Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Вступление 15
1.2. Распространенность вторичного гиперпаратиреоза 17
1.3. Патогенез вторичного гиперпаратиреоза 19
1.3.1. Изменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозе 20
1.3.2. Паратиреоидная гиперплазия 21
1.3.3. Асимметрия изменений в паращитовидных железах 22
1.3.4. Взаимосвязь размеров желез с морфологическими изменениями. 23
1.4. Клинические проявления вторичного гиперпаратиреоза 24
1.5. Варианты лечения вторичного гиперпаратиреоза 26
1.5.1. Консервативная терапия 26
1.5.2. Инвазивная терапия 41
1.6. Целевые параметры при лечении вторичного гиперпаратиреоза 47
1.7. Влияние различных вариантов лечения вторичного гиперпаратиреоза на исходы лечения 49
1.7.1. Диета 50
1.7.2. Фосфат-связующие препараты 51
1.7.3. Активаторы рецепторов витамина D 52
1.7.4. Кальцимиметики 55
1.7.5. Инвазивные варианты лечения 56
Глава 2. Материалы и методы 58
2.1. Дизайн исследования 58
2.2.Характеристика групп пациентов
2.2.1. Клинико-демографическая характеристика пациентов первого этапа исследования 65
2.2.2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов второго этапа исследования 67
2.2.3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов третьего этапа исследования. 71
2.2.3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов при сравнительной оценке результатов применения паратиреоидэктомии 72
2.2.3.1.1. Клинико-лабораторная характеристика группы пациентов паратиреоидэктомий. 72
2.2.3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с выраженным резистентным к терапии вторичным гиперпаратиреозом, без инвазивных вмешательств. 74
2.2.3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациентов при сравнительной оценке результатов выполнения местных инъекций витамина D в паращитовидные железы. 78
2.2.3.2.1 Клинико-лабораторная характеристика пациентов группы с выполненными местными инъекциями витамина D в паращитовидные железы. 78
2.2.3.2.2 Клинико-лабораторная характеристика пациентов с умеренным резистентным к терапии вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств .
2.3. Методы исследования 83
2.3.1. Методы исследования пациентов первого этапа 83
2.3.2. Методы исследования пациентов второго этапа 85
2.3.3 Методы исследования пациентов третьего этапа 86
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Результаты первого этапа исследования (скрининг лабораторных и УЗИ проявлений минеральных и костных нарушений в Северо-Западном регионе России) 89
3.1.1. Кальциемия 89
3.1.2. Фосфатемия 92
3.1.3. Паратиреоидный гормон 94
3.2.1. Кальцидиол (25(OH)D) 98
3.2.2. Данные ультразвукового исследования 101
3.2. Результаты второго этапа исследования 104
3.2.1. Влияние инъекций на уровни лабораторных показателей минерального обмена 104
3.2.2. Влияние инъекций на динамику размера паращитовидных желез 105
3.2.3. Зависимость результатов от исходного размера паращитовидных желез 107
3.2.4. Нежелательные явления после выполнения местных инъекций препаратов активной формы витамина D в паращитовидные железы под контролем УЗИ 107
3.3. Результаты третьего этапа исследования 109
3.3.1. Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей и выживаемости в группах с выполненной паратиреоидэктомией и с выраженным резистентным вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств 109
3.3.1.1. Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей 109
3.3.1.2. Сравнительная оценка выживаемости 112
3.3.2. Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей и выживаемости в группах МИ и умеренного резистентного вторичного гиперпаратиреоза с продолжением медикаментозной терапии 114
3.3.2.1. Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей 114
3.3.2.2. Сравнительная оценка выживаемости 116
Глава 4. Обсуждение 118
Заключение 136
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Список сокращений 141
Список литературы
- Изменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозе
- Клинико-лабораторная характеристика пациентов второго этапа исследования
- Клинико-лабораторная характеристика пациентов с умеренным резистентным к терапии вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств
- Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей и выживаемости в группах с выполненной паратиреоидэктомией и с выраженным резистентным вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств
Изменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозе
