Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
Глава 2. Материалы и методы исследования 30
2.1. Материалы исследования 30
2.1.1. Отбор больных и план исследования 32
2.2. Методы исследования 38
2.2.1. Общеклинические и лабораторные методы исследования .38
2.2.2. Методы инструментальной диагностики 39
2.2.3. Методы аллергологического обследования 39
2.2.4. Метод проведения АСИТ .44
2.2.5. Критерии эффективности АСИТ 44
2.2.6. Методы статистической обработки полученных данных 46
Глава 3. Клиническое течение атопической бронхиальной астмы, коморбидной с аллергическим ринитом и атопическим дерматитом .48
3.1. Характеристика больных атопической бронхиальной астмой, коморбидной с аллергическим ринитом и атопическим дерматитом 48
3.2. Данные иммунологических показателей .55
3.3. Характеристика показателей специфической аллергодиагностики у больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД 57
Глава 4. Эффективность аллергенспецифической иммунотерапии бытовыми аллергенами и аллергенами пыльцы деревьев, злаковых и сорных трав у больных с атопической бронхиальной астмой, коморбидной с аллергическим ринитом и атопическим дерматитом 62
4.1. Методика АСИТ у пациентов с атопической БА, коморбидной с АР и АтД 62
4.2. Оценка эффективности проводимой терапии больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД 67
4.3. Оценка результатов аллергенспецифического (кожного) тестирования с причинно-значимыми пыльцевыми и бытовыми аллергенами пациентов с атопической БА, коморбидной с АР и АтД 92
4.4. Математический анализ влияния триггерных факторов на степень тяжести атопической БА, коморбидной с АР и АтД 102
4.5. Алгоритм пациенториентированной диагностики и лечения пациентов с атопической БА, коморбидной с АР и АтД, в амбулаторно-поликлинических условиях 112
Заключение .115
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список литературы .132
Приложения 160
- Отбор больных и план исследования
- Характеристика показателей специфической аллергодиагностики у больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД
- Оценка эффективности проводимой терапии больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД
- Математический анализ влияния триггерных факторов на степень тяжести атопической БА, коморбидной с АР и АтД
Отбор больных и план исследования
В соответствии с задачами исследования на каждого больного заполнялась разработанная нами тематическая карта, включающая паспортные, анамнестические, общеклинические данные (Приложение 1).
Данные карты заносились в разработанную нами компьютерную программу. Картотека программы заполнялась на каждого пациента и включала:
1. порядковый номер пациента,
2. возраст,
3. пол,
4. должность,
5. место проживания,
6. диагноз с указанием степени тяжести заболевания, 7. длительность заболевания,
8. наличие сопутствующей патологии,
9. наследственность,
10. наличие профессиональной вредности,
11. наличие вредных привычек,
12. сезонность заболевания и влияние на течение болезни метеорологических условий (холод, жара, повышенная влажность),
13. наличие гиперреактивности бронхов,
14. наличие латентной чувствительности к пыльцевым аллергенам (деревья, злаки, сорные),
15. результаты специфического аллергологического обследования с водно-солевыми экстрактами пыльцевых (ВСЭ), бытовых и пищевых аллергенов,
16. указание на проведение АСИТ,
17. лабораторные показатели (% содержание лимфоцитов и эозинофилов периферической крови),
18. данные иммунологического статуса (общие иммуноглобулины А, М, G; Нсп и Нст тесты, фагоцитоз, % Т-лимфоцитов, ЦИК),
19. результаты определения специфического IgE к бытовым, пыльцевым и грибковым аллергенам.
Программа формировала табличные данные с возможностью выбора материала по соответствующим показателям.
