Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Тромбоэмболия лёгочной артерии: эпидемиологические и структурные аспекты 13
1.2. Тромбоэмболия лёгочной артерии: патофизиологические аспекты 17
1.3. Системная тромболитическая терапия – патогенетическое обоснование нехирургического метода лечения массивной тромбоэмболии легочной артерии 20
1.4. Пути поиска наиболее эффективного тромболитического препарата в терапии массивной тромбоэмболии легочной артерии 37
1.5. Вопросы оценки эффективности тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии 41
1.6. Оценка безопасности тромболитической терапии у больных с тромбоэмболией легочной артерии .46
Глава 2. Материал и методы исследования 51
2.1. Дизайн исследования, критерии включения в исследование, распределение больных по группам 52
2.2. Клиническая характеристика групп 55
2.3. Методика оценки результатов исследования 58
2.4. Статистическая обработка результатов 60
Глава 3. Результаты исследования 61
3.1. Анализ структуры госпитализированных больных 61
3.2. Анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии у больных с массивной тромбоэмболией легочной артерии при применении различных тромболитических препаратов .71
3.2.1. Анализ частоты исходов (смерть, рецидив тромбоэмболии легочной артерии, геморрагический инсульт) .71
3.2.2. Анализ динамики клинических данных 72
3.2.3. Анализ динамики результатов эхокардиографии после тромболитической терапии 74
3.2.4. Анализ динамики результатов мультиспиральной компьютерной томографии – ангиографии после тромболитической терапии 77
3.2.5. Оценка безопасности тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии 82
3.2.6. Клинические наблюдения 84
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 94
Выводы 107
Практические рекомендации 109
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования 110
Список сокращений и условных обозначений 111
Список литературы 112
- Системная тромболитическая терапия – патогенетическое обоснование нехирургического метода лечения массивной тромбоэмболии легочной артерии
- Оценка безопасности тромболитической терапии у больных с тромбоэмболией легочной артерии
- Анализ динамики результатов мультиспиральной компьютерной томографии – ангиографии после тромболитической терапии
- Обсуждение результатов исследования
Системная тромболитическая терапия – патогенетическое обоснование нехирургического метода лечения массивной тромбоэмболии легочной артерии
После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования, были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для ТЛТ, которые применяются с 60-70-х годов прошлого столетия в лечении ТЭЛА [49].
Международные исследования обнаружили высокую эффективность системной ТЛТ при ТЭЛА: был достигнут выраженный клинический эффект, максимально быстро происходило восстановление кровотока в окклюзированной легочной артерии. Уменьшалась легочная гипертензия и постнагрузка на ПЖ в первые часы проведения ТЛТ, снижалась смертность от ТЭЛА, понижалось количество рецидивов легочной эмболии и необходимость проведения эмболэктомии, улучшалось качество жизни вследствие снижения частоты развития ХПЭЛГ, понижалась стоимость терапии из-за быстрого и полноценного лечения. Однако эти же исследования показали, что положительный эффект не приводил к снижению летальности при применении ТЛТ у всех больных с ТЭЛА по сравнению с пациентами, получавшими нефракционированный гепарин (НФГ), и зачастую сопровождался увеличением количества серьезных кровотечений, которые могли ухудшать качество жизни и повышать стоимость лечения [92, 97, 128, 145, 146, 164, 208, 252].
Тщательное сопоставление положительных и отрицательных моментов ТЛТ массивной ТЭЛА позволило сделать вывод, что целесообразность ее применения у определенных больных не должна вызывать сомнений. Обязательным условием для проведения ТЛТ являются точное установление диагноза, тщательная оценка противопоказаний и показаний для проведения такого лечения [6].
Большинство работ и рекомендаций одобряют проведение ТЛТ у гемодинамически нестабильных больных, поскольку исход определяется не только объемом поражения, но и резервами сердечно-сосудистой системы и ее способностью компенсировать возникающие гемодинамические нарушения [57, 98, 137, 195]. Так по данным известного регистра ICOPER в подгруппе пациентов, у которых на момент поступления в стационар регистрировалось артериальное давление (АД) 90 мм рт.ст, 3-месячная летальность составила 52,4% у пациентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами и 46,3% - у пациентов, которым проводилась ТЛТ, против 14,7% и 21 % в подгруппе пациентов с отсутствием гипотензии [146].
