Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром: современные представления о проблеме и перспективные направления в изучении патогенеза 16
1.2. Аденилатциклазная сигнальная система и ее роль, как регулятора метаболических функций 1.2.1. Общие принципы организации и регуляции аденилатциклазной сигнальной системы 20
1.2.2. Нарушения в аденилатциклазной сигнальной системе при сахарном диабете 2-го типа в моделях на животных и в организме человека 22
1.3. Механизмы воздействия специфической терапии эндокринопатий на функциональное состояние аденилатциклазной сигнальной системы 25
1.3.1. Механизмы действия метформина 25
1.3.2. Механизмы действия левотироксина 28
1.4. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось, как компонент регуляции эндокринных функций 31
1.4.1. Особенности структурно-функционального состояния щитовидной железы в норме и при сахарном диабете 2-го типа 31
1.4.2. Синдром эутиреоидной патологии 34
1.4.3. Аутоиммунный тиреоидит 35
1.4.4. Носительство антител к тиреопероксидазе 38
1.4.5. Эутиреоидный зоб 39
1.5. Состояние сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2-го типа в сочетании с тиреопатиями 41
1.5.1. Патогенетические аспекты развития нарушений со стороны сердечно сосудистой системы 41
1.5.3. Клинические особенности течения кардиальной патологии 46
1.5.4. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы 52
Глава 2. Материалы и методы исследования 57
2.1. Экспериментальные модели сахарного диабета 2-го типа 57
2.1.1. Неонатальная модель сахарного диабета 2-го типа на самцах крыс продолжительностью 8 и 18 месяцев 57
2.1.2. Диета-индуцированный метаболический синдром, как модель предиабета на самцах крыс 58
2.2. Оценка развития сахарного диабета у крыс 59
2.2.1. Определение содержания глюкозы в сыворотке крови крыс 59
2.2.2. Тест на толерантность к глюкозе и инсулину у крыс 60
2.3. Определение показателей липидограммы в крови крыс 60
2.4. Определение уровней гормонов в сыворотке крови крыс 62
2.4.1. Определение уровня инсулина в крови крыс 62
2.4.2. Определение содержания тиреотропного гормона 62
2.4.3. Определение уровня периферических тиреоидных гормонов 62
2.5.Выделение фракций частично очищенных плазматических мембран 63
2.6. Определение активности аденилатциклазы 64
2.7. Дизайн клинического исследования 65
2.8. Клиническая характеристика обследованных пациентов 67
2.9. Методы обследования пациентов 70
2.10. Статистическая обработка данных 73
Результаты собственных исследований 74
Глава 3. Состояние аденилатциклазной системы, метаболические и гормональные показатели у животных с экспериментальным сахарным диабетом 2-го типа и метаболическим синдромом 74
3.1. Изменение гормонального статуса сердечно-сосудистой и тиреоидной систем у крыс с длительным сахарным диабетом 2-го типа 74
3.1.1. Масса тела, толерантность к глюкозе и ее инсулин-индуцированная утилизация у крыс с сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности 75
3.1.2. Липидный статус у крыс с сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности 76
3.1.3. Тиреоидный статус у крыс с длительным неонатальным сахарным диабетом 2-го типа различной продолжительности 77
3.1.4. Базальная и стимулированная гормонами и негормональными агентами активность аденилатциклазы в сердечной мышце и щитовидной железе крыс с неонатальным сахарным диабетом 2-го типа 8-ми и 18-ти месяцев 78
3.2. Влияние лечения метформином на метаболические показатели и активность аденилатциклазной системы в миокарде крыс с метаболическим синдромом 83
3.2.1. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью метформина на их метаболические и гормональные показатели 83
3.2.2. Влияние лечения метформином на базальную и стимулированную негормональными агентами активность аденилатциклазы в миокарде крыс с диета-индуцированным метаболическим синдромом 86
3.2.3. Влияние обработки метформином на гормональную регуляцию активности аденилатциклазы в миокарде крыс с метаболическим синдромом 87
3.3. Влияние четырёхнедельного лечения левотироксином на метаболические показатели и гормональную регуляцию аденилатциклазы в периферических тканях 89
3.3.1. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью левотироксина на их метаболические и гормональные показатели 90