На первом этапе из 1500 больных с аллергическими заболеваниями выделено 720 пациентов с атопической бронхиальной астмой, проходивших обследование на базе БУЗОО «Областная клиническая больница». При этом изолированная ее форма отмечена в 21,9% случаев, в 46,9% случаях атопическая БА сочеталась с клиническими проявлениями АР, в 12,8% случаев БА протекала в сочетании с клиническими проявлениями АтД и в 18,3% случаев имело место сочетание атопической БА средней степени тяжести с клиническими проявлениями АР и АтД (рисунок 2).
Из 720 больных были отобраны 132 пациента с атопической БА средней тяжести в сочетании с АР и АтД в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 22,28±4,99 года), давшие согласие на участие в исследовании.
Отбор больных осуществлялся согласно критериям включения и исключения, разработанным для данного исследования.
Критерии включения:
1. больные обоего пола в возрасте старше 18 лет;
2. наличие положительного аллергологического анамнеза;
3. пациенты с атопической БА, АР и АтД;
4. положительные данные специфической диагностики;
5. информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1. наличие в анамнезе указаний на сопутствующее острое или хроническое заболевание, которое способно повлиять на течение аллергического заболевания (АЗ) или исказить информативность кожных тестов;
2. прием пероральных кортикостероидов на момент включения в исследование;
3. невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения;
4. психические заболевания;
5. тяжелая АБА, плохо контролируемая фармакологическими препаратами (ОФВ 70% на фоне адекватно проводимой терапии);
6. беременность, лактационный период;
7. злокачественные новообразования любой локализации;
8. аутоиммунный процесс любой локализации;
9. специфический инфекционный процесс;
10. наличие в анамнезе анафилактического шока.
Были учтены критерии досрочного прекращения исследования по следующим причинам:
отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании;
развитие нежелательных эффектов;
нарушение протокола.
Все 132 пациента, из них 83 (63,0%) мужчины и 49 (37,0%) женщин, имели атопическую БА средней степени тяжести, коморбидную с АР и АтД.
Ассоциированная патология у больных аллергической БА представлена в таблице 2.
100% ассоциация атопической БА с АР и АтД была значима для дальнейшего исследования в качестве коморбидной патологии.
Диагноз атопической БА, степень тяжести и оценка контроля БА соответствовали диагностическим критериям и современной классификации, изложенных в международных согласительных документах согласно положениям GINA (2014). [29; 97].
Клиническую диагностику АР осуществляли в соответствии с требованиями отечественных програмных документов (федеральные клинические рекомендации 2013) и данными международных согласительных документов по аллергическому риниту (EAACI//WAO, ARIA 2008) [104].
Учет интенсивности симптомов риноконъюнктивита проводили с помощью стандартной системы – шкалы RTSS [245; 251], которая включала оценку выраженности наиболее частых симптомов АР (чихание, ринорея, заложенность носа). Каждый симптом оценивается по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 – отсутствие симптомов, 1 – легкие симптомы, 2 – симптомы средней тяжести, 3 – тяжелые симптомы.
Характеристика показателей специфической аллергодиагностики у больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД
Учитывая анамнестические данные связи клинических проявлений атопической БА средней тжести, коморбидной с АР и АтД, со специфичекими триггерами, пациентам было проведено кожное тестирование с 46 наименованиями водно-солевых экстрактов неинфекционных (бытовых, эпидермальных, пыльцевых, пищевых) аллергенов. В 100% случаев получены положительные результаты в виде сочетания бытовой и пыльцевой сенсибилизации. Бытовая сенсибилизация характеризовалась преимущественно чувствительностью к аллергенам домашней пыли (ДП) (100%) и клеща домашней пыли (КДП) (75,8%). Пыльцевая сенсибилизация была представлена чувствительностью к аллергенам пыльцы деревьев (пыльца березы – 95,5%, ольхи – 77,3), злаковых (пыльца костра (76,5%), ежи (79,5%), овсянницы (77,3%)) и сорных трав (пыльца полыни (97,7%), лебеды (90,9%)) (рисунок 4).