Аналогичные результаты были получены в ходе исследований MAPPET-1 и MAPPET-2 (Management Strategy and Prognosis Investigation of Pulmonary Registry), включавших 1001 больного с ТЭЛА, у которых имелись признаки дисфункции ПЖ по данным ЭХОКГ. 30-дневная летальность у больных с ТЭЛА без шока составила 9,6% у пациентов, которым проводилась терапия антикоагулянтами и 4,7% - у пациентов, которым проведена ТЛТ [92]. Данные исследования, включавшие пациентов с наличием дисфункции правых отделов сердца, показали, что при применении альтеплазы отмечено достоверное снижение внутригоспитальной смертности на 50%, и значительное уменьшение количества пациентов, которые нуждались в повторном тромболизисе [156]. Особенность данного исследования заключалась в том, что была выделена подгруппа пациентов (n=719) с нормальным АД, которым также проводилась ТЛТ.
В исследование MAPPET-3 включались только гемодинамически стабильные больные с развитием легочной гипертензии и дисфункцией правых отделов сердца (n=256), которым проводилась ТЛТ или лечение НФГ. Внутригоспитальная смертность при использовании ТЛТ и НФГ отличалась незначительно (3,4% в группе ТЛТ, 2,2% - в группе НФГ). В то же время, оценивая общее количество первичных точек (необходимость другого вида лечения – введение катехоламинов, эндотрахеальная интубация, хирургическое вмешательство, повторная ТЛТ), при использовании ТЛТ значительно уменьшалась необходимость другого вида лечения в 2,5 раза, а повторный тромболизис - более чем 3 раза. Данное исследование показало, что с точки зрения улучшения клинической картины гемодинамически стабильных больных ТЭЛА, проведение ТЛТ оправдано [156].
Накопленный опыт применения тромболитиков, позволил A. Torbicki и соавт. в 2000 году модифицировать классификацию ТЭЛА, в зависимости от показаний для проведения ТЛТ [229]. Массивная ТЭЛА в первую очередь предполагает наличие шока или системной гипотензии. Именно у больных с шоком впервые была доказана максимальная польза от проведения ТЛТ [129, 256]. Все остальные легочные эмболии рассматривались как немассивные; таким больным ТЛТ не была показана.
По данным S.Z. Goldhaber и соавт. (1999) ретроспективный анализ лечения ТЭЛА привел к необходимости отказаться в выборе тактики ведения больных от одного понятия «массивности» ТЭЛА, основанного только на количественном содержании тромботических масс в сосудистом русле легких [146]. Было установлено, что выживаемость при ТЭЛА определяется не столько объемом поражения, сколько резервами сердечно-сосудистой системы и ее способностью компенсировать возникающие гемодинамические расстройства.
Представленный в 2004 г. мета-анализ, выполненный S. Wan и соавт., суммировавшими данные 11 рандомизированных исследований, которые включали 748 больных, показал, что летальность у пациентов с массивной ТЭЛА, сопровождающейся нарушениями гемодинамики превышает 30 %, именно у данной группы больных ТЛТ продемонстрировала существенное снижение летальности. У больных с немассивной ТЭЛА и стабильной гемодинамикой значимых различий в количестве смертельных исходов и рецидивов ТЭЛА между группами, получавшими ТЛТ или терапию антикоагулянтами, не выявлено. Поэтому было отмечено, что таким больным ТЛТ не показана [260]. Дополнительный анализ регистра ICOPER показал, что ТЛТ не проводилась у 2/3 больных с массивной ТЭЛА. Назначение ТЛТ и антикоагулянтов оставалось на усмотрение лечащего врача, и в большинстве случаев ТЛТ проводилась только у больных с необратимым кардиогенным шоком [183]. В отношении больных с массивной ТЭЛА и стабильной гемодинамикой в сочетании с дисфункцией правого желудочка, преимущество ТЛТ с точки зрения снижения смертности длительное время оставалось неясным [258]. Доля таких больных ТЭЛА достигает 40%. Как правило, это пациенты молодого возраста без какой-либо патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Не погибнув от ТЭЛА, без ТЛТ у них происходит формирование тяжелой ХПЭЛГ, которая может привести к смерти в течение 3-5 лет [68]. По данным W. Kasper и S. Konstantinides (1997) летальность при таком поражении легочного русла составляет от 8 до 13 %, развитие тяжелой ХПЭЛГ повышается в 3 раза и значительно снижает выживаемость в течение 5 лет [193]. Это послужило еще одним показанием для проведения ТЛТ.
