Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Семейство сосудисто-эндотелиального фактора роста и его возможная роль при первичном пролапсе митрального клапана (обзор литературы) 12
1.1. Пролапс митрального клапана как проявление дисплазии соединительной ткани 12
1.1.1. Пролапс митрального клапана и дисплазия соединительной ткани: терминология, классификация 12
1.1.2. Кардиоваскулярные осложнения и прогноз при пролапсе митрального клапана 18
1.2. Семейство сосудисто-эндотелиального фактора роста 23
1.2.1. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста 23
1.2.2. Рецепторы сосудисто-эндотелиального фактора роста 28
1.3. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в прогнозе кардиовас кулярных осложнений 31
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 34
2.1. Дизайн исследования 34
2.2. Критерии включения и исключения 36
2.3. Общая характеристика пациентов 38
2.4. Специальные методы исследования 41
2.4.1. Фенотипический анализ 41
2.4.2. Эходопплеркардиография 44
2.4.3. ЭКГ и холтеровское мониторирование ЭКГ 45
2.4.4. Получение биологических образцов для специального исследования 46
2.4.5. Определение сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А в сыворотке 47
2.4.6. Определение рецептора 1-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке 49
2.4.7. Определение рецептора 2-го типа сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке 50
2.5. Статистический анализ 51
Глава 3. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста типа А и его рецепторы у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани (собственные данные) 54
3.1. Клинико-фенотипические особенности и сывороточные уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов у пациентов с пролапсом митрального клапана 54
3.1.1. Клинико-фенотипические особенности 54
3.1.2. Уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов 61
3.2. Клинико-фенотипические особенности пациентов с пролапсом митрального клапана в зависимости от состояния сосудисто эндотелиального фактора роста типа А 68
3.3. Характеристика периода наблюдения 75
3.4. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в оценке прогноза сердечно-сосудистых изменений у пациентов с пролапсом митрального клапана 80
Заключение 98
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Перспективы дальнейшей разработки темы 114
Список сокращений 115
Список литературы 116
- Пролапс митрального клапана и дисплазия соединительной ткани: терминология, классификация
- Клинико-фенотипические особенности
- Клинико-фенотипические особенности пациентов с пролапсом митрального клапана в зависимости от состояния сосудисто эндотелиального фактора роста типа А
- Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в оценке прогноза сердечно-сосудистых изменений у пациентов с пролапсом митрального клапана
Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на достигнутые успехи в
изучении ПМК как проявления дисплазии соединительной ткани, в
том числе с учетом его распространнности, клинико-
инструментальных проявлений, иммунологической характеристики, тактика ведения этой категории пациентов в ряде случаев остатся неопределнной. Значительная клиническая и прогностическая неоднородность пациентов с ПМК обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.
Существенно, что прогноз пациентов с ПМК при всм многообразии проявлений, обусловленных вовлечением соединительнотканных нарушений различных органов и систем, определяют в основном сердечно-сосудистые осложнения – нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность, тромбоэмболии, внезапная смерть (Нечаева Г.И. и соавт., 2015; Чернышова Т.Е. и соавт., 2015; Ягода А.В. и соавт., 2015; Narayanan K. et al., 2016). Основными предикторами указанных осложнений считают тяжлую митральную регургитацию, миксоматозную дегенерацию, возраст старше 45–50 лет (Wand О. et al., 2011; Naji P. et al., 2014; Songia P. et al., 2017). Однако эти предикторы не позволяют оценить прогноз у пациентов молодого возраста, в первую очередь бессимптомных и малосимптомных.
Вместе с тем динамика ПМК у некоторых молодых пациентов в течение 9–16 лет в отдельных случаях характеризует прогрессирующее течение данной патологии с ремоделированием камер сердца, увеличением частоты и сложности аритмий (Перекальская М.А. и соавт., 2006). Развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий вследствие прогредиентного течения диспластического процесса может происходить спонтанно, в том числе при отсутствии в анамнезе явных признаков патологии, либо в исходе бессимптомного течения случайно диагностированной патологии, преимущественно в молодом возрасте (Друк И.В. и соавт., 2015; Нечаева Г.И. и соавт., 2015). Вполне очевидно, что требуется выработка нового подхода к пациенту с ПМК, в котором использовались бы не только визуальные методы оценки, но и биохимические маркры нарушений соединительнотканного гомеостаза.
Когорта биологически активных веществ, исследованных у пациентов с ПМК, постоянно пополняется. Получены сведения об отклонениях в уровнях трансформирующего фактора роста 1, основного фактора роста фибробластов, фактора Виллебранда, оксида азота, эндотели-на-1, Е-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1 типа, сосудистой молекулы адгезии 1 типа, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли
, интерферона- и другие (Аникин В.В. и соавт., 2013; Ягода А.В. и соавт., 2013, 2016; Малев Э.Г., 2014; Василенко В.С. и соавт., 2016; Levine R.A. et al., 2015). Однако изучение данных показателей проводилось, как правило, вне связи с диагностическим и прогностическим значением в течении ПМК при соединительнотканной дисплазии. Поэтому поиск новых биомаркров прогноза по-прежнему актуален.