3.3.2. Влияние лечения крыс с метаболическим синдромом с помощью левотироксина на активность аденилатциклазной системы в миокарде, эпидидимальном жире и щитовидной железе животных 95
Глава 4. Клинико-функциональные особенности состояния сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2-го типа при наличии тиреопатий в эутиреоидном статусе 102
4.1. Антропометрические показатели обследованных пациентов 103
4.2. Состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и различными тиреопатиями 104
4.3. Клинические особенности сердечно-сосудистой системы при диабетической патологии в сочетании с тиреопатиями в эутиреоидном статусе 107
4.4. Течение артериальной гипертензии при сахарном диабете 2-го типа и тиреопатиях 108
4.5. Особенности течения ишемической болезни сердца при диабетической патологии в сочетании с тиреопатиями 114
4.6. Нарушения ритма у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при сочетании с тиреопатиями в эутиреозе 116
4.7. Структурно-функциональные особенности состояния сердечно-сосудистой системы: диастолическая дисфункция миокарда и типы ремоделирования левого желудочка 119
Заключение 123
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список использованной литературы 129
Приложение 154
- Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром: современные представления о проблеме и перспективные направления в изучении патогенеза
- Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
- Базальная и стимулированная гормонами и негормональными агентами активность аденилатциклазы в сердечной мышце и щитовидной железе крыс с неонатальным сахарным диабетом 2-го типа 8-ми и 18-ти месяцев
- Структурно-функциональные особенности состояния сердечно-сосудистой системы: диастолическая дисфункция миокарда и типы ремоделирования левого желудочка
Сахарный диабет 2-го типа и метаболический синдром: современные представления о проблеме и перспективные направления в изучении патогенеза
СД2 является одним из наиболее распространенных патологических состояний в мире, вследствие чего поиск новых подходов для его лечения и профилактики представляет собой одну из важных задач современной медицины. Диабет относится к социально-значимым заболеваниям, что обусловлено как его высокой распространенностью, так и развитием тяжелых осложнений, значительной степенью инвалидизации и смерти пациентов с длительным его течением [34, 86, 115.]. СД2 характеризуется, прежде всего, развитием инсулинорезистентности (ИР), а также нарушением углеводного, липидного, белкового и водно-солевого обменов [41, 85]. На фоне длительного и тяжелого течения СД2 могут развиваться грозные осложнения со стороны сердечнососудистой, нервной, гастроинтестинальной, мочеполовой и эндокринной систем, увеличивается риск развития онкологических заболеваний [231]. В последнее время отмечается тенденция к возникновению СД2 как у лиц пожилого и старческого возраста, так и в среднем возрасте, что является серьезной социально-экономической проблемой, требующей улучшения методов лечения [18, 43].
Этиологические факторы развития СД2 выяснены не до конца. Диабет является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных (генетических) и приобретенных факторов (особенности образа жизни, ожирение, гиподинамия, плохое питание с низким содержанием клетчатки) [6].
Одним из этиологических факторов развития СД2 и его осложнений является генетическая предрасположенность [29]. По данным ряда авторов, риск развития СД2, если болен один из родителей, составляет 35-39%, если оба родителя - 60-70% [181]. Сначала были открыты гены, ответственные за редкие формы развития диабета (неонатальный, митохондриальный, MODY и др.) [246]. В дальнейшем было найдено множество генов – кандидатов, участвующих в патогенезе данного заболевания. Существуют гены, которые ответственны за развитие ожирения (FTO), ИР (WFS1, PPARG), чувствительность тканей к инсулину (ADIPOQ), дисфункцию -клеток (KCNJ11, ЕСА7L2, IGF2BP2, SLC30A8), уменьшение массы -клеток поджелудочной железы (HHEX, CDKAL, CDKN2A/B, TCF2) и снижение секреции инсулина [210]. Таким образом, было выявлено около 100 генов, ассоциированных с риском возникновения СД2, однако точный молекулярный механизм влияния данных генов на развитие СД2 не установлен [223].