В ряде случаев у пациентов этой группы регистрируется повышение маркеров миокардиального повреждения (в первую очередь сердечных тропонинов), что при наличии дисфункции правых камер сердца ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и служит в пользу проведения ТЛТ у этих пациентов [179, 242, 260].
Итогом анализа регистров ICOPER, MAPPET, RIETE, EMPEROR стали разработка и внедрение в клиническую практику шкал прогнозирования неблагоприятного исхода, наиболее изученной из которых является шкала PESI [125, 210, 217, 220, 247].
В соответствии с полученными данными определено, что выбор лечебной тактики зависит, в первую очередь, от системных гемодинамических характеристик пациента, во вторую - от показателей внутрисердечной гемодинамики (в частности, функционального состояния правых отделов сердца) и признаков повреждения миокарда. Основываясь на данных критериях, было принято определение ТЭЛА-ассоциированного риска смерти [229]. К предикторам высокого риска наступления смерти в течение 1 месяца при ТЭЛА относятся шок или стойкая артериальная гипотензия, дисфункция правого желудочка и сопутствующий некроз миокарда [98]. Стратификация риска впервые предложена А. Torbicki и соавт. в 2008 году, в РФ аналогичная классификация была утверждена в 2010 году [56].
M.R. Jaff в 2011 году рекомендовал еще один критерий, уточняющий степень риска и влияющий на выбор лечебной тактики – это выраженность дыхательной недостаточности. Последняя определяется по объективным и субъективным признакам, к которым относятся сатурация кислорода артериальной крови 95% с индексом Borg 8, ментальные нарушения. Индекс Borg - это субъективная оценка больным тяжести дыхательных расстройств: 0 соответствует отсутствию нарушения дыхания, 10 — ощущению смертельного удушья [195].
Оценка безопасности тромболитической терапии у больных с тромбоэмболией легочной артерии
ТЛТ является небезопасным процедурой и не всегда благополучно проходит даже у «соматически неотягощенных» больных с минимальным риском кровотечения [30]. Основным осложнением при проведении ТЛТ у пациентов с ТЭЛА является развитие различных по локализации и интенсивности кровотечений, в первую очередь, так называемых «больших» кровотечений (кровотечения, требующие проведения гемотрансфузии и/или хирургического пособия) и внутричерепных кровотечений (наиболее грозное проявление – ГИ, являющийся следствием реактивной посттромболитичекой гипокоагуляции), приводящие в абсолютном большинстве случаев к инвалидизации или смерти больного [172]. По данным имеющейся литературы после ТЛТ регистрируется разное количество геморрагических осложнений: наиболее часто указывается их частота от 0,3% до 26,7% [171].
При этом большинство кровотечений возникают из мест пункций вен и полученных ранее микротравм (мягкие ткани, десны и др.). Такие кровотечения, как правило, не требует дополнительного лечения и никак не влияют на тактику ведения больного и на прогноз [86].
Кровотечения во всех исследованиях были сходными, в том числе внутричерепные и забрюшинные, открытые кровотечения, требующие хирургического контроля или переливания крови, а также послужившие причиной смерти больного [30, 43, 145, 164, 172, 198, 222].
При метаанализе 9 исследований, в которых безопасность применения ТЛТ и лечения только антикоагулянтами, выявлено соотношение «больших» кровотечений 12,9:8,6% [86]. Геморрагические осложнения происходят с частотой от 2,5 % до 30 % и выше. При этом получены данные свидетельствующие, что более низкая частота «больших» кровотечений встречается при использовании ФНС препаратов: 0,3—14,3%, в то время как, как при применении ФС препаратов она составляет: 2,2—26,7%. Анализируя полученные данные, W. Hacke и соавт. (1995), высказано мнение, что причиной геморрагических осложнений у некоторых больных была связана с неоправданно завышенными дозами тромболитика [173].