Особую роль среди этих маркеров играет сосудисто-
эндотелиальный фактор роста (VEGF), эффекты которого, наряду с влиянием на ангиогенез, включают участие в формировании атрио-вентрикулярных клапанов сердца, в регуляции коллагенообразования, ремоделировании костно-мышечной системы, поддержании гомеоста-за эндотелия (Мешков О.И. и соавт., 2016; Kleinheinz J. et al., 2010; Guangqi F. et al., 2012). Сведения о роли VEGF при дисплазии соединительной ткани, в том числе ПМК, представлены лишь данными о повышенном его уровне у больных с гемодинамически значимым митральным пролапсом (Шодикулова Г.З., 2014).
Известно, что регулирующее влияние VEGF осуществляется на уровне связывания с рецепторами – агонистами (VEGF-R2) или антагонистами (VEGF-R1) (Shibuya M., 2015), что диктует необходимость определения VEGF исключительно в комплексе с оценкой состояния его рецепторов. Подобные исследования у пациентов с ПМК не проводились. Вместе с тем есть основания полагать, что определение VEGF может рассматриваться в качестве одного из диагностических и прогностических критериев ПМК при дисплазии соединительной ткани.
Степень разработанности темы исследования. Существующие риск-стратификации пациентов с ПМК учитывают преимущественно тяжлую митральную регургитацию, миксоматозную дегенерацию, возраст старше 45–50 лет (Земцовский Э.В., 2010; Turker Y. et al., 2010). Однако эти предикторы не позволяют оценить прогноз у пациентов более молодого возраста, без миксоматозной дегенерации створок и без выраженной митральной регургитации.
В последние годы появляются данные о роли некоторых биомарк-ров (гаптоглобина, тромбоцитарного основного белка, C4b компонента комплимента, остеопротегерина) в прогнозе, например, аритмических осложнений и выраженной митральной регургитации у пациентов с ПМК (Han H.T. et al., 2013; Songia P. et al., 2017). Но и в этих прогностических моделях ведущее значение принадлежит выраженной митральной регургитации, что позволяет лишь прогнозировать показания к оперативному лечению ПМК.
Одним из вариантов комплексного подхода к проблеме можно считать прогнозирование течения кардиоваскулярных синдромов на осно-
ве учта некоторых клинико-генетических взаимосвязей (Друк И.В.. 2015), которое, однако, нельзя полностью экстраполировать в отношении сердечно-сосудистого риска при ПМК, так как при этом не рассматривались конкретные ПМК-ассоциированные диспластические синдромы и фенотипы.
Таким образом, ранние предикторы формирования кардиоваску-лярных нарушений при ПМК практически отсутствуют. Между тем значение, к примеру, VEGF как раннего лабораторного критерия прогноза при ряде заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, продемонстрировано в многочисленных исследованиях (Березин А.Е. и со-авт., 2014; Климонтов В.В. и соавт., 2017; Daly K.P. et al., 2013). В этой связи изучение VEGF в комплексе с состоянием его рецепторов для целей дифференциации и прогноза при ПМК, определения вариантов эволюции его клинико-морфофункциональных проявлений и ассоциированных с ними осложнений имеет важное практическое значение.
Цель. Определить диагностические и прогностические возможности сосудисто-эндотелиального фактора роста и состояния его рецепторов у молодых пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани.
Задачи исследования:
-
Оценить уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А, рецепторов к сосудисто-эндотелиальному фактору роста 1 и 2 типов в сыворотке крови пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани.
-
Выявить особенности диспластического фенотипа у больных митральным пролапсом с различными уровнями сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов.
-
Установить взаимосвязь отклонений сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов 1 и 2 типов с кардиоваскулярными нарушениями при пролапсе митрального клапана.
-
Провести анализ сердечно-сосудистых проявлений в ходе проспективного 3-летнего наблюдения молодых пациентов с пролапсом митрального клапана.
-
Разработать алгоритм ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с пролапсом митрального клапана при дисплазии соединительной ткани на основании исследования сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов.
Научная новизна. Впервые представлены комплексные данные об уровнях VEGF-A, VEGF-R1 и VEGF-R2 у пациентов с ПМК при дис-
плазии соединительной ткани. Впервые введены и изучены индексы VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2. На основании комплекса показателей VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2 выявлены сдвиги как в сторону снижения, так и повышения VEGF-A, что характеризует неоднородность группы пациентов с ПМК и дополняет существующие представления о патогенезе дисплазии соединительной ткани.
Впервые определена значимость комплексного сдвига в сторону абсолютного и/или относительного снижения VEGF-A для выявления более высоких степеней митральной регургитации и значимых нарушений сердечного ритма и проводимости у молодых пациентов с ПМК.