В развитии СД2 выделяют модифицированные и немодифицированные факторы риска. К немодифицированным факторам риска относят: возраст, мужской пол, семейный анамнез, этнический фактор (чаще встречается у латиноамериканцев, афроамериканцев, коренных американцев и азиатов). К модифицированным факторам риска относят: нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ожирение и МС, АГ, нарушение обмена холестерина (ХС), гиподинамию, алкоголизм [198].
Наличие взаимосвязи между АГ, СД2, висцеральным ожирением и дислипидемией было выявлено в начале XX века такими учеными как Ланг Г.Ф., Тареев P.M., Мясников Л.Л., но впервые эти проявления были объединены в общий симптомокомплекс и обобщены в МС в 1988 году Reaven G.M. В дальнейшем ВОЗ определила МС в отдельную нозологическую форму [63].
МС – это синдром, характеризующийся висцеральным ожирением, развитием ИР, что приводит к нарушению углеводного, липидного и пуринового обменов и появлению АГ [55, 59, 202].
Пациенты с МС и СД2 имеют высокий риск развития ССЗ, поэтому крайне важна своевременная их диагностика и лечение [102, 186]. Факторами риска развития МС являются: генетическая обусловленность, пожилой возраст, малоподвижный образ жизни, переедание, низкий социально-экономический статус [17, 50].
На сегодняшний момент существуют, как минимум, 7 критериев МС. Основной критерий – это абдоминальный (центральный) тип ожирения, при котором окружность талии у женщин составляет 80 см и более, у мужчин 94см и более.
Дополнительные критерии:
1) Значение артериального давления (АД) выше 140/90 мм.рт.ст. или любая антигипертензивная терапия;
2) Увеличение концентрации триглицеридов (ТГ) более 1.7 ммоль/л;
3) Снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1.0 ммоль/л у лиц мужского пола, и менее 1.2 ммоль/л у лиц женского пола;
4) Повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 3.0 ммоль/л;
5) НТГ – это увеличение концентрации глюкозы сыворотки крови через 2 ч после нагрузки 75 г безводной глюкозы при глюкозотолерантном тесте (ГТТ) от 7.8 до 11.1 ммоль/л, в случае, когда уровень гликемии натощак составляет менее 7.0 ммоль/л;
6) Нарушенная гликемия натощак – концентрация глюкозы сыворотки крови натощак от 6.1 и до 7.0 ммоль/л, в случае, если глюкоза плазмы через 2 ч при ГТТ составляет менее 7.8 ммоль/л;
7) Комбинированное нарушение – концентрация глюкозы плазмы натощак от 6.1 до 7.0 ммоль/л в сочетании с глюкозой плазмы через 2 ч при ГТТ от 7.8 до 11.1 ммоль/л.
МС считается достоверным при наличии 3 критериев: 1 основного и 2 любых дополнительных [79].
В настоящее время не до конца изучены патогенетические основы возникновения МС [157]. Важное значение для развития МС играет висцеральная жировая ткань, которая обладает ауто-, пара- и эндокринной активностью и вырабатывает большое количество вазоактивных веществ, различных гормонов, цитокинов, фактор- некроза опухолей, лептин, адипонектин, интерлейкины-1, -6 и -8, С-реактивный белок, которые негативно влияют на состояние ССС. Важную роль играет дисфункция эндотелия, то есть снижение способности эндотелиальных клеток выделять вазорелаксирующие факторы при повышенном уровне продукции сосудосуживающих веществ [60, 75]. ИР представляет собой снижение чувствительности тканей к инсулину при его нормальной или повышенной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии.