По существующим представлениям повышение секреции паратиреоидного гормона начинает проявляться уже на ранних стадиях хронической болезни почек и изначально имеет компенсаторный характер [9, 141]. Ранний гиперпаратиреоз является частью ответа организма, направленного на увеличение выведения фосфатов уменьшающимися в количестве почечными нефронами. На фоне снижения количества функционирующих нефронов первым известным изменением маркеров минерального и костного обмена является повышение образования основного фосфатурического фактора FGF-23, вырабатываемого остеоцитами, который воздействуя на собственные рецепторы (FGFR), функционирующие в присутствии ко-фактора Клото, приводит к снижению образования натрий-фосфатных транспортеров Na Pi IIа и Na Pi IIс на апикальной мембране клеток проксимальных канальцев [151]. Вследствие этого замедляется реабсорбция фосфатов и возрастает выведение фосфора [33]. Другими важными эффектами FGF-23 является снижение активности почечной альфа-гидроксилазы и повышение активности 24-гидроксилазы, что, как следствие, приводит к снижению содержания в крови активной формы витамина D (кальцитриола) как за счет снижения образования, так и за счет преобразования в менее активную форму 24,25(OH)2D [17]. Важной и частой причиной недостаточности активной формы витамина D при ХБП является также сниженное содержание предшественника активной формы витамина D кальцидиола вследствие дефицита инсоляции и снижение его поступления в организм с продуктами питания на фоне ограничений в диете [21]. Снижение уровня кальцитриола вследствие дефицита предшаственника и замедление его преобразования приводит к уменьшению всасывания фосфора и кальция в кишечнике, опосредованное через экспрессию натрий-фосфатных котранспортеров и кальциевые транспортные белки в клетках эпителия кишечника, с одной стороны, и уменьшению угнетающего влияния кальцитриола на продукцию ПТГ в паращитовидных железах, с другой. Как следствие увеличивается продукция ПТГ паратиреоцитами. Так же, как и FGF-23, ПТГ является фосфатурическим гормоном, и уменьшает реабсорбцию фосфатов в проксимальных почечных канальцах, приводя к повышенному выведению фосфора. При прогрессирующем снижении количества функционирующих нефронов, при СКФ менее 25 мл/мин [22], компенсаторные механизмы постепенно оказываются недостаточными, и развивается гиперфосфатемия. Повышение уровня фосфора становится дополнительным фактором, способствующим повышению уровня ПТГ в сыворотке крови. Причем гиперфосфатемия может приводить к повышению секреции ПТГ как непосредственно воздействуя на паратиреоциты, за счет замедления разрушения иРНК ПТГ [153], так и путем снижения фракции ионизированного кальция за счет его частичного связывания [144]. Наиболее мощным стимулом для повышения продукции ПТГ является гипокальциемия, которая развивается как вследствие выраженного снижения образования кальцитриола с уменьшением всасывания кальция в кишечнике, так и гиперфосфатемии, приводящей с снижению фракции ионизированного кальция, и начинает проявляться при СКФ ниже 15 мл/мин. При ее возникновении скорость прогрессирования вторичного гиперпаратиреоза существенно возрастает.
Изменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозе изначально носят компенсаторный характер, и связаны с необходимостью поддержания уровня кальция в сыворотке крови в узком диапазоне, что необходимо для нормального функционирования многих ферментативных процессов, системы коагуляции, передачи нервных импульсов. Существуют быстрый и медленный механизмы реакции костной ткани, направленные на поддержание уровня кальция в крови. В случае быстрых снижений уровня кальция, и как следствие быстром повышении ПТГ, под контролем остеоцитов из кости через систему множественных мелких канальцев (canaliculi) могут быстро выделяться ионы кальция из окружающих остеоциты пространств. При длительно повышенном уровне ПТГ этого компенсаторного механизма становится недостаточно, и в процесс вовлекаются основные клетки костной ткани – остеокласты и остеобласты. В первую очередь под воздействием ПТГ происходит активация остеобластов, имеющих соответствующие рецепторы на своей поверхности. Это, с одной стороны, приводит к увеличению образования клеток данной линии, а с другой, к опосредованной через систему остеопротегерин/RANKL/RANK стимуляции остеокластов, с увеличением их количества и образования активных клеток. В результате согласованно возрастает число и активность как остеобластов, так и остеокластов, что приводит к увеличению скорости обмена кости. При этом значимо увеличивается доля зон, находящихся в процессе минерализации, и соответственно, фракция свободных ионов кальция и фосфатов, которые при необходимости могут использоваться организмом для поддержания гомеостаза (коррекции гипокальциемии). При длительном тяжелом гиперпаратиреозе выраженное изменение скорости обмена костной ткани приводит к деформации трабекул с изменением архитектоники кости, что приводит к увеличению риска переломов. Кроме того, выраженная активация остеобластов может приводить к неконтролируемому синтезу коллагеновых белков с развитием фиброза межтрабекулярных зон с замещением костного мозга (уменьшением плацдарма кроветворения). Как следствие может развиваться резистентная к терапии апластическая анемия. Более быстрые и интенсивные изменения при вторичном гиперпаратиреозе происходят в трабекулярной кости, в которой процессы ремоделирования протекают более активно.