У всех 132 пациентов с атопической БА, коморбидной с АР и АтД, установлено сочетание бытовой (домашняя пыль, клещ домашней пыли) с поливалентной пыльцевой сенсибилизацией (к трем группам пыльцевых аллергенов – пыльце деревьев (береза), злаковых (костер, овсянница) и сорных трав (полынь, лебеда)), что имело значение при подборе АСИТ.
Степень выраженности сенсибилизации учитывалась при выборе аллергенов для проведения АСИТ.
При проведении тестирования с бытовыми и пыльцевыми аллергенами регистировались кожно-аллергические реакции по немедленному типу разной интенсивности (от «+» до «++++») (таблица 8).
Из анализа полученных результатов кожного тестирования установлена выраженная чувствительность к пыльце сорных трав, а именно к аллергенам пыльцы полыни с очень выраженной интенсивностью «++++» у 58 (43,9%) пациентов, с выраженной интенсивностью «+++» у 38 (28,8%); к аллергенам пыльцы лебеды – «++++» у 25 (18,9%) больных и «+++» у 35 (26,5%). Среди аллергенов злаковых трав причинно-значимыми были костер («+++» в 22,0% (29 случаев), «++++» – в 17,4% (23)) и овсяница («+++») – у 30 (22,7%) пациентов и «++++» – у 28 (21,2%)). Из аллергенов пыльцы деревьев повышенная чувствительность «+++» к пыльце березы отмечена у 39 (29,5%) пациентов, «++++» – у 37 (28,0%).
Пpи анализе степени выраженности чувствительности к аллергенам среди двух групп выявлены достоверные различия по преобладанию чувствительности к аллергенам пыльцы сорных (лебеда, конопля) и злаковых трав (ежа сборная) у пациентов 1-й группы и к пыльце деревьев (лещина) у пациентов 2-й группы.
Регистрация местных реакций при кожном тестировании подтвердила специфичность процесса на этиотропный (причинно-значимый) аллеpген.
Оценка эффективности проводимой терапии больных с атопической БА, коморбидной с АР и АтД
У всех пациентов с атопической БА, коморбидной с АР и АтД, взятых в исследование, была проведена оценка эффективности терапии по выраженности клинических симптомов.
В начале исследования статистически значимых различий в сравниваемых группах по интенсивности симптомов астмы, ринита и атопического дерматита, в потребности и объеме базисной противовоспалительной терапии с использованием топических ГКС (ингаляционных, назальных и наружных) выявлено не было (р 0,05).
Наиболее выраженная положительная динамика в снижении дневных и ночных симптомов астмы, а также потребности в дополнительной симптоматической терапии была отмечена в 1-й гpуппе, получавшей на фоне БПВТ аллергенспецифическую иммунотерапию 4 видами аллергенов.
Анализ результатов влияния аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов 1-й группы показал, что после первого курса АСИТ у всех пациентов (n=88) наблюдалось улучшение клинического состояния: полное купирование приступов удушья отмечено у 19 пациентов, проявлений ринита – у 16 больных, исчезновение зуда кожи – у 36 человек, высыпаний – у 19. Уменьшение частоты приступов удушья и потребности в дополнительном использовании бронхолитиков отмечено у 56 пациентов, выраженности заложенности носа – у 65 и интенсивности кожных проявлений (зуда и сыпи) – у 56 больных.
Выраженность симптомов атопической БА, АР и АтД на момент обследования пpедставляли в баллах, субъективно оцениваемых самими больными (таблица 9).
Учитывали частоту пpиступов удушья, выраженность чихания и заложенности носа, зуда кожи и интенсивности кожных проявлений по шкале: 0 баллов = отсутствие симптомов, 1 балл = легкая степень (симптомы иногда), 2 балла = средняя степень (симптомы часто), 3 балла = тяжелая степень (симптомы постоянно).
При проведении балльной оценки клинических симптомов в период проведения АСИТ на фоне БПВТ было выявлено, что сумма отличных и хоpоших результатов увеличивалась с каждым последующим курсом иммунотерапии.