Впервые определены возможности прогнозирования морфо-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы (увеличения степени пролабирования митрального клапана и/или индекса массы миокарда левого желудочка, персистирования клинически значимых аритмий) у молодых пациентов с ПМК в течение 3-летнего периода наблюдения с использованием комплекса показателей VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2.
Впервые разработана и научно обоснована методология стратификации пациентов с ПМК с учтом активности VEGF-A на группы риска, позволяющая прогнозировать развитие неблагоприятных сердечнососудистых событий. Предложенная риск-стратификация является оригинальной, она впервые учитывает компоненты прогноза у пациентов с ПМК без миксоматозной дегенерации и без выраженной митральной регургитации при дисплазии соединительной ткани.
Теоретическая и практическая значимость работы
В работе использован комплексный подход к обследованию паци
ента с ПМК. Предложены дополнительные биохимические диагности
ческие критерии, которые, наряду с существующими (диспластиче-
ский фенотип, клинико-инструментальная характеристика), могут
быть использованы для оптимизации тактики ведения пациентов с
ПМК. На основе комплекса показателей – VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1
и VEGF-A/VEGF-R2 – предложен дифференцированный и персонали
зированный подход к прогнозу течения ПМК. Определена информа
тивность и прогностическая значимость комплекса показателей –
VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2 – как предиктора
неблагоприятных морфо-функциональных изменений сердечно-
сосудистой системы у молодых пациентов с ПМК в течение 3-х летнего периода наблюдения.
Разработанный алгоритм ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани на основании исследования сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А и его рецепторов позволит оптимизировать амбулаторный этап наблюдения пациентов, выделяя группы, подлежащие диспансерному наблюдению.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологическую основу диссертационной работы составили научные труды отечественных и зарубежных авторов, в которых были отражены вопросы диагностики ПМК как проявления дисплазии соединительной ткани, оценка роли различных биомаркеров в формировании диспластических изменений и сердечно-сосудистых осложнений. Настоящая диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее актуальную задачу совершенствования и оптимизации диагностических мероприятий и прогноза у молодых пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани. Объект исследования: 100 пациентов с ПМК I-II степени и 20 здоровых добровольцев.
Предмет исследования: диагностика и прогнозирование 3-х летнего течения клинико-инструментального статуса пациентов с ПМК. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (фенотипиче-ский анализ, получение биологических образцов, иммуноферментный анализ VEGF-А, VEGF-R1 и VEGF-R2 в сыворотке крови) и статистические методы.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
У пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани определяются как высокие, так и низкие показатели VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R2, а также снижение VEGF-R1 и повышение VEGF-A/VEGF-R1.
-
Фенотипические и клинико-инструментальные особенности у больных ПМК со сдвигом системы VEGF-A в сторону снижения определяются в виде более высокой частоты долихостеномелии, сколиоза, митральной регургитации II степени и клинически значимых аритмий.
-
У трети пациентов с ПМК в течение 3-х лет наблюдения зарегистрированы неблагоприятные морфо-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы: увеличение степени пролабирования митрального клапана и/или индекса массы миокарда левого желудочка, персистирование клинически значимых аритмий. Наибольшее количество указанных событий отмечено у больных с исходно низкими VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2.
4. Прогнозирование сердечно-сосудистой динамики у молодых пациентов с ПМК при дисплазии соединительной ткани на основе уч-та комплекса показателей – VEGF-A, VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2.
Степень достоверности
Достоверность результатов определяется достаточным объмом и корректным формированием изучаемых выборок, применением современных высокоинформативных методов исследования, адекватностью статистического анализа данных.
Практическое использование полученных результатов
Результаты исследования внедрены в практику работы консультативно-поликлинических отделений ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» и «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя, а также в учебный процесс на кафедрах госпитальной и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Публикации и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (Врач, 2017; Кар-диоваскулярная терапия и профилактика, 2017; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2017). Материалы исследования доложены и обсуждены на III съезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 19–20 мая 2016), межрегиональной конференции терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 21 октября 2016), ежегодной итоговой научно-практической конференции терапевтов Ставропольского края с международным участием (Ставрополь, 16 декабря 2016), межвузовской научной конференции студентов и молодых учных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 27 апреля 2017), 35-й межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ (Владикавказ, 14 сентября 2017), XII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 23 ноября 2017).
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной, факультетской терапии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2017).
Объем и структура работы
Пролапс митрального клапана и дисплазия соединительной ткани: терминология, классификация
Дисплазия соединительной ткани – это полиорганная и полисистемная патология, которая может иметь наследственную моногенную природу, в большинстве случаев с признаками аутосомно-доминантного типа наследования, либо полигенно-многофакторной природы в результате генетической предрасположенности [32, 52]. Следовательно, термин «дисплазия соединительной ткани» можно использовать как синоним «наследственных нарушений соединительной ткани». Итак, современный подход к наследственным нарушениями соединительной ткани предполагает выделение наследственных синдромов и диспластических фенотипов (рис. 1.1).