Клинико-лабораторная характеристика пациентов второго этапа исследования
На втором этапе исследовались пациенты, которым с 2009 по 2014 год были выполнены курсы местных инъекций парикальцитола в паращитовидные железы под контролем УЗИ (МИ). Вмешательства выполнялись при соответствии пациента критериям включения (Таблица 1) при обязательном подписании информированного согласия. В группу МИ за указанный период были включены 37 пациентов. Всего было выполнено 46 курсов местных инъекций. Из них в 16 случаях инъекции выполнялись одновременно в 2 железы. В 9 случаях выполнялись повторные курсы в связи с недостаточным эффектом или рецидивом гиперпаратиреоза в течение периода наблюдения. Среди пациентов в группе значимо преобладали женщины. Средняя длительность заместительной терапии составила 3,5 года. Средний возраст в группе был на 5 лет меньше среднего возраста в исследуемой популяции диализных пациентов (Таблица 6).
В структуре причин ХБП в данной группе были представлены наиболее распространенные в популяции диализных пациентов региона и России в целом хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, поликистоз почек и хронический пиелонефрит. При этом значимо преобладали пациенты с хроническим гломерулонефритом (Рисунок 6).
По результатам биохимического анализа крови перед выполнением МИ, базовый уровень ПТГ оказался выше ожидаемого. В среднем значения ПТГ превышали 900 пг/мл, а у 8 пациентов были выше 1200 пг/мл, несмотря на установленные критерии, что вероятно было связано с предпочтением лечащих врачей максимально длительно продолжать консервативную терапию. Значимая гиперкальциемия встречалась относительно редко - у 4 пациентов (11%). При этом уровень фосфора выше 1,78 ммоль/л определялся у 21 пациента (57%). В данной группе не отмечалось значимых изменений уровня щелочной фосфатазы (Таблица 7).
Данные о применяемой терапии вторичного гиперпаратиреоза представлены в Таблице 8. Возможность применения парикальцитола и цинакалцета на момент проведения исследования была ограничена. Только 8 пациентов имели возможность получать парикальцитол и 16% - цинакалцет. Большинство пациентов с целью терапии вторичного гиперпаратиреоза принимали альфакальцидол, использование которого в больших дозах часто усложнялось наличием гиперфосфатемии.
При УЗИ две увеличенные паращитовидные железы выявлялись у 17 (46%), одна – у 20 (54%) пациентов. Более половины выявляемых паращитовидных желез, доступных для пункции (57%) определялись под нижним полюсом правой доли, в 2 раза реже под нижним полюсом левой доли (30%), и с одинаковой частотой 6-7% в более высокой локализации с обеих сторон (Рисунок 7). Расположенные под нижними полюсами паращитовидные железы часто располагались более поверхностно, что позволяло при необходимости выполнять инъекции в железы малого объема. под нижним полюсом правой доли под нижним полюсом левой доли под верхним полюсом правой доли под верхним полюсом левой доли
Распределение желез по расчетному объему, рассчитанному по формуле эллипсоида, представлено на Рисунке 8.