В основе развития ИР лежат генетические дефекты [61]. В 1998 году E. Garcia-Rubi и соавторы изучили полиморфизм структуры 3-АР и была установлена связь этой мутации с возникновением ИР [152]. Повышенный уровень инсулина в крови может быть обусловлен генетическими нарушениями структуры и активности глюкозо-транспортирующего белка (GLUT) 1-го типа, уменьшением концентрации GLUT 4-го в адипоцитах. В 1993 году найден ген ADD1/SREBP1, влияющий на превращение фибробластов в адипоциты, и на синтез жирных кислот и ХС [217].
Многие авторы рассматривают МС как предиабет, поэтому, терапевтические цели, направленные на лечение как МС, так и на СД2, совпадают. Раннее выявление предикторов этих метаболических расстройств имеет важное клиническое значение для своевременной профилактики развития ССЗ и прогрессирования атеросклероза [21, 89, 253].
В последнее время появилось много сведений о том, что важную роль в развитии как СД2, так и его осложнений играют изменения функциональной активности гормональных сигнальных систем в периферических органах и тканях, а также в центральной нервной системе. Эти изменения могут являться одной из причин СД2 или развиваться вторично в результате метаболических нарушений [108]. При СД2 меняется активность гормональных сигнальных систем, включающих гетеротримерные G-белки. Центральное место среди таких систем занимает АЦСС, которая находится во всех клетках организма и ответственна за гормональную регуляцию процессов роста, дифференцировки, метаболизма и апоптоза. Восстановление функциональной активности гормональных сигнальных систем в тканях является одним из наиболее перспективных подходов для предотвращения развития как самого СД2, так и его осложнений.
Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы
Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению сердечной недостаточности определение ХСН звучит как «патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания ССС происходит снижение насосной функции сердца, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца» [67].
Важным гемодинамическим параметром, отражающим сократительную способность миокарда, является фракция выброса (ФВ) ЛЖ, степень снижения которого ассоциируется с систолической дисфункцией. Диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) может приводить к развитию ХСН даже при нормальных показателях ФВ. ДДЛЖ представляет собой утрату способности стенок ЛЖ к расслаблению во время диастолы, характеризующееся повышением давления наполнения ЛЖ, и рассматривается, как одно из самых ранних проявлений сердечной недостаточности. Во время диастолы происходит расслабление ЛЖ и его наполнение. Расслабление ЛЖ начинается во вторую фазу систолы и достигает максимума во время изоволюметрического расслабления и полностью заканчивается во время наполнения ЛЖ. ДДЛЖ развивается если поступление определенного объема крови в ЛЖ возможно лишь за счет повышения давления его наполнения, и ЛЖ не способен увеличить его наполнение во время нагрузки, то есть обеспечить адекватный сердечный выброс [40]. На состояние ДДЛЖ влияют размеры и объем полости левого предсердия, скорость трансмитрального кровотока и частота сердечных сокращений. При повышенном наполнении левого предсердия, сила его сокращения вызывает ударную струю, которая изменяет скорость заполнения ЛЖ и смещает следующие фазы [5]. Одним из способов определения ДДЛЖ является исследование трансмитрального кровотока при помощи ультразвуковой допплерографии.
В диастолу показатели митрального кровотока имеют два пика: волна Е и волна А. Первая отражает ранний быстрый (пик Е) этап заполнения ЛЖ, вторая — позднюю предсердную (пик А) фазу диастолического заполнения ЛЖ. Отношение Е/А и время замедления раннего трансмитрального потока используют в качестве основных критериев. Также используют дополнительные показатели: время изоволюметрического расслабления, фракция наполнения предсердий, пиковая объемная скорость наполнения, соотношение VTIE/VTIА, S/D и др [49].