P. Stein и соавт. (2012) проанализировав истории болезни 2237600 пациентов с ТЭЛА, находившихся на лечении с 1998 по 2008 г.г. в США, установил, что частота ГИ, среди больных, которым проводилась ТЛТ, составила 0,9% [172]. Распространенность ГИ была меньше у лиц моложе 65 лет и без заболеваний почек - 0,5%; у более пожилых больных и при наличии заболеваний почек – 1,4 %. Таким образом, ими было констатировано, что причина ГИ у больных с ТЭЛА, которые получают ТЛТ, является многофакторной и связана с коморбидностью и возрастом [172].
По данным других исследований, в которых применялись различные тромболитические препараты и режимы тромболитической терапии, частота ГИ составляет от 0,5 до 2,2 % [43, 155, 167, 169, 179, 252]. По данным регистра ICOPER, в котором анализировались общемировые данные, частота ГИ составила 3,0% [146].
Метаанализ частоты геморрагических осложнений при использовании ФС и ФНС-препаратов, проведенный G. Thabut и соавт. (2006), не выявил статистически достоверных различий между частотой возникновения кровотечений в зависимости от используемого лекарственного препарата [257].
Однако следует учесть, прямого сравнения частоты возникновения геморрагических осложнений при использовании этих групп препаратов в рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилось.
В те же годы другой метаанализ, проведенный T. Capstick и соавт. (2005), показал, что летальность при проведении ТЛТ различными препаратами значимо не различается, но различается при этом структура смертности. При лечении ФС-препаратами летальность от ТЭЛА несколько ниже, но при этом значимо больше встречается фатальных кровотечений и рецидивов ТЭЛА, чем при использовании ФНС-препаратов, что нивелирует эффективность тромболизиса этой группой тромболитиков [101].
При попытке найти наиболее значимые предикторы безопасности ТЛТ, статистически значимым критерием признан только возраст больного старше 65 лет с максимальной частотой ГИ у больных старше 75 лет [167, 200]. Таким образом, основными факторами риска геморрагических осложнений являются возраст, черная раса, женский пол, перенесенный инсульт, низкий вес (менее 65 кг для женщин и 80 кг для мужчин), прием непрямых антикоагулянтов или коагулопатиии с МНО 4,0, применение ТАП (по сравнению со стрептокиназой) [172].
Анализ исследования PEITO (N=1006, средний возраст 60 лет), проведенный у пациентов с массивной ТЭЛА без явлений шока (высокий промежуточный риск смерти по классификации EОК), получавших ТЛТ, показал достоверное повышение числа ГИ у пациентов старше 75 лет (2% против 1,1 %) [180].
По совокупным данным целого ряда исследований определено, что риск геморрагических осложнений при проведении ТЛТ по поводу массивной ТЭЛА зависит от сопутствующей патологии, и в среднем может достигать 13% для «больших» кровотечений, и 1,8% для ГИ и/или фатальных кровотечений.
Хотя в исследованиях S.Z. Goldhaber et al. (1993), S. Konstantinides et al. (2002) он был ниже, что, вероятно, связано с особенностями выборки пациентов и использованием неинвазивных методов обследования [87, 156]. Возможно, поэтому расширение показаний для ТЛТ у больных с ТЭЛА все еще продолжает оставаться предметом дискуссии, в то время как её применение у пациентов с шоком и угрожающей жизни правожелудочковой недостаточностью нашло широкое признание [57, 137, 195].
Кровотечения классифицируются по степени выраженности, локализации источника, уровню снижения гемоглобина или гематокрита либо по клиническим признакам, требующим гемотрансфузии или хирургического вмешательства. Оценивая безопасность ТЛТ, используют в основном шкалы TIMI и GUSTO [88, 254]. По шкале GUSTO кровотечения различают в зависимости от влияния на гемодинамику и необходимости проведения дополнительного вмешательства и/или проведения гемотрансфузии [88]. Шкала TIMI более детально подразделяет все видимые, в том числе выявленные с помощью различных методов визуализации, кровотечения в зависимости от снижения уровня гемоглобина (гематокрита) [254]. Внутричерепные кровоизлияния по обеим шкалам относят к большим (тяжелым) кровотечениям.