При выполнении данного варианта вмешательств преобладали железы малого объема, доступные для пункций под контролем УЗИ вследствие удобного для пункции расположения. Распределение желез по объему значимо отличалось от нормального. Медиана наибольшего размера железы в трех измерениях составила 7,8 мм, объема наибольшей железы, рассчитанного по методу эллипсоида – 0,12 мм (Таблица 9). Рисунок 8. Распределение желез по расчетному объему у пациентов с выполненными местными инъекциями препаратов витамина D
В группу ПТЭ вошли 84 пациента, которым в исследуемой популяции с 2009 по 2014 год проводилось оперативное лечение вторичного гиперпаратиреоза, и которые не имели в анамнезе инвазивных вмешательств на паращитовидных железах до периода наблюдения. Распределение пациентов по полу было равномерным. Средний возраст был сопоставим с таковым в группе МИ (на 5 лет меньше чем общей популяции диализных пациентов). При этом средняя длительность заместительной терапии превышала таковую в группе МИ в 2,7 раза, приближаясь к 10 годам, что соответствует большей длительности процесса и более выраженным изменениям в железах (Таблица 10).
Клинико-лабораторная характеристика пациентов с умеренным резистентным к терапии вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств
В проведенном срезовом исследовании, в среднем уровень кальция в популяции пациентов Северо-Западного региона составил 2,19±0,24 ммоль/л. Это значение оказалось наиболее низким в сравнении с другими странами мира по результатам последнего ежегодного отчета DOPPS за 2012 год, в котором средний уровень кальция составлял от 2,21ммоль/л в Германии до 2,31 ммоль/л в Великобритании. Распределение пациентов по уровню кальция в соответствии с целевыми значениями KDOQI, KDIGO и национальных рекомендаций по минеральным и костным нарушениям при ХБП представлены на Рисунке 10. Доля пациентов в целевом диапазоне уровня кальция в сыворотке крови по K/DOQI (2,1-2,37 ммоль/л) составила 41%, ниже целевого – 38%, выше – 20%; по KDIGO (2,15-2,55 ммоль/л) 51% оказались в целевом диапазоне, 42% - ниже целевого диапазона, 7% - выше. В сравнении с международными данными отмечалась меньшая доля пациентов, достигавших целевых значений (51% против 70,5-80,3% по данным DOPPS). Частота гиперкальциемии была сопоставима с таковой в других странах мира (6% против 3,5-9,7%), а доля пациентов с гипокальциемией была существенно выше (42% против 11,5-25,4% по данным DOPPS).
Уровни кальция существенно различались по регионам (Рисунок 11); в дисперсионном анализе критерий Фишера (F) =7,79; р 0,001. Доля пациентов в целевом диапазоне KDIGO (2,15-2,55 ммоль/л) колебалась от 44 до 70%; число пациентов с кальциемией ниже 2,15 ммоль/л составляло от 20% до 53%, а выше 2,55 ммоль/л – 2-19%. Еще больший диапазон различий касался распределения по категориям KDOQI: в целевом диапазоне (2,10-2,37 ммоль/л) находились 30-48% пациентов, ниже целевого – 26-50%, а выше – 8-51% (Рисунок 12). В результате при попарном сравнении почти все регионы достоверно отличались друг от друга по характеру распределения по категориям кальциемии. В целом, в отношении кальциемии по всем регионам распределения в 2-тесте оценено как значимо различающиеся (p 0,001) – как по KDIGO, так и по KDOQI . Наибольшая частота гипокальциемии отмечалась в Санкт-Петербурге и северных регионах, и наименьшая - в регионах, расположенных южнее.
В соответствие с рекомендациями Российского диализного общества не менее 80% пациентов в диализном центре должны иметь уровень кальциемии в диапазоне 2,12,5 ммоль/л. В целом, 59,5% пациентов соответствовали целевому диапазону. По диализным центрам эта доля колебалась от 35,1% до 75,5% (значимо различаясь 2-тесте р 0,001), по регионам – от 43,3% до 73,1% (значимо различаясь 2-тесте р 0,001). В то же время, доля пациентов без гиперкальциемии составила 91,7%, с колебаниями от 77,8% до 100%, лишь в одном небольшом центре составляла 45,5%. По регионам доля пациентов в целевом диапазоне варьировала от 43,3% до 73,1% (значимо различаясь 2-тесте р 0,001). Рисунок 11. Значения уровней кальция по регионам.