Выявляют 3 градации ДДЛЖ:
1) ДДЛЖ I степени (гипертрофическая) соответствует характеру трансмитрального кровотока при сниженном расслаблении ЛЖ. Происходит аномально замедленное расслабление, сокращается количество крови, поступающей в ЛЖ в фазу раннего наполнения. При этом соотношение Е/А 0,8, время замедления пика Е 200 мс. Время изоволюметрической релаксации ЛЖ 100 мс, преобладает систолический поток в легочных венах (S D), скорость движения фиброзного кольца митрального клапана е 8 см/с, и отношение Е/е 8. Ограничен диастолический резерв, что может быть выявлено при нагрузке;
2) ДДЛЖ II степени соответствует псевдонормализации трансмитрального кровотока и характеризуется увеличением давления в левом предсердии и ЛЖ не может вместить необходимое количество крови. Отношение трансмитральных пиков Е/А составляет от 0.8 до 1.5. Среднее отношение Е/е составляет от 9 до 12 и скорость движения фиброзного кольца митрального клапана е 8 см/с. Увеличение скорости ретроградного кровотока в легочной вене более 30 см/с и отношение S/D 1. Может быть увеличено только конечное диастолическое давление ЛЖ (а среднее давление в левом предсердии остается нормальным);
3) ДДЛЖ III степени соответствует рестриктивному типу трансмитрального кровотока и имеет наиболее тяжелый прогноз и приводит к дезадаптивному ремоделированию ЛЖ. Отношения Е/А 2, время замедления пика Е 160 мс, время изоволюметрической релаксации ЛЖ 60 мс, систолическая фракция кровотока в легочных венах 40%, продолжительность потока позднего наполнения ЛЖ (волна А трансмитрального кровотока) короче при сравнении с продолжительностью ретроградной волны кровотока в легочной вене [203].
Выявление нарушений диастолического наполнения сердца необходимо для оценки объективного состояния пациентов, степени снижения толерантности к физическим нагрузкам, качеством жизни. Динамика показателей ДДЛЖ имеет важное значение для контроля эффективности лечения, а также быть маркером прогноза больных ХСН [127].
Ремоделирование миокарда представляет собой адаптивно-дезадаптивный процесс, в результате которого происходит структурно-функциональное изменение миокарда, необходимое для обеспечения максимального функционирования сердечной мышцы в условиях патологического процесса [2]. Механизм формирования различных типов ремоделирования ЛЖ зависит от многих факторов, главным образом, гемодинамических и нейрогуморальных [82].
К нейрогуморальным факторам относят: симпато-адреналовую систему, ренин ангиотензин-альдостероновую систему, вазопрессин и предсердный натрийуретический фактор. Активация симпатической нервной системы повышает напряжение ЛЖ, увеличивает потребность миокарда в кислороде, кроме того катехоламины могут оказывать проаритмогенное действие. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы повышает постнагрузку на ЛЖ, увеличивает внутрижелудочковое давление. Ангиотензин II усиливает пролиферацию и рост кардиомиоцитов, повышает проницаемость эндотелия коронарных сосудов, стимулирует выработку факторов роста, альдостерона, вазопрессина, эндотелина, регулирует апоптоз, повышает уровень симпатической нервной системы. Также альдостерон стимулирует синтез коллагена, вызывает электролитный дисбаланс [2].
Ремоделирование миокарда сначала носит компенсаторный характер, но в дальнейшем увеличение объема остаточной крови ведет к еще большему расширению полости ЛЖ [62]. И когда компенсаторные механизмы исчерпываются, возникает тоногенная дилатация, которая постепенно трансформируется в миогенную, что приводит к изменению геометрии ЛЖ, увеличению напряжения стенок ЛЖ, снижению функционального резерва сердца, и в итоге, к развитию ХСН [117]. В процессе ремоделирования участвуют кардиомиоциты, фибробласты, коллаген. В ответ на патологический процесс кардиомиоциты гипертрофируются, в самих клетках повышается синтез белка, усиливается продукция саркоплазматических сократительных единиц под действием норадреналина, ангиотензина II, эндотелина, инсулиноподобного фактора роста - I, кардиотропина, фактора роста фибробластов. Также на эти процессы влияют повышенное напряжение стенки сердца. Апоптоз также играет немаловажную роль в адаптивном ответе на перегрузку давление. Кроме того, апоптоз запускают цитокины, фактора- некроза опухоли, интерлейкины, оксидативный стресс, митохондриальные повреждения. В ответ на ишемическое повреждение происходит стимуляция фибробластов, усиливается синтез коллагена, фиброз миокарда, повышение его жесткости, что усугубляет его выброс [207].