Исследования с использованием сниженных («промежуточных») доз альтеплазы, с целью попытки снижения геморрагических осложнений, не показали достаточного эффекта от проведенной ТЛТ, в связи с чем, уменьшение дозы препарата не рекомендовано даже при высоком риске геморрагических осложнений [87, 151].
В то же время одной из одобренной рекомендациями «щадящей» схемой применения тромболитиков у некоторых больных является инфузия урокиназы в дозе 4400 ЕД/кг/ч на протяжении от 24 до 48 ч после нагрузочной дозы 4400 ЕД/кг [91]. Но даже эта схема является опасной у больных с перенесенным недавно хирургическим лечением или высоким риском геморрагических осложнений [91].
Учитывая, что ТЭЛА зачастую сопутствует послеоперационному периоду и другим тяжелым состояниям, с целью снижения риска кровотечений, именно многочасовая инфузия урокиназы является «щадящей» и способствует минимизации геморрагических осложнений. Сходные данные получены и утверждены комиссией по контролю за лекарствами США (FDA) в отношении пуролазы [91].
По мнению некоторых авторов применение урокиназы возможно у больных с нестабильной гемодинамикой и высоким риском геморрагических осложнений с использованием сниженных доз урокиназы (1000 ЕД/кг/ч) без нагрузочной дозы. Возможность и эффективность такой лечебной тактики показано в небольших исследованиях: получено выраженное клиническое улучшение в течение 24 часов после ТЛТ, не выявлено значимых кровотечений, отмечено уменьшение дозы и частоты использования вазопрессоров [188]. В некоторых работах описаны клинические случаи с проведением полного курса ТЛТ после оперативного лечения, несмотря на высокий риск массивной кровопотери [46, 184, 241].
Рядом авторов в подобной ситуации предлагают применение сниженных доз тромболитиков, путем введения их непосредственно в легочный ствол одновременно с системной инфузией НФГ [35, 126, 241]. Такая тактика позволяет создать высокую концентрацию тромболитического препарата непосредственно в зоне нахождения тромботических масс и теоретически должна была снизить риск тяжелых геморрагических осложнений. Однако уже давно доказано, что катетеризация легочных артерий значительно увеличивает реальный риск геморрагических осложнений, связанный с применением такого сосудистого доступа [95, 164]. По данным M. Verstraete и соавт. (1998) эффективность введения тромболитиков непосредстенно в тромботические массы, не выше системной, таким образом, подобная стратегия является более рискованным мероприятием [174].
Анализ динамики результатов мультиспиральной компьютерной томографии – ангиографии после тромболитической терапии
Исходные результаты МСКТ-АГ у всех больных подтверждали массивный характер ТЭЛА. У всех 82 пациентов (100 %) через 24 часа после ТЛТ по данным МСКТ-АГ было зарегистрировано уменьшение объема тромботических масс в ЛА и ее ветвях после проведенной ТЛТ (таблица 20, рисунок 4).
КТ - индекс ТЭЛА после лечения в первой группе составил 13,1±10,3, Me 11 (1; 34); во второй группе - 16,8±13, Me 13,5 (1; 48); p=0,11, что подтверждало высокую эффективность ТЛТ в обеих группах.
Среднее уменьшение объема тромботических масс в группе проурокиназы – 62 %, в группе альтеплазы – 60 % (p=0,29) (рисунок 5).
Между группами не установлено статистически достоверной разницы при сравнении по показателю восстановления кровотока: среднее количество баллов по данным МСКТ-АГ после ТЛТ в первой группе составил 14,6±12,7, во второй группе - 16,8±11,7 (р=0,89).
При оценке степени реканализации сосудов лёгких у большинства больных в обеих группах различия статистически не значимы: среди больных, у которых отмечено уменьшение объема тромботических масс более 90% не отмечено достоверных различий (p=0,72), 80-90% - не отмечено достоверных различий (р=0,26), 65-80% - не отмечено достоверных различий (p=0,10), 50-65% - не отмечено достоверных различий (p=0,49),
Среди больных, у которых отмечено уменьшение объема тромботических масс менее 50% - различия статистически значимы (p=0,008).