Следует отметить, что классификация ДСТ – один из самых дискута-бельных научных вопросов. Отсутствие единой, общепринятой классификации ДСТ отражает разногласие мнений исследователей по данной проблеме в целом [51, 52]. Поэтому представленная выше терминология призвана унифицировать подходы к диагностике наиболее распространенных наследственных синдромов и диспластических фенотипов, сделать сопоставимыми результаты, получаемые различными исследователями [51].
Распространнность ДСТ в популяции достаточно высока и составляет около 20 % [52]. В качестве оптимальной клинической модели для изучения основных закономерностей врожднных нарушений (дисплазий) соединительной ткани последние годы часто обсуждался первичный ПМК [16, 31, 148, 177]. При первичном ПМК понимается истинный пролапс, вызванный клапанной патологией митрального клапана [1]. В то время как вторичный ПМК развивается на фоне коронарной патологии, ревматического поражения сердца, кардиомиопатии, миокардита, врожднных пороков сердца, травмы грудной клетки – то есть заболеваний и патологических состояний, приводящих к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры [8, 38].
Первичный ПМК относится к числу наиболее распространнных наследственных нарушений (дисплазий) соединительной ткани, встречается преимущественно у молодых людей с частотой 2,4–38 % и не зависит от пола [31, 67, 74, 78, 83, 113, 175]. В ряде исследований сообщается о более низкой (до 1 %) распространенности ПМК в общей популяции, что, вероятно, обусловлено более старшей возрастной группой обследованных [188]. Существенно, что в структуре патологии клапанов сердца у пациентов в возрасте 16–27 лет ПМК занимает ведущее место, составляя 63–71 % [67].
ПМК диагностируется эхокардиографически при максимальном систолическом смещении створок за линию кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм [31, 113] (рис. 1.2). Пролабируют перед няя, задняя створки или обе. Пролабирование от 3 до 6 мм соответствует I степени, от 6 до 9 мм – II степени и свыше 9 мм – III степени [1].
Нарушение строения соединительной ткани при ПМК приводит к целому спектру патоморфологических изменений митрального клапана, который варьирует от простого отрыва хорды, приводящего к пролапсу изолированного сегмента задней створки митрального клапана, сохраняющего в остальном нормальную форму (фиброэластиновая недостаточность), до пролапса с вовлечением обеих створок при избыточности тканей клапана и расширении кольца (миксоматозный ПМК) [50, 98, 137, 144].
Различают также несколько клинических вариантов первичного ПМК [36, 51] (рис. 1.3).
ПМК как клинический фенотип наследственных синдромов. В 6–75 % случаев наследственных заболеваний соединительной ткани ПМК является частью клинического фенотипа [36, 113, 169]. С другой стороны, лишь у 0,25–2 % пациентов с ПМК диагностируют моногенные наследственные нарушения соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.) [21, 32, 68, 189]. Ряд авторов склонны считать ПМК при наследственных синдромах вторичным [67, 113].
ПМК как самостоятельный синдром. При отсутствии признаков моногенных наследственных синдромов, диагностируют первичный семейный ПМК (каталог наследственных болезней OMIM 157700), первичный миксо-матозный ПМК (OMIM 607829 или 610840) или спорадический синдром ПМК [51, 74, 104, 128].
Семейный ПМК наследуется по аутосомно-доминантному типу, идентифицировано несколько генных локусов: MPV1 (генный локус 16р12.1-р11.2), MPV2 (генный локус 11р15.4), MPV3 (генный локус 13q31.3-q32.1) [31, 68]. Вероятность передачи заболевания потомкам составляет 50 % [68]. Семейный характер патологии подтверждается при обнаружении ПМК у родителей пробанда [32, 69]. Как и при большинстве доминантных заболеваний, высок вклад мутаций de novo, но есть и аутосомно-рецессивные формы патологии [68, 122]. Связанная с Х-хромосомой рецессивная форма ПМК известна под названием миксоматозной дистрофии клапанов сердца. Выявлены мутации гена FLNA, кодирующего белок филамин А, ответственный за данную патологию [51, 120, 127].
ПМК с миксоматозной дегенерацией определяют ещ как классический [36, 108, 113] (рис. 1.4 А). Миксоматозная дегенерация – это генетически обусловленный процесс нарушения и утраты нормальной архитектоники фибриллярных коллагеновых и эластических структур соединительной ткани с повышенным содержанием гиалуроновой кислоты и хондроитин-сульфата при отсутствии воспаления. Миксоматозной дегенерации подвергается фиброзный слой, играющий роль «соединительнотканного скелета» митральной створки. Отмечают его истончение и прерывистость с одновременным утолщением рыхлого спонгиозного слоя [Браунвальд, Aupperle, Guy].
ПМК с толщиной створок 5 мм, т.е. при отсутствии миксоматозной дегенерации, рассматривают как неклассический [113, 178] (рис. 1.4 Б).