Из таблицы видно, что в 1-й гpуппе по всем клиническим проявлениям БА, АР и АтД к окончанию 3-летнего периода наблюдения прослеживаются достоверные различия по отношению к исходным показателям. При этом во 2-й группе отмечено остутсвие статистически значимых различий частоты обострений БА, степени выраженности кожного зуда, объема фармакотерапии, показателей ОФВ1 и АСТ к окончанию третьего года терапии.
Функциональные показатели ФВД и, что наиболее важно, показатель суточного разброса ПСВ контролиpовались регулярно. Средний разброс ПСВ в динамике несколько изменился, с 12,26±0,79 до 10,91±0,24% (Wilcoxon s test, р=0,0006), что свидетельствовало об уменьшении гипеpеактивности бронхов и повышении контpоля БА у всех пациентов.
Для оценки уровня контроля БА использовался тест по контролю над астмой (АСТ). Сумма 25 баллов означала полный контроль БА. Сумма 20-24 балла означала, что астма контролируется хоpошо, но не полностью. Сумма менее 18-19 баллов указывала на удовлетворительный контpоль БА. Сумма менее 18 баллов указывала на неконтpолируемое течение БА. К окончанию срока наблюдения за пациентами (через 36 месяцев) высокая клиническая эффективность отмечена у больных БА 1-й группы, получающих АСИТ в комбинации с БПВТ. Так, через 36 месяцев лечения в 1-й группе отличные результаты были достигнуты у 53 пациентов, хорошие – у 35 больных, удовлетворительные и неудовлетворительные результаты не зарегистрированы. При этом у пациентов 2-й группы, наоборот, отличные результаты не регистрировались, хорошие отмечены лишь у 4 пациентов, удовлетворительные и неудовлетворительные – у 29 и 10 пациентов соответственно.
Показательными клиническими критериями эффективности проводимой иммунотерапии явились тяжесть и частота обострений атопической БА, коморбидной с АР и АтД.
Выраженность симптомов БА, АР и АтД на момент обследования представляли в баллах, субъективно оцениваемых самими больными. Учитывали выраженность пpиступов удушья, чихания, заложенности носа, зуда кожи и интенсивность кожных проявлений по шкале: 0 – отсутствие клинических симптомов, 1 – легкая степень выраженности симптомов, 2 – средняя (умеренная) степень выраженности, 3 – выраженные проявления.
До начала лечения пациенты 1-й группы по частоте и выраженности приступов удушья распределились следующим образом: с частыми (более 2 раз в неделю) приступами удушья средней степени выраженности (соответствует 3 баллам) 56 больных, с наличием ежедневных приступов удушья, требующих дополнительного использования ингаляционных бронхолитических препаратов, (соответствует 4 баллам) – 32 пациента.
Пациенты 2-й группы также имели соответствующее распределение: 31 пациент имел выраженность приступов удушья, соответствующую 3 баллам и 13 – соответствующую 4 баллам.
Анализ результатов влияния аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов 1-й группы на тяжесть течения атопической БА, комобидной с АР и АтД, при наличии поливалентной сенсибилизацией к пыльце деревьев, злаковых, сорных трав, бытовых аллергенов, показал, что на фоне проводимой БПВТ в комбинации с АСИТ после первого курса у 84 пациентов наблюдалось улучшение клинического состояния в виде уменьшения частоты и выраженности симптомов БА (таблица 10).
Для пациентов 2-й группы также была характерна положительная динамика тяжести течения БА на фоне БПВТ, однако к концу третьего курса терапии более чем у 70% больных сохранялась среднетяжелая и тяжелая степень БА.