У большинства больных - в 71 случаях (86,5%) до ТЛТ тромботические массы выявлялись в обоих лёгких. Эмболия тромботическими массами легочного ствола была выявлена у 8 больных (9,75%), долевых – у 73 (89%) и сегментарных – у всех больных (100%). Эмболия правой легочной артерии встречалась в 1,5 раза чаще левой; нижнедолевые легочные артерии в 2 раза чаще, чем верхнедолевые. Из 11 наблюдений (13,5%) одностороннего поражения в 7 случаях изменения локализовались только в правом лёгком, в 4 – только в левом. Тотальное поражение одного из лёгких (главные артерии, все долевые артерии) регистрировалось редко: в 2 случаях (2,4%).
Частота локализации патологических изменений для каждого из лёгочных сегментов, выраженная в процентах, представлена на рисунке 6.
Чаще других поражались сегменты S9 с обеих сторон: в 68% и 51% наблюдений; реже S3 справа и S7 слева: 27% и 21% соответственно.
Сегменты S1, S2, S5, S7, S8, S9, S10 справа поражались справа чаще, чем слева. Причем S8 справа чаще поражался более, чем в 2 раза.
Результаты динамического исследования проходимости легочных артерий после проведенной ТЛТ зафиксировали улучшение легочного кровообращения.
Конкретизация локальной динамики после ТЛТ каждой их групп представлены на рисунках 7 и 8 соответственно.
У больных, которым проводилась ТЛТ проурокиназой рекомбинантной, вне зависимости от давности массивной ТЭЛА, происходило одинаковое уменьшение объема тромботических масс (среди них у 38 больных (90%) более чем на 50 % уменьшение при расчете по КТ-индексу) (рисунок 9).
Не установлены преимущества одного тромболитика перед другим при начале лечения в первые 1-5 дней от развития симптомов заболевания: уменьшение объема тромботических масс призошло в среднем на 81,25 % в первой группе и на 75% - во второй группе при расчете по КТ-индексу (различия статистически не значимы, p=0,09).
Однако, если лечение осуществлялось в период 5-14 суток от начала заболевания, то лучшие результаты были достигнуты на фоне введения проурокиназы: объем тромботических масс ументшился в среднем на 64 % в первой группе, тогда как во второй группе - на 25% при расчете по КТ-индексу (различия статистически значимы, p=0,0001).
У 3 пациентов второй группы (7,1%) с массивной ТЭЛА давностью более 10-ти суток отмечалась незначительная положительная динамика: уменьшение объема тромботических масс не превышало 5 баллов. Таким образом, наше исследование показало, что у большинства больных, которым проведена ТЛТ, отмечается значительное уменьшение объема тромботических масс, реканализация главных и сегментарных артерий, что непосредственно и приводит к уменьшению систолического давления в легочной артерии, купированию одышки и тахикардии.
Обсуждение результатов исследования
К настоящему времени опубликованы руководства и оригинальные авторские публикации, посвященные вопросам диагностики, факторам риска, выбору методов лечения пациентов с ТЭЛА, которые обобщают опыт с позиции доказательной медицины [57, 98, 137, 195, 201].
За последние десятилетия общее понимание ВТЭ существенно улучшилось, но лечебная парадигма претерпела лишь незначительные изменения по сравнению с другими распространенными заболеваниями, ассоциирующимися с высокой смертностью (злокачественные, сердечно-сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда и инсульт) [162].
Усилия ученых и практических врачей, занимающихся лечением уже наступившей ТЭЛА, направлены на применение современных и высокоэффективных методов, позволяющих лизировать или удалить тромб из системы лёгочной артерии, с минимальным риском перипроцедуральных осложнений, что сопровождается, как правило, улучшением состояния больного и уменьшением риска неблагоприятных исходов [103].
Эксперты ЕОК в 2014 году для определения лечебной тактики при ТЭЛА предложили выделять 4 группы пациентов, в зависимости от определяемого риска смерти. ТЛТ показана всем без исключения больным ТЭЛА с высоким риском смерти, и, несмотря на продолжающиеся обсуждения, большинству больных промежуточного высокого риска смерти [137, 140].
