Введение к работе
'І
^ііі\ІЙЦ'альііость проблемы. Строма опухоли, являясь опорно-трофическим каркасом любого новообразования, лежит в основе активного взаимодействия между опухолью н организмом-носителем (Николаев А. А., 1975), служит плацдармом для развертывания иммунных реакции, роста и формирования сосудов, совместно влияющих на развшде новообразования.
Вопросы стромообразоваппя освещены в значительном количестве работ (Гарніші В. Г., 1939; Глазунов М. Ф.. 1958; Пашкова В. С, 1970; Григалшювнч Г. А., 1971; Муравьев Г.II. 1977; Bolimig R., 1930; Ghosh G. et ah, 1980; Tashinari M. et al., 1988). Однако в них рассматриваются, как правило, лишь отдельные стромальные компоненты, исследованные с помощью качественных методов.
В подавляющгм болыиппстге рабог охарактеризованы преимущественно пеклеточные структуры стромы (Орлова П. Д., 1953; Васильев К). М„ 1961; Муравьев Г. П., 1977; Van den I-Ioff А., 1983; Minarfa P. et al., 1986). Гораздо меньшее внимание уделено сосудам ч ангиогепезу в раковых опухолях (Жданов Д. А. и др., 1974; Цейтлин Д. М., 19Я5; Kus J. et al., 1981; Dvorak II., 1987). Значительная, часть исследовании посвящена изучению лимфоидпых инфнлыратоз п опухолд (Журавлева Т. В., 1975; Днкштсйн Е. А. и др , 1985,' 1988; Іоасіїіш II. 1978; Stahl К., Mathe G., 1984; Old Л., 1988). В то же время не определена взаимосвязь между стромогенезом, анпчогепезом и клеточной инфильтрацией в опухолях, а также роль различных компонентов стромы в некротизировашш новообразований. Неясен вопрос о значении нарушений паренхиматозно-стромальных связей в формировании опухолей с различным соотношением объемов стромы и паренхимы (Шлопов В. Г., Владовский Е. Л., 1987), до су їх пор не выявлены источники и механизмы стромогене-за. По мнению одних авторов, основные соеднннтелыюткан ные структуры формируются клетками стромы (Николаев А. А., 1975; Heine Н., 1987), по мнению других—активная роль в фнбриллогенезе принадлежит самим эпителиальным опухолевым клеткам (Габуния У. А., 1964; Al—Znkair A. et al., 1986).
Недостаточно асследована степень влияния стромогенеза на течение заболевания, причем выводы, к которым пришли
исследователи, весьма противоречивы (Габуния У. А., 1958; Richter L., 1967; Мс Divitt R., 1978; Pcderscn L. et a!, 1988). В свете изложенного возникает настоятельная необходимость детального изучения вопросов стромогенеза, значения стромы для прогноза заболевания с позиции комплексного системного анализа, включающего исследование соединительнотканных клеток, волокнистых структур, межуточного вещества, сосудов, лммфоидиых элементов и паренхиматозных клеток новообразования.
Цель и задачи исследовании. Цель настоящего исследования заключалась в комплексном изучении возможных механизмов формирования различных компонентов стромы и факторок, определяющих интенсивность и уровень стромогенеза раковой опухоли, в выяснении роли стромы в росте опухоли її се спонтанных некрозах, а также в огірсдс.'"мнпі значення различных компонентой стромы для прогноза заболевании. В свяли с этим представлялось необходимым выи:-пнть следующее: 1) источники и механизмы оґірпзог-аінп волокнистых структур н основного вещества соедшіїїтельн'і'і ткапп в различных раковых опухолях; 2) характер н особенности мнкроцнркуляторного русла в раковых опухолях г различным объемом стромы и факторы, определяющие уровень иаскуляризашш; 3) характер и особенности лнмфонт-поклеточных инфильтратов в раковых опухолях и их роль в стромогенезе; 4) роль мнкроцнркуляторного русла и лнмфо-ндпоклеточноп инфпльтрапінн в развитии спонтанных некрозов в раковых опухолях с различным уровнем стромообрззо-вапия; 5) значение выраженности и особенностей стромч, сосудистого русла и лимфопдноклсточпоП инфильтрации да-.т прогноза заболевг:пня.
Научная новизна.