Сочетание ПМК (при отсутствии признаков семейного наследования и миксоматозной дегенерации) с гемодинамически значимой митральной ре-гургитацией b/или клинической симптоматикой – кардиалгией, вегетативной дисфункцией, обмороками, артериальной гипотензией, ортостатической недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и реполяризации на ЭКГ – позволяет диагностировать спорадический синдром ПМК [51, 74]. Необходимо отметить, что отсутствие отягощнного семейного анамнеза не исключает наследственной причины заболевания [68].
ПМК в качестве малой аномалии сердца рассматривают при следующих диспластических фенотипах: MASS-фенотип, марфаноидная внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип [51]. Однако при таком подходе к проблеме ПМК нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную аномалию сердца и связанные с ней осложнения.
Первичный ПМК чаще всего сопровождается признаками системного вовлечения соединительной ткани (рис. 1.5).
Клинико-фенотипические особенности
Внешние и висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани, клинические данные изучали у 100 пациентов (68 мужчин и 32 женщины, средний возраст 21,85±4,15 лет) с первичным ПМК. Контрольную группу составили 20 здоровых людей (14 мужчин, 6 женщин, средний возраст 21,10±0,55 лет) без ПМК и других диспластических признаков.
Более чем у половины пациентов с ПМК был определн астенический тип конституции (рис. 3.1).
В контрольной группе у всех обследуемых имел место нормостениче-ский тип конституции. Следовательно, в группе ПМК оказалась значимо более высокая доля лиц с астеническим типом конституции (2=21,66; р 0,0001).
Частота и характер внешних и висцеральных признаков ДСТ у обследуемых пациентов с ПМК представлена на таблице 3.1.
Среди внешних и висцеральных диспластических признаков преобладали сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника I–II степени, долихостеномелия, продольное плоскостопие I–II степени и аномально расположенная хорда. Реже встречались арахнодактилия, высокое «арко-видное» нбо, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, гипермобильность суставов, аневризма межпредсердной перегородки и открытое овальное окно. В единичных случаях отмечены протрузия тазобедренного сустава, повышенная растяжимость кожи, тонкая, легко ранимая кожа, атрофические стрии, паховая грыжа, миопия, «голубые» склеры, эпикантус, пролапс трикуспидального клапана и аномалии формы желчного пузыря (контурная деформация преимущественно в виде фиксированного перегиба в области шейки).
Все АРХ, обнаруженные у больных ПМК, были единичными, локализовались в полости левого желудочка, по расположению были диагональными (n=75), поперечными (n=19) и продольными (n=1).
ПМК как изолированная кардиальная аномалия регистрировался лишь в 2 % случаев, а в 98 % ему сопутствовали 1–2 структурные кардиальные аномалии (аномально расположенные хорды, аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, пролапс трикуспидального клапана).
Степень пролабирования митрального клапана в 92 % случаев соответствовала первой (от 3 до 6 мм), в 8 % – второй (от 6 до 9 мм). Эхокардио-графические признаки миксоматозной дегенерации (утолщение 3–5 мм) определены у 4 % пациентов. I-я степень митральной регургитации диагностирована у 53 %, II – у 47 % обследуемых с ПМК. Пролабирование передней створки отмечено у 92 % пациентов, задней – у 5 %, обеих – у 3 %. Следовательно, в нашем исследовании преобладал «неклассический» ПМК I степени (преимущественно с пролабированием передней створки) с митральной регургитацией I–II степени и в комбинации с АРХ.
В ходе исследования нами были проанализированы и другие структурно-функциональные показатели сердца у пациентов с ПМК (табл. 3.2).
Изменение структурно-функциональных показателей миокарда у пациентов с ПМК происходило преимущественно в направлении увеличения конечного диастолического размера левого желудочка. Однако при этом все показатели не отклонялось от общепринятых нормативных лимитов.
В среднем степень системного вовлечения соединительной ткани составила 2 (1; 4) балла. Распределение пациентов с ПМК по степени системного вовлечения соединительной ткани представлено на рисунке 3.2.
ПМК в качестве самостоятельного синдрома (спорадический, семейный, миксоматозный) диагностирован в 74 % наблюдений, в 26 % – как аномалия при диспластических фенотипах (марфаноидная внешность, не классифицируемый фенотип) и при повышенной, в том числе висцеральной, диспластической стигматизации. В структуре ПМК как самостоятельного синдрома доминировал спорадический синдром ПМК, реже диагностирован первичный семейный ПМК и в единичных случаях – миксоматозный ПМК. У обследованной нами когорты пациентов с ПМК не были обнаружены MASS-подобный фенотип, элерсоподобный фенотип и доброкачественная гипермобильность суставов.
Недостаток веса ( 18,5 кг/м2) выявлен лишь у 13 больных ПМК, в том числе снижение веса (17,0–18,49 кг/м2) – у 12 и кахексия средней степени (16,0–16,99 кг/м2) – у 1. У 87 пациентов с ПМК регистрировались нормальные значения индекса (18,5–24,99 кг/м2). Следовательно, количество больных ПМК с нормальным индексом массы тела было сопоставимо с контролем (87 и 100 %; 2=1,73, р=0,189).