Принимая во внимание появившуюся возможность проведения эндоваскулярных методов лечения ТЭЛА и проведения открытой (хирургической) эмболэктомии во многих многопрофильных стационарах [20, 55, 57, 84, 137, 195], в большинстве случаев выбор реперфузии все равно остается за тромболитиками [57, 137, 195]. К тому же современные рекомендации ограничивают использование хирургических методов лечения. Они рекомендованы лишь в случае неэффективности ТЛТ или в виде «гибридных» методик [35, 75, 104, 122, 223].
Огромное внимание придается изучению лечения современными прямыми пероральными антикоагулянтами, однако они не применимы для спасения больных массивной ТЭЛА, протекающей с тяжелыми гемодинамическими, респираторными расстройствами, и недостаточно эффективны у больных с выраженной дисфункцией правого желудочка, составляющих половину всех больных с массивной ТЭЛА [89, 136, 206].
В последние годы получены данные об эффективности и безопасности следующих тромболитиков: стрептокиназы, урокиназы, альтеплазы, тенектеплы в лечении ТЭЛА. В то же время лишь несколько работ посвященны изучению используемого тромболитика прокурокиназы рекомбинантной (пуролаза) [19, 45, 63, 64]. Большая часть работ рассматривает применение данного препарата при ИМ, где он доказал свою эффективность и безопасность [63, 64].
В зарубежной литературе вообще отсутствуют упоминания о российском препарате проурокиназа рекомбинантная. Во всех отечественных исследованиях, посвященных системному фармакологическому тромболизису у пациентов с массивной ТЭЛА нет данных по сравнительной эффективности и безопасности различных тромболитиков [19, 45]. Имеются единичные работы, посвященные сравнению проурокиназы рекомбинантной с различными тромболитиками у больных с ИМ [63, 64, 79], тогда как у больных с ТЭЛА подобные исследования не проводились, что побудило нас к данной работе.
В результате изученной нами литературы и по данным нашего исследования выявлено, что в последние годы произошла некоторая трансформация клинической картины массивной ТЭЛА. Как известно, основным клиническим проявлением ТЭЛА является немотивированная одышка и тахикардия. Так, по нашим данным, в клинической картине встречается значительно чаще и преобладает одышка (вплоть до удушья) в 96% случаев, в том числе с тахипноэ в 90% и снижением sP02 95% - у 79% больных. Тахикардия встречается также значительно чаще - в 96 % случаев. Данные особенности могут быть обусловлены тем, что в наше исследование входили в основном пациенты с массивной ТЭЛА. Синкопальные состояния как дебют ТЭЛА встречаются у 22% больных [27]. Шок или пролонгированая гипотензия зарегистрированы почти у почти половины больных с массивной ТЭЛА – 39%.
Болевой синдром в грудной клетке ангинозоподобного характера с локализацией боли за грудиной, легочно-плевральная боль, усиливающаяся при дыхании и кашле, встречаются с такой же частотой, как и по данным других источников – в 57% [81, 107]. Цианоз, описываемый ранее как патогномоничный признак массивной ТЭЛА, в нашем исследовании встречался всего у 11% больных Кашель, кровохарканье, лихорадка и другие симптомы инфаркт-пневмонии регистрируются значительно реже. По нашим данным кашель отмечается только у 20,7%, кровохарканье – у 11 %, лихорадка более 38,0C – у 7 %.
Нами установлено, что почти половина больных ТЭЛА поступала в ОРИТ с направительным диагнозом различных форм обострения ИБС: с диагнозом «инфаркт миокарда» - 17%, декомпенсация ХСН – 20,7%, пароксизмальная тахикардия - 8,5%. Количество пациентов с диагнозом «пневмония тяжелого течения» составило 6,0%. У этих больных, как правило, отсутствовали признаки острого венозного тромбоза вен нижних конечностей, и ввиду этого клинически одышка и тахикардия не были расценены врачами первичного звена как проявления ТЭЛА. Лишь у 17,0% больных с направительным диагнозом «ТЭЛА», это заболевание было подтверждено. Как правило, такие больные поступали из отделений хирургического профиля после выполненных травматологических, нейрохирургических, урологических, торакоабдоминальных операций. У таких больных на основании имеющихся клинических признаков острого венозного тромбоза в сочетании с одышкой, гипотензией и/или тахикардией устанавливался сразу предварительный диагноз «ТЭЛА». В литературе приводятся схожие данные об этиологии ТЭЛА [117, 134, 233].