Предпринятое комплексное исследование десмоилазпи стромы, опухолевых клеток, особенностей сосудистого русла, клеточной пнфильтраиіми н некрозов с использованием трансмиссионной электронной микроскопии, гистохимических, гпстоэнзпмохпмичеекпх методов и системного морфостерео-метрического анализа позволило раскрыть общие закономерности морфогенеза стромы раковых опухолей, определить роль каждого компонента стромы для роста новообразовании.
Впервые установлено, что источником фулбробластов стромы раковых опухолей являются главным образом перн-
цнты предшествующих п вновь образованных кровеносных сосудов. Фибробласты стромы раковых опухолей представляют собой единую клеточную популяцию. Десмопллзню стромы они осуществляют различными путями, основными из которых можно считать клазмопдтоз, выделение автономных цистерн шероховатого эндоплазматического ретикулума с продуктами синтеза за пределы клетки, образование и выделение ппноцитозпых пузырьков из цистерн ШЭР.
Литогенез и формирование кровеносных сосудов раковых опухолей происходит в тесной корреляции с морфогенезом соединительнотканной стромы новообразовании, а созревание соединительнотканного каркаса опухоли в значительной степени связано с уровнем кровоснабжения п характером сосудов мнкроциркуляторного русла. Особенности и уровень кровоснабжения раковых опухолей определяются главным образом длиной сосудов и соотношением в мпкро-цпркуляторном русле числа каппляров малых диаметров и синусных сосудов.
Объем массивных некрозов и гибель отдельных раковых клеток зависит в основном от длины сосудов и соотношения числа капилляров и синусов, то есть от уровня кровоснабжения. Апоптоз развивается из-за недостатка питания раковых клеток, вытесненных п просвет желез опухоли. В зоне некрозов пограничные фибробласгы, макрофаги и сегмептояцерпые лейкоциты обнаруживают высокую фнброкластическую и фагоцитарную активность, в то время как десмопластнческая деятельность стромальных клеток, напротив, иигибирустся; именно этим объясняется рассасывание детрщта в раковых опухолях без последующего фиброза.
Раковые клетки принимают опосредованное участие в морфогенезе стромы, реализующееся путем стимуляции фнб-робластоп местной соединительной ткани. Лктівная пролиферация раковых клеток сопровождается нарушением созревания фибробластов п снижением уровня десмонлазип стромы, что приводит к опережающему росту паренхимы и Формированию медуллярных раков. В то же время высокий уровень лосмоплазпп стромы г. гкнррзх за счет активизации (Ьнбробллстоп сочетается с низкой мптотпчсскои активностью ракппых клеток.
Уровень н характер клеточной пнфпльтрангп в значительной степени определяются объемом и характером стромы, степенью злокачественности, стадий заболевания и метаста-зированпем. Снижение дифференцнровш, прогрессивный
рост первичной опухоли и метастазнропанис сопровождается снижением количества плазматических клеток в і.чнфнльтра-те.
Метастазпрование в значительной степени зависит от особенностей строения сосудов микроцнркуляторного русла опухолей (от наличия оинусов) и характера клеточной инфильтрации (особенно интенсивности и количества плазматических клеток).
Лучший прогноз у больных с медуллярными раками молочной железы и желудка связан в большей мере с высокой напряженностью противоопухолевого иммунитета. Худший прогноз скиррозных раков обусловлен падением интенсивности иммунных реакций и, особенно, гуморального звена иммунитета.
В качестве стандартной модели морфогенеза стромы нами были использованы метастазы в печень. Это позволило проследить динамику развития компонентов стромы на различных этапах формирования вторичного узла и установить, что стромо- и аигионез в метастазах по уровню п характеру повторяют характеристики стромы и микроцнркуляторного русла пертчных опухолей.
Практическая значимость
Обнаруженные особенности десмоплазип соединительной ткани, апгиогенеза и клеточной инфильтрации в раковых опухолях с различным соотношением объемов стромы їм паренхимы позволяют глубже понять изменения стромы, определяющие ее склероз, механизмы формирования опорного каркаса. При разработке вопросов патогенеза, диагностики п лечения опухолей эти особеностіи необходимо учитывать.