Математический анализ влияния триггерных факторов на степень тяжести атопической БА, коморбидной с АР и АтД
Проведен однофакторный дисперсионный анализ эффективности проводимой терапии по степени выраженности симптомов атопической БА, АР и АтД.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов вариационной статистики в программе Microsoft Exel-2007. Для сравнения показателей между параметрами применяли критерий Хи-квадрат по таблице сопряженных признаков. Различия сравниваемых параметров считали статистически значимыми при 0,05. Для формирования сопряженных признаков мы использовали разработанную нами специальную программу.
Однофакторные дисперсионные комплексы рассчитывались и анализировались по каждому симптому в отдельности, за организованный фактор была выбрана АСИТ, проводимая в течение трёх лет в одной из групп и не проводимая в другой, получающей базисную противовоспалительную терапию без АСИТ.
Дисперсионный анализ степени выраженности симптомов БА (частоты обострений и приступов удушья) до проведения комплексной терапии с АСИТ указывал на однородность средних величин данных параметров 1-й и 2-й групп (=0,1699 и =1,0000). Через 12 месяцев наблюдения у 16% пациентов обеих групп (n=132) на фоне коррекции БПВТ отмечался положительный эффект в виде уменьшения частоты и выраженности приступов удушья. В последующем изменение степени тяжести атопической БА со среднетяжелой в легкую прослеживалось за счет пациентов 1-й группы, получающих в комплексной терапии АСИТ: количество пациентов с БА легкой степени через 24 месяца достигло 29%, а через три года – 48% от исходного значения (=0,0007).
Клинический анализ степени выраженности приступов удушья указывал на положительную динамику для пациентов обеих групп на фоне проводимой БПВТ, однако более четко это прослеживалось в 1-й группе, где степень выраженности удушья через год меняется на 57,9% (с 2,64 до 1,11 балла), а к окончанию исследования – на 86,7% (с 2,64 до 0,35 балла). При этом к окончанию исследования изменилась кожная чувствительность к причинно-значимым аллергенам в сторону уменьшения ее выраженности по отношению к исходному показателю к пыльцевым (полыни – с 3,07 до 1,91 балла, березы – с 2,69 до 1,27 и овсяницы – с 2,13 до 1,56 балла) и бытовым аллергенам (домашней пыли – с 3,27 до 1,56 балла и клеща домашней пыли – с 1,77 до 0,67 балла) (таблица 23).
У пациентов 2-й группы, получающих базисную противовоспалительную терапию, через 12 месяцев стабилизируются показатели ФВД, несколько уменьшается частота приступов удушья, но к окончанию наблюдения (через 36 месяцев) у 9 (20,4%) больных тяжесть атопической БА (по количеству обострений и частоты приступов удушья) достигла показателя исходного состояния, зарегистрированного при первом визите. В целом степень выраженности приступов удушья на протяжении исследования изменялась в сторону уменьшения не более чем на 40% (с 2,7 до 1,84-1,61-1,70 балла через 12, 24, 36 месяцев соответственно). На этом фоне сохранялась высокая кожная чувствительность к причинно-значимым аллергенам по данным контрольных тестов (таблица 23). Дисперсионный анализ степени выраженности АР до проведения АСИТ указывал на однородность данного параметра 1-й и 2-й групп (р=0,8734). В динамике через год от начала терапии на 13% изменилась степень выраженности симптомов ринита (по ринореи) у пациентов 1-й группы по отношению к пациентам 2-й группы (NuA2(x)=0,13326; F=5,89348, р=0,0009).
Через два года терапии показатели выраженности ринореи меняются лишь на 5% у пациентов 2-й группы, при этом в 1-й группе анализ показывает четкое увеличение пациентов с отсутствием этого признака через 24 месяца (78,4%) и исчезновение пациентов с высокой степенью выраженности этого параметра. Более четкий эффект терапии по изменению выраженности ринореи отмечался через три года от начала АСИТ у пациентов 1-й группы в сравнении со 2-й группой (Nu 2(x)=0,16587, F=11,53341, p=0,0000) (таблица 23).