Примечание к рисунку: Горизонтальной линией отмечена медиана (Ме), верхняя и нижняя границы прямоугольника обозначают верхний – Q75 - (75% значений) и нижний – Q25 -(25% значений) квартили, отсекая диапазон, в котором находится половина значений анализируемой величины – интерквартильный размах – ИР); вертикальные линии отмечают границы диапазона значений от Q25-1,5ИРk1 до Q75+1,5ИРk2, за которым находятся только выскакивающие величины. Коэффициенты k зависят от симметричности распределения. Пунктирными линиями обозначен целевой диапазон по KDOQI, сплошной линией – по KDIGO.
В исследуемой популяции средний уровень фосфатов составил 1,77±0,69 ммоль/л, что оказалось выше, чем во всех странах, принимавших участие в DOPPS в 2012 году (от 1,45 ммоль/л в Бельгии до 1,74 ммоль/л в Германии). Доля пациентов в целевом диапазоне фосфатемии по K/DOQI (1,13-1,78 ммоль/л) составила 45%, ниже целевого – 12%, выше – 44%; по KDIGO (0,81-1,45 ммоль/л) 31% оказались в целевом диапазоне, 2% - ниже целевого диапазона, 67% - выше (Рисунок 13). В сравнении с международными данными доля пациентов со значимой гиперфосфатемией (боле 1,78 ммоль/л) была сравнима только с Германией (43,7%) и значимо выше, чем в остальных странах (от 19,1% в Бельгии до 36,6% в Японии).
Уровни фосфатов меньше различались по регионам, чем уровни кальция (Рисунок 14), но эти различия также были значимыми; в дисперсионном анализе F =4,54; р 0,001. Распределение по категориям KDIGO по регионам существенно не различалось (Рисунок 15); в 2-тесте р=0,33. Доля пациентов в целевом диапазоне (0,81-1,45 ммолёь/л) колебалась от 26% до 38%; число пациентов с фосфатемией ниже 0,81 ммоль/л составляло не более 3%, а выше 1,45 ммоль/л – 63-74%. Более благоприятным было распределение по категориям KDOQI: в целевом диапазоне (1,13-1,78 ммоль/л) находились 38-50% пациентов, ниже него – 6-16%, а выше – 35-55%. В целом при оценке по критериям KDOQI по всем регионам распределения в 2-тесте оценены как неодинаковые (p=0,013) – в отличие от распределений по KDIGO.
Сравнительная оценка динамики лабораторных показателей и выживаемости в группах с выполненной паратиреоидэктомией и с выраженным резистентным вторичным гиперпаратиреозом без инвазивных вмешательств
Вторичный гиперпаратиреоз является серьезным осложнением хронической болезни почек, влияющим на отдаленные результаты лечения пациентов, получающих заместительную терапию диализом. В связи с особенностями развития почечных заболеваний, которые зачастую протекают бессимптомно и выявляются в поздних стадиях, сложно рассчитывать на высокую эффективность профилактики данного состояния, которое по современным представлениям начинает развиваться уже в ранних стадиях ХБП. При этом особую важность приобретают вопросы лечения, и в частности вопрос выбора между неиназивными и инвазивными вариантами лечения. Последний наиболее важен при выраженном вторичном гиперпаратиреозе, когда с одной стороны влияние данного осложнения на результаты лечения выражено в наибольшей степени, а с другой стороны развивающиеся изменения в паращитовидных железах часто приводят к ухудшению ответа на медикаментозную терапию. В данной работе были поставлены вопросы изучения распространенности вторичного гиперпаратиреоза, в том числе выраженного, и выбора варианта лечения при развитии резистентности при умеренном и выраженном вторичном гиперпаратиреозе в текущей клинической практике в Санкт-Петербурге. С учетом выявленной в ходе исследования высокой частотой умеренного вторичного гиперпаратиреоза отдельно изучался вопрос целесообразности использования малоинвазивных вмешательств в виде локальных инъекций в паращитовидные железы препаратов активной формы витамина D, возможность использования которых была описана в европейских рекомендациях.