Разработан и реализован методический комплекс системного морфостереомстрического анализа ткани, позволяющий па макро-, микро- и ультраструктурном уровне количественно описывать различные раковые опухоли по стандартным признакам. Это даст возможность с учетом данных клиники применять многофакторный математический анализ и в зависимости от результатов определять принципы лечения и прогноз на ЭВМ.
В ходе решения поставленных задач было установлено определяющее значение апгиогенеза как для прогрессивного развития опухолевой паренхимы, так и для формнровани-і стромалыюго каркаса новообразования. Такого рода заключение может служить теоретической основой для изыскания
фармакологических средств блокирования ангногепеза со всеми вытекающими отсюда последе:ьиями: нарушением ИІП.ШІІЯ паренхимы, торможением роста стромы и, следовательно, стабилизацией роста новообразования в целом.
Обнаруженное в процессе (Исследования воспроизведение в метастазах особенностей десмоплазни стромы н микроцпр-куляторного русла первичных опухолей следует учитывать при назначении лучевой и химиотерапии вторичных узлов.
Предложенная классификация стромы раковых опухолей позволяет при гистологическом изучении микропрепаратов в патологоаиатомических отделениях наряду с традиционной оценкой паренхиматозного компонента давать характеристику опорінг, рофического каркаса новообразования, что делает ответ гистолога более информативным для выбора лечения.
Реализация работы
Основные положения диссертации и разработанные подходы к исследованию раковой опухоли оформлены в виде 6 рационализаторских предложен:!!"!, которые применяются в иатоморфологнческнх лабораториях лечебных и специализированных онкологических учреждении Татарской АССР (ПАО Республиканской клинической больницы МЗ ТЛССР, 1;ЛО Республиканского онкологического диспансера, ПЛО онкологического диспансера г. Казани). Теоретические положения рабогы используются при чтении лекций п проведении практических занятии на кафедре патологической анатомии Казанского медицинского института, кафедре хирургической онкологии, курсе патологической анатомии Казанского ГИДУВа, кафедре патологической анатомии Казанского ветеринарного института.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и добрс-ны на Ресиублнкап.кон (РСФСР) конференции «Мпк-зоцпркуляторныо аспекты сердс чпо-сосуднетых заболеваний» (Казанз, 1982 г.), на VII Всесоюзном съезде патологоанатомов (Ташкент, 1983 г.), на II научно-практической конференцій «Морфометрпя в натологоанатомпческоп практике» (Москва, 1984 г.), на VII Республиканской конференции оп-сологов (Казань, 1987 г.), а также па заседаниях научных )біцсств иатологоанатспов и онкологов ТЛССР.
В завершенном виде диссертация докладывалась и обсуждалась на совместном заседании научных обществ патологоанатомов и онкологов Татарской АССР.
Публикации. Основные научные результаты, отражающие содержание диссертации, опубликованы в 20 печатных работах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», главы собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, списка литературы. Текст диссертации изложен на 370 страницах машинописного текста, проиллюстрирован 41 таблицей и 210 рисунками. Указатель литературы содержит 490 источников—208 отечественных н 282 зарубежных. В диссертаиіш имеется одно приложение на 34 страницах машинописи, которое содержит кл и пи ко-а и атомическую характеристику больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Начальные изменения при формировании стромы возникают в сосудистом русле, причем рост сосудов, с одной стороны, обеспечивает питание и метаболизм растущей опухоли, а с другой—является основным источником образования пула стромальных фпбробластов, пролиферация которых и десмопласцчческая активность в последующем определяют формирование раковых опухолей с различными вариантами стромы.
-
Ангиогснез и формирование стромалыюй соединительной ткани происходит в тесной связи друг с другом при активном участии клеток паренхимы. В то же время развитие определенного типа стромы предполагает непосредственное воздействие растущего соединительнотканного компонента опухоли на развитие ияренмпмы новообразования.
-
Выраженность и характер лимфопдноп инфильтрации раковых опухолей, являясь морфологическим отображением иммунных реакций на возникновение атипичных раковых клеток, в то же время тесно связаны со стромообразованпем.
-
Стромообразованпе в раковых опухолях—это типовой мезенхимальный процесс, который связан с активацией сосудистых элсментоз и стромальных клеток—фпбробластов и возникает в ответ на малпгнизашю и рост клеток паренхимы.
5. Уровень сгромообразовапия, а также характер стромы и ее компонентов могут влиять на прогноз заболевания.