У 70 % пациентов с ПМК имели место нарушения сердечного ритма и проводимости. При этом у 62 % пациентов отмечалось сочетание нескольких видов аритмий. Спектр выявленных, по данным ЭКГ покоя и холтеров-ского мониторирования, нарушений представлен в таблице 3.4.
Наиболее часто регистрировались одиночная наджелудочковая экс-трасистолия, синусовая аритмия и одиночная желудочковая экстрасистолия.
Клинически значимые аритмии зарегистрированы у 26 % больных ПМК и были представлены пароксизмальной фибрилляцией предсердий, наджелудочковой тахикардией, синоатриальной и атриовентрикулярной блокадой II степени 1-го или 2-го типа, желудочковой экстрасистолией II–V классов по Lown.
После проведения чреспищеводного электрофизиологического исследования у пациентов с СА-блокадой верифицирован синдром слабости синусового узла, а у 3 пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией и фибрилляцией предсердий – синдром WPW.
Таким образом, первичный ПМК в нашем исследовании в преобладающем большинстве случаев (96 %) оказался «неклассическим» (без признаков миксоматозной дегенерации) с глубиной пролабирования (преимущественно передней створки) I степени (92 %) и митральной регургитацией I-II степени (соответственно 53 и 47 %). ЭхоКГ-показатели у пациентов с ПМК не отклонялось от общепринятых нормативных лимитов, однако характеризовались бльшим конечно-диастолическим размером по сравнению со здоровыми (4,87 против 4,50 см; р 0,0001). Клинико-фенотипический «портрет» обследуемых пациентов с ПМК при системном вовлечении соединительной ткани в 2 (1; 4) балла формировали астенический тип конституции (60 %), сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника I–II степени (38 %), долихостеномелия (30 %), продольное плоскостопие I–II степени (30 %), сопутствующие малые аномалии сердца (98 %), нарушения сердечного ритма и проводимости (70 %), в том числе клинически значимые (26 %). Доминирующим в структуре диспластических синдромов и фенотипов оказался спорадический синдром пролапса митрального клапана (56 %).
Клинико-фенотипические особенности пациентов с пролапсом митрального клапана в зависимости от состояния сосудисто эндотелиального фактора роста типа А
Принимая во внимание значительную вариабельность изменений в системе сосудисто-эндотелиального фактора роста типа А у пациентов с ПМК, была предпринята попытка выявления клинико-фенотипических особенностей в зависимости от состояния VEGF-А. Поскольку биологические эффекты последнего зависят от взаимодействия с рецепторами – антагонистом VEGF-R1 или агонистом VEGF-R2, пациенты с ПМК были распределены в 3 группы (рис. 3.4).
Указанные группы были сформированы с учтом комплекса показателей – VEGF-А и его соотношения с рецептором антагонистом VEGF-R1.
Первую группу составили больные (n=18; 11 мужчин, 7 женщин, средний возраст 21,50±3,43 лет) с показателями VEGF-А и VEGF-А/VEGF-R1, отражающих снижение VEGF-A. Пациенты отвечали следующим критериям: низкие значения VEGF-A при условии сниженного коэффициента VEGF-A/VEGF-R1. Следует отметить, что в этой группе коэффициент VEGF-A/VEGF-R2 в 94,44 % наблюдений оказался сниженным, а в 5,56 % нормальным.
Во вторую группу вошли больные (n=33; 22 мужчины, 11 женщин, средний возраст 21,79±4,41 лет) с показателями VEGF-А и VEGF-А/VEGF-R1, отражающих повышение VEGF-A. Пациенты этой группы отвечали следующим критериям: повышенный VEGF-A при условии повышенного коэффициента VEGF-A/VEGF-R1. Отметим, что при этом коэффициент VEGF-A/VEGF-R2 в 63,64 % случаев оказался повышен, а в 36,36 % - нормальным.
Пациенты с различными вариантами сохраннного баланса VEGF-A и его рецепторов (n=49; 35 мужчин, 14 женщин, средний возраст 22,04±4,28 лет) составили третью группу. В этой группе нормальные показатели VEGF-A и VEGF-A/VEGF-R1 отмечены у 25, сниженный VEGF-A при нормальном VEGF-A/VEGF-R1 – у 13, повышенный VEGF-A при нормальном VEGF-A/VEGF-R1 – у 9 и сниженный VEGF-A при повышенном VEGF-A/VEGF-R1 – у 2 пациентов. Сравнительная оценка основных внешних фенотипических признаков у пациентов с ПМК в зависимости от состояния VEGF-A представлена на таблице 3.13.
Оказалось, что у больных со сниженным VEGF-A (1-я группа) выявлена бльшая частота встречаемости долихостеномелии, чем у больных с повышенными показателями VEGF-A (2-я группа). У больных 1-й группы частота сколиотической деформации позвоночника превышала таковую у пациентов 3-й группы. Частота остальных сравниваемых признаков – астенический тип конституции, плоскостопие – у пациентов с ПМК 1, 2 и 3-й групп была идентичной.