На первом этапе данного исследования впервые в масштабах Федерального Округа РФ был проведен скрининг с целью выявления пациентов с выраженным гиперпаратиреозом – потенциальных кандидатов для инвазивных методов лечения. Скринингом были охвачены 13 из 22 основных диализных центров Северо-Западного региона (без СПб) и 5 самых крупных из 16 диализных центров
Санкт-Петербурга. В нем участвовали 58% от общего числа диализных пациентов Северо-Западного Федерального округа, в том числе 65% пациентов Санкт-Петербурга. Вариант сбора информации в данном исследовании имел некоторые преимущества перед регистром Российского Диализного общества. В последнем данные по параметрам минерального и костного обмена представлены в отношении уровней кальция и фосфатов для 35%, а по уровню ПТГ для 28% участников; кроме того, по Федеральным округам возможность определять уровень ПТГ была неодинаковой и обеспечивалась у 71-89% пациентов (в целом, у 83%). Еще одним преимуществом проведенного скрининга было определение показателей в единой лаборатории, в отличие от регистра, где данные собирались по отчетам центров. Ограничением настоящего исследования являлся его срезовый одномоментный характер и, соответственно, единственное измерение биохимических параметров.
В сравнении с данными Регистра РДО по СЗ РФ, при проведенном скрининге выявлена несколько меньшая частота гиперфосфатемии (у 44% против 59%), более высокая частота гипокальциемии (44% против 40%), большая доля пациентов с уровнями ПТГ выше 300 пг/мл (61% против 55%), но при этом меньшая доля пациентов с тяжелым гиперпаратиреозом с уровнем ПТГ выше 1000 пг/мл (8% против 13%) (Таблица 39). По уровням кальция и фосфатов СЗФО располагался в середине диапазона значений по Федеральным округам, но при этом уровень ПТГ оказался существенно выше среднего.
Важным проектом, изучающим распространенность минеральных и костных нарушений, является DOPPS, который только недавно начал свою работу в России. По предварительным данным исследования DOPPS в России (в настоящий момент полноценных публикаций нет) медиана ПТГ составила 413 (ИР 203745) пг/мл, в нашем исследовании - 408 (160655 пг/мл). Доля пациентов с ПТГ 600 пг/мл – 30% (в нашем исследовании – 30,4%). Доля пациентов с ПТГ более 600 пг/мл также оказалась более высокой в сравнении с данными DOPPS по странам мира (8%-24%) и несколько выше, чем по в регистре РДО (28%).
Исследование DOPPS в России охватывает 480 пациентов, случайно отобранных в 20 диализных центрах, которые, в свою очередь, были отобраны из 211 центров с числом пациентов более 25, представляющих 58% действующих центров и 91% пациентов в России [168].
Дополнительно представление о выявляемости вторичного гиперпаратиреоза в мире дает недавний обзор национальных отчетов и регистров по распространенности различных стадий ХБП и ВГПТ за 2010-2012 годы. В нем была приведена доля пациентов с уровнями ПТГ 300 пг/мл в разных странах которая составила: в Европе от 29,7% в Италии до 46,8% в России; в Индии – 27,9%, в Австралии и Новой Зеландии – 49,1%, в Северной Америке – 54%. Самая высокая доля пациентов с уровнями ПТГ выше 1000 пг/мл выявлялась в Бразилии и составляла 10,7%. А наименьшая частота вторичного гиперпаратиреоза отмечалась в Японии, где при целевых значениях ПТГ в 60-180 пг/мл в соответствии с национальными рекомендациями доля пациентов с ПТГ выше 300 пг/мл в 2012 году составила 11,5% [73].
При всех вариантах сравнения частота вторичного гиперпаратиреоза в России, в частности в СЗФО, по результатам проведенного скрининга оказалась одной из самых высоких в мире.
Обращало внимание, что в пределах СЗФО уровни ПТГ по областям различались, причем более северные области и Санкт-Петербург характеризовались большими значениями ПТГ. При этом доля пациентов в пределах целевых значений по регионам СЗ ФО существенно не различалась, и снижение доли пациентов с повышенными значениями ПТГ сопровождалось увеличением доли с ПТГ ниже целевого диапазона.