянтов и (2) наблюдение и применение антикоагулянтов только при наличии признаков распространения ТГВ при УЗДГ в динамике (например, через 1 и 2 недели)[88]. Следует отметить, что данные рекомендации касаются только ТГВ, сопровождающегося клиническими проявлениями. У пациентов с бессимптомным ТГВ эффективность антикоагулянтной терапии в рандомизированных клинических исследованиях не изучалась, а польза ее может быть меньшей [88]. Однако наличие персистирующего воспаления, которое увеличивает риск развития клинически явных ВТЭО, и низкий риск кровотечений могут служить основанием для назначения антикоагулянтов пациентам с АНЦА-ассоциированными васкулитами и бессимптомным ТГВ. Если антикоагулянты были назначены, то их прием следует продолжить в течение не менее 3 месяцев. В нашем исследовании полный регресс или реканализация ТГВ в результате применения антикоагулянтов были достигнуты у 4 из 6 пациентов, тогда как у 1 пациента развился умеренно выраженный посттромбофлебитический синдром, а 1 пациент умер от острого инфаркта миокарда. Наше исследование имеет определенные ограничения. Мы не измеряли содержание Д-димера, так как оно может быть повышено при активном АНЦА-ассоциированном васкулите и при отсутствии ВТЭО[101].
У 85 пациентов из 377 исследовались полиморфизмы генов системы гемостаза. Полиморфизм гена MTHFR 677 С/T в нашем исследовании ассоциирован с наличием поражения легких (р=0.007, ОШ 4.305 95% ДИ 1.547-11.983) и более высоким баллом VDI (6 против 4.5, р=0,035). В литературе встречается единственное упоминание о взаимосвязи мутации в гене MTHFR и поражения легких в рамках аутоиммунного заболевания – Szamosi et al. (2008) на когорте из 152 пациентов с системной склеродермией продемонстрировали, что прогрессирование легочной гипертензии и повышение риска ВТЭО были связаны с носительством протромбогенной аллели Т и гипергомоцистеинемией. В нашей работе оценка уровня гомоцистеина не проводилась.
Характеристика обследованной популяции
Мы не наблюдали статистически значимых различий среди больных с различными аллельными вариантами генов FV 1691 G/A (Лейдоновская мутация) и FII 20210 G/A, которые являются наиболее изученными в области наследственных тромбофилий. Также не были выявлены существенные различия в клинико-демографических характеристиках пациентов с вариантами генов, участвующих в регуляции тромбоцитарного компонента гемостаза – ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C, гена PAI-1 67 5G4G, мутация в котором снижает скорость фибринолиза, и гена FGB 455 G/A, коррелирующего по данным различных авторов со снижение уровня фибриногена[172, 187].
У пациентов с минорной аллелью А гена FVII 10976 G/A в нашем исследовании с тенденцией к статистической значимости реже встречалось поражение почек (р=0,075), а также несущественно более низкой была медиана балла BVAS в дебюте заболевания (р=0,173). Продукт гена FVII является витамин-К зависимым фактором системы гемостаза, активируемым при взаимодействии с FXa и тромбином. В некоторых работах демонстрируется снижение риска сердечно-сосудистых событий у носителей протективной аллели А, что связывается со снижением уровня FVII в плазме на 20-25%[83, 165].
При анализе влияния генетических полиморфизмов на риск развития ВТЭО мы рассматривали клинически явные ВТЭО совместно с бессимптомными ТГВ с целью увеличения объема выборки. С тенденцией к статистической значимости пациенты с ВТЭО чаще являлись носителями протромбогенной Лейдоновской мутации FV 1691 G/A (р=0,094). По остальным восьми генам существенных различий в распределении генотипов и алллелей обнаружено не было, однако у таких больных обращало на себя внимание незначительно превышение частот наличия мутаций ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G и FGB 455 G/A. Нами была введена система кодирования, при которой наличие мутантной аллели в каждом из перечисленных четырех генов оценивалось в 1 условный балл, вне зависимости от гетерозиготности или гомозиготности генотипа. При сравнении суммарного балла в группах пациентов с ВТЭО и без, у первых он оказался значительно более высоким (р=0,007). Таким образом, вероятно именно совместное влияние полиморфизмов генов, связанных с различными компонентами системы гемостаза (тромбоцитарный, гуморальный, фибринолитический), может вносить значимый вклад в повышение риска ВТЭО в нашей когорте пациентов. В литературе не присутствуют работы, в которых проводилась оценка совместного влияния полиморфизмов генов системы гемостаза на клинические аспекты и осложнения АНЦА-ассоциированных васкулитов.
Нами предложены комплексные прогностические модели, включающие как только клинические показатели (пол, длительность заболевания от момента установления диагноза, легочный BVAS), так и их совместное влияние с индивидуальными генетическими особенностями пациента (суммарный балл мутаций в генах ITGA2 807 C/T, PAI-1 675 5G4G, FGB 455 G/A и FV 1691 G/A). Последняя модель обладает высокой чувствительностью и удовлетворительной специфичностью, но при этом довольно низким уровнем положительной прогностической значимости. В то же время уровень отрицательной прогностической значимости достигает практически 100%, что делает модель эффективной для выделения группы пациентов с минимальной вероятностью развития ВТЭО.
Предметом дискуссии может оставаться вопрос о целесообразности профилактики ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами. В нашей работе у 13 пациентов (3.4%) были выявлены ТЭЛА с проксимальным ТГВ либо без него. У 2 из них погибли вскоре после подтверждения ТЭЛА. В британских рекомендациях по ведению больных АНЦА-ассоциированными васкулитами указано, что тромбопрофилактика обоснована в случае длительной иммобилизации[121]. В отечественной литературе не встречаются подобные рекомендации в отношении АНЦА-ассоциированных васкулитов, и среди аутоиммунных болезней только воспалительные заболевания кишечника рассматривались Явеловым И.С. (2017) как показание к профилактике венозных тромбозов при наличии иммобилизации[21]. Однако в нашем исследовании у всех больных, перенесших ВТЭО, этот фактор риска отсутствовал. Мы не располагаем данными о рисках геморрагических осложнений при назначении антикоагулянтов у больных АНЦА-васкулитами, однако с учетом имеющихся данных о факторах риска, описанных в рекомендациях ACCP (2016) можно предположить, что вероятность развития серьезного кровотечения при профилактическом назначении антикоагулянтов может достигать 3.2%, иными словами, риск развития у пациента обследованной нами популяции серьезного ВТЭО (с летальностью приблизительно 8-10%) приблизительно равен риску значимого кровотечения, которое потенциально могло развиться в том случае, если бы данные пациент получал антикоагулянты профилактически.