Была предпринята попытка определения диагностической ценности долихостеномелии и сколиотической деформации позвоночника в качестве скрининговых тестов сниженного VEGF-A. Как показано на таблице 3.14, несмотря на высокую специфичность, отмечалась низкая чувствительность долихостеномелии и сколиоза для выявления сниженного VEGF-A. Показатели предсказательной ценности и точности сколиоза также свидетельствовали о его недостаточной диагностической информативности. Между тем достаточно высокие специфичность, отрицательная предсказательная ценность и точность позволяют применять долихостеномелию для первичной диагностики сниженного VEGF-A.
Степень системного вовлечения соединительной ткани, количество сопутствующих пролапсу митрального клапана малых аномалий сердца у пациентов всех трех групп оценивались как идентичные (р 0,05).
Принимая во внимание факт, что значимость ПМК определяется его гемодинамической составляющей, представляло интерес изучение распределения выраженности митральной регургитации в зависимости от состояния VEGF-А (рис. 3.5).
Оказалось, что у пациентов 1-й группы частота встречаемости митральной регургитации II степени по сравнению с пациентами 3-й группы была выше, а митральной регургитации I степени, наоборот, ниже (2=5,32, р=0,021). Установлено, что при сдвиге комплекса показателей в сторону снижения VEGF-A частота митральной регургитации II степени у пациентов с ПМК повышается в 3,67 раз (95% ДИ 1,19–11,26; р=0,023).
У пациентов 1-й группы, имеющих сниженный VEGF-A, клинически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости регистрировались достоверно чаще, чем у пациентов 2-й и 3-й групп (рис. 3.6).
Установлено, что при сдвиге комплекса показателей в сторону снижения VEGF-A частота клинически значимых аритмических осложнений у пациентов с ПМК повышается в 5,16 раз (95% ДИ 1,75–15,16; р=0,003).
Частота встречаемости хронической инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, ринофарингит) у пациентов всех трех групп оценивались как идентичная (соответственно 22,22, 15,15 и 24,49 %; р 0,05).
Приведем клинический пример, характеризующий полученные результаты. Клинический пример 1
Больной П. (индивидуальная регистрационная карта № 26), 23 лет, предъявлял жалобы на длительную давящую боль в области сердца умеренной или слабой интенсивности вне связи с физическими нагрузками, купирующуюся самостоятельно; ощущение «перебоев» в работе сердца; общую слабость и повышенную утомляемость; эпизоды головной боли.
Из анамнеза: указанные жалобы беспокоят в течение последних 5-ти лет. С этого же периода времени после обследования диагностирован пролапс митрального клапана с частой одиночной политопной желудочковой экстрасистолией, по поводу которой нерегулярно принимает рекомендованные врачом лекарственные препараты (магне В6, соталекс, аллапинин).
Наследственный анамнез: у папы и дедушки – высокий рост, у сестры – миопия.
При ретроспективном анализе медицинской документации: гормоны щитовидной железы в норме; дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных сосудов – без патологии.
Антропометрические параметры: рост 173 см, вес 58 кг, индекс массы тела 17,7 кг/м2, долихостеномелия (размах рук/рост 1,05, отношение верхнего и нижнего сегментов тела 0,85). При осмотре – тип конституции астенический, сколиотическая деформация грудного отдела позвоночника I степени, высокое «арковидное» нбо, нарушение роста и скученности зубов, продольное плоскостопие II степени.
Пальпация, перкуссия отклонений от нормы со стороны органов и систем не выявили, за исключение слабого систолического шума в I и V точках аускультации. АД 110/70 мм рт. ст.
ЭКГ. Синусовый ритм с ЧСС 77 в 1 мин. Вертикальное положение ЭОС.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в оценке прогноза сердечно-сосудистых изменений у пациентов с пролапсом митрального клапана
Значимость изучаемых VEGF-A и его рецепторов 1 и 2 типов для прогноза развития структурно-функциональных изменений сердечно сосудистой системы (увеличение глубины пролабирования митрального клапана, нарастание индекса массы миокарда левого желудочка и наличия клинически значимых аритмий) оценивали в группе ПМК (n=83).
В зависимости от верифицированных структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы при трхгодичном наблюдении было сформировано 2 группы ПМК: 1-я (n=25) – с наличием и 2-я (n=58) – без таковых.
Оказалось, что исходно обе когорты пациентов с ПМК существенно не различались по основным клинико-фенотипическим параметрами (табл. 3.16).
Вместе с тем анализ сывороточных биомаркров – VEGF-A, VEGF-R1, VEGF-R2 и введнных нами коэффициентов VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2 в динамике трехлетнего наблюдения показал, что инициальное содержание VEGF-А и показателей VEGF-A/VEGF-R1, VEGF-A/VEGF-R2 оказалось существенно более низким у больных со структурно-функциональными изменениями сердечно-сосудистой системы, произошедшими в этот период, чем у пациентов без таковых (табл. 3.17).