Данная трансформация клинической картины, по нашему мнению, связана с широким внедрением в повседневную практику современных рекомендаций по профилактике и лечению ВТЭО (диагностические алгоритмы и шкалы, возможность широкого использования для диагностики на ранних этапах Д-димера, ЭХОКГ, компьютерной томографии), что позволяет диагностировать ТЭЛА на более ранних сроках, до развития признаков инфаркт-пневмонии [57, 137, 195].
Наиболее типичные электрокардиографические признаки ТЭЛА у обследуемых больных: синдром МакДжина-Уайта - появление Q в III отведении, глубокого S в I отведении, отрицательного Т в III отведении - зарегистрирован у 20,7%, появление отрицательных симметричных зубцов Т в отведениях V1-3(4) – у 19,5 % больных, блокада правой ножки пучка Гиса – только 14,6% больных. То есть изменения на ЭКГ встречаются только у трети пациентов и, по нашим данным, не имеют четкой корреляции с объемом тромботического поражения легочного русла. У 20% больных с ТЭЛА изменения на ЭКГ вообще отсутствуют.
ЭКГ может играть важную прогностическую роль в диагностике ТЭЛА, особенно если современные методы обследования недоступны. K. Daniel и соавт. (2001) разработали прогностическую 21-балльную ЭКГ-шкалу для прогнозирования и диагностики ТЭЛА [120]. Однако в отечественные и зарубежные рекомендации данная шкала не внесена, т.к. большинство зарубежных и отечественных авторов указывают на невысокую значимость ЭКГ -исследования в диагностике ТЭЛА [6, 13, 68, 137, 195].
Нами установлено, что повышение уровня Д-димера более 500 мкг/мл выявлено у всех обследуемых больных. Уровень Д-димера широко варьировал, от незначительно повышенного до превышающего нормальные показатели в 100 и более раз, подтверждал предположение о ТЭЛА и не отражал тяжесть тромботического поражения легочного русла [49, 53].
По данным литературы повышение уровня тропонина Т в крови встречается у 50% больных с ТЭЛА [158, 263]. Авторами высказано предположение о том, что высвобождение тропонина Т в кровоток вызвано некоронарогенным некрозом кардиомиоцитов. Повышенный уровень тропонина в крови является свидетельством тяжести, неблагоприятного исхода ТЭЛА [137]. В нашем исследовании у 100% больных с ТЭЛА, которым мы проводили ТЛТ зарегистрирован повышенный уровень тропонина Т. Данный показатель не превышал 0,18 нг/мл; отсутствовала динамика гиперферментемии, характерная для инфаркта миокарда. Ориентируясь на работы, в которых указано, что повышенный уровень тропонина крови является одним из основных критериев в выборе именно ТЛТ у нормотензивных больных ТЭЛА, мы провели тромболизис всем пациентам с высоким промежуточным риском смерти [57, 137].
Одному пациенту, поступившему с болевым синдромом в грудной клетке по типу ангинозного, одышкой, гипотонией, инструментальными изменениями (на ЭКГ появление зубца QIII и элевация ST до 1,0 мм в отведениях III, aVF), уровнем тропонина Т 0,16 нг/мл, при поступлении была выполнена коронарография, не выявившая атеросклеротического поражения коронарных артерий. При ЭХОКГ отсутствовали признаки потери жизнеспособности миокарда, выявлена тяжелая легочная гипертензия (СД ЛА – 55 мм рт. ст.), что позволило предположить и верифицировать по данным МСКТ-АГ массивную ТЭЛА. В последующем, строго соблюдая, рекомендованные алгоритмы обследования [56, 57], диагноз ТЭЛА был верифицирован при поступлении у всех наших больных в первые сутки госпитализации в ОРИТ.