При анализе степени выраженности заложенности носа достоверная эффективность АСИТ прослеживается спустя 2 года от начала терапии (Nu 2(x)=0,14301; F=9,67881; p=0,0001) с максимальным эффектом к исходу третьего года наблюдения (Nu 2(x)=0,13816; F=9,29799; p=0,0002) (таблица 23). При этом через 1 год терапии показатели выраженности заложенности носа у пациентов 1-й группы уменьшились на 53,9% (с 2,6 до 1,20 балла), у пациентов 2-й группы – на 48,5% (с 2,64 до 1,36 балла), к окончанию второго года терапии процентное соотношение составляет 76,2% и 51,9% у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно, с последующей стабилизацией показателя у пациентов 2-й группы и четким положительным эффектом по купированию данного симптома у пациентов 1-й группы (86,7%) к окончанию наблюдения (таблица 23).
По эффективности проводимой АСИТ в комплексе с БПВТ более быстрый положительный эффект отмечался в отношении клинических проявлений АтД. К окончанию 12 месяцев наблюдения у пациентов 1-й группы в 21% случаев купирован зуд кожи, через 24 месяца количество пациентов без зуда увеличилось вдвое (39%), а к окончанию 36 месяцев достигло 55%. Анализ показал четкую динамику регресса кожных проявлений: спустя 12 месяцев купирование высыпаний – у 10% пациентов 1-й группы, через 24 месяца – у половины пациентов (47%), к окончанию 36 месяцев эффект отмечен у 59% больных (=0,0040). При этом распространение кожных проявлений по индексу SORAD через год от проводимой терапии снизилось на 9%, а к трем годам – на 54% (p=0,0026).
Разнородность двух групп по результатам проводимой терапии к окончанию наблюдения по основным клиническим факторам отражена в таблице 24.
При сравнении показателей по таблице сопряженных признаков в разработанной нами программе изучения эффективности АСИТ была отмечена высокая корреляция между выраженностью симптомов АР и приступами удушья, кожных проявлений и приступов удушья, а также зависимость симптомов зуда и сыпи между собой при АтД в сочетании с БА.
В частности, влияние друг на друга параметров «удушье» и «зуд» в течение трехлетнего периода наблюдения у пациентов 1-й группы изображены на рисунках 18, 19, а 2-й группы – рисунках 20, 21.
Из рисунков видно, что в исходном варианте, при проведении противовоспалительной терапии (с использованием ингаляционных ГКС, топических наружных препаратов на основе ГКС) прослеживается уменьшение степени выраженности зуда до полного купирования кожных проявлений, при этом выраженность астмы стабильно высокое несмотря на проводимую БПВТ и достигает 2-й и 3-й степени выраженности в 25 и 32% соответственно. В случае нарастания выраженности кожных проявления до 3-й степени астма в 65% переходит в бессимптомное течение.
То есть в исходном состоянии, на этапе начала терапии, у пациентов прослеживаются всевозможные варианты влияния параметров «удушье» и «зуд» друг на друга по степени выраженности, что имеет прогностическое значение и требует своевременной коррекции в терапии (наиболее четко это прослеживается при 2-й степени выраженности данных параметров).
Эти зависимости, прослеженные в динамике в течение трех лет, продемонстрировали возможность прогнозирования их сочетания в определенной степени тяжести клинических проявлений.
Получен клинический прообраз ленты Мёбиуса, когда каждую точку этой фигуры можно соединить с другой ее точкой. Если представить, что одна сторона этой фигуры – это параметр, например, «зуд», а другая – это параметр, например, «удушье», то видно, сколько возможно иметь различных вариантов их влияния друг на друга. Это имеет значение при подборе терапии и акценте внимания не только на основную патологию, но и коморбидную с ней.
На рисунках 20 и 21 видно, что у пациентов, получающих комплексную терапию (БПВТ+АСИТ), вероятность удушья нулевой степени при нулевой степени зуда составляет 75,41%, а при первой степени зуда – 100%.