Более того, уровень VEGF-A в крови, а также коэффициенты VEGF-A/VEGF-R1 и VEGF-A/VEGF-R2 исходно у пациентов ПМК с кардиоваску-лярными изменениями в динамике были достоверно ниже показателей и здоровых людей (табл. 3.18).
Существенно, что частота случаев негативных кардиоваскулярных изменений была достоверно выше в 1-й группе (со сниженным VEGF-А) по сравнению со 2-й (с повышенным VEGF-A) и 3-й (с сохраннным балансом VEGF-A и его рецептором-антагонистом VEGF-R1) группами ПМК (соответственно 2=7,67, р=0,005 и 2=37,18, р 0,0001). Пациенты 2-й группы (с повышенным VEGF-А) также характеризовались бльшим количеством наблюдений негативных сердечно-сосудистых изменений по сравнению с 3-й группой (2=5,25, р=0,021). У пациентов 3-й группы (с сохраннным балансом регуляторной системы VEGF-А), напротив, отмечено максимальное количество случаев без каких-либо сердечно-сосудистых изменений в динамике по сравнению с больными 1-й (2=28,49, р 0,0001) и 2-й (2=6,33, р=0,012) групп (рис. 3.10). 100%
С помощью ROC-анализа мы установили, что наиболее оптимальной точкой разделения циркулирующей концентрации VEGF-A у пациентов с ПМК является 197,3 пг/мл (AUC = 0,72; 95 % ДИ 0,58–0,86; р=0,002). Для указанной точки разделения чувствительность и специфичность составили 60,0 и 93,1 % соответственно (рис. 3.11).
Оптимальной точкой разделения значения показателя VEGF-A/VEGF-R1 у пациентов с ПМК оказалась 0,65 усл. ед. (AUC = 0,69; 95 % ДИ 0,56– 0,84; р=0,005). Для указанной точки разделения чувствительность и специфичность составили 56,0 и 91,4 % соответственно (рис. 3.12).
Оптимальной точкой разделения значения показателя VEGF-A/VEGF-R2 у пациентов с ПМК оказалась 0,007 усл. ед. (AUC = 0,75; 95 % ДИ 0,62– 0,88; р 0,0001). Для указанной точки разделения чувствительность и специфичность составили 60,0 и 91,4 % соответственно (рис. 3.13).
Следует отметить, что показатели AUC для VEGF-A и коэффициента VEGF-A/VEGF-R2 свидетельствовало о модели хорошего качества, а в отношении VEGF-A/VEGF-R1 – среднего качества.
Следовательно, у пациентов с ПМК при VEGF-A 197,3 пг/мл можно предполагать развитие морфо-функциональных изменений сердечнососудистой системы (увеличение глубины пролабирования митрального клапана, нарастание индекса массы миокарда левого желудочка и наличия клинически значимых аритмий) с чувствительностью 60 % и специфичностью 93,1 %, при коэффициенте VEGF-A/VEGF-R1 0,65 усл. ед. – с чувствительностью 56 % и специфичностью 91,4 % и при VEGF-A/VEGF-R2 0,007 усл. ед. – с чувствительностью 60,0 % и специфичностью 91,4 %.
Для улучшения межлабораторной сопоставимости результатов анализа при использовании различных тест-систем мы перевели значения VEGF-A и VEGF-A/VEGF-R2 в уровни соответственно верхней или нижней границы нормы. За границы нормы принимались полученные у здоровых людей значения между 2,5 и 97,5 процентилями [33].
Так, если нижняя граница нормы VEGF-A в нашем исследовании была 255,6 пг/мл, то уровень 197,3 пг/мл свидетельствует о снижении в 1,3 раза относительно нижней границы нормы. Следовательно, у больных ПМК со снижением VEGF-A в 1,3 раза и более нижней границы нормы можно предполагать структурно-функциональное ремоделирование сердечнососудистой системы с чувствительностью 60 % и специфичностью 93,1 %.
Нижняя граница нормы коэффициента VEGF-A/VEGF-R1 соответствовала 0,71 усл. ед., то уровень 0,65 усл. ед. свидетельствует о снижении в 1,1 раза относительно нижней границы нормы. Следовательно, у больных ПМК со снижением коэффициента VEGF-A/VEGF-R2 в 1,1 раза и более нижней границы нормы можно предполагать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых изменений с чувствительностью 56 % и специфичностью 91,4 %.
Нижняя граница нормы коэффициента VEGF-A/VEGF-R2 соответствовала 0,007 усл. ед. и совпадала с пороговым значением (оптимальная точка разделения). Следовательно, у больных ПМК с VEGF-A/VEGF-R2 ниже границы нормы можно предполагать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с чувствительностью 60 % и специфичностью 91,4 %. При оценке прогностической значимости изучаемых клинико-фенотипических параметров и лабораторных биомаркров использовалась объединнная конечная точка: увеличение степени пролабирования митрального клапана ± нарастание индекса массы миокарда левого желудочка ± клинически значимые аритмии.
Схема анализа прогностической значимости представлена на рис. 3.14.