В настоящее время существует несколько подходов к классификации различных типов ремоделирования ЛЖ. Наиболее распространена классификация A. Ganau, в зависимости от массы миокарда ЛЖ и относительной толщины его стенок. Выделяют следующие типы ремоделирования миокарда ЛЖ:
1) Нормальная геометрия ЛЖ, при которой определяются нормальные величины и ИММЛЖ, и индекса относительной толщины стенки левого желудочка (ИОТС ЛЖ);
2) Концентрическое ремоделирование ЛЖ: увеличение ИОТС ЛЖ при нормальных показателях ИММЛЖ. Толщина стенок ЛЖ и масса миокарда не увеличиваются, основным признаком концентрического ремоделирования является снижение конечно-диастолического размера и объема ЛЖ;
3) Концентрическая гипертрофия ЛЖ: повышение величин ИММЛЖ и ИОТС ЛЖ. Она обусловлена перегрузкой давлением и наиболее часто встречается при АГ;
4) Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ: увеличение ИММЛЖ при нормальных показателях ИОТС ЛЖ. Развитие эксцентрического типа гипертрофии ЛЖ обусловлено перегрузкой объемом [193].
Базальная и стимулированная гормонами и негормональными агентами активность аденилатциклазы в сердечной мышце и щитовидной железе крыс с неонатальным сахарным диабетом 2-го типа 8-ми и 18-ти месяцев
На начальном этапе изучения активности АЦСС оценивали базальную и стимулированную гуаниновым нуклеотидом активность АЦ в мембранах, выделенных из миокарда и ЩЖ крыс с длительным СД2 и соответствующих им по возрасту контрольных животных. Показано, что в миокарде 18-ти месячных контрольных и диабетических крыс снижена базальная активность АЦ в сравнении с 8-ми месячными животными, причем различия в наибольшей степени были выражены у крыс с СД2 (табл. 15).
В миокарде диабетических крыс снижался стимулирующий АЦ эффект гуанилилимидодифосфата (GppNHp), негидролизуемого аналога ГТФ на базальную активность АЦ. В группе К-18 стимулирующий эффект GppNHp был снижен в сравнении с таковым в группе К-8, но превышал стимулирующий эффект GppNHp в группах диабетических животных. Как отмечалось выше, в основе регуляторного действия GppNHp на АЦСС лежит способность этого аналога ГТФ активировать Gs-белки и повышать активность АЦ. Вследствие этого, снижение, хотя и в различной степени выраженное, стимулирующего влияния гуаниновых нуклеотидов на активность АЦ в миокарде в условиях СД2 и при повышении возраста контрольных крыс свидетельствует об ослаблении функционального взаимодействия АЦ с гетеротримерными Gs-белками.
Далее анализировали регуляторные эффекты гормонов на активность АЦ в миокарде диабетических и контрольных крыс.
Было показано, что в миокарде животных группы СД-8 эффект изопротеренола, стимулирующего АЦ преимущественно через Р2-АР, повышался, в то время как у крыс группы СД-18 он ослаблялся (табл. 16). Эффект норадреналина, стимулирующего АЦ преимущественно через Pi- и Р2-АР, снижался в группе СД-18, как в сравнении с контрольными 18-ти месячными животными, так и с крысами группы СД-8. У контрольных крыс при повышении возраста с 8 до 18 месяцев эффекты изопротеренола и норадреналина достоверно снижались. Это хорошо согласуется с данными о том, что в миокарде стареющих крыс усиливается экспрессия Gi/o-белков. На это указывает усиление ингибирующего влияния агонистов мускариновых холинорецепторов, сопряженных с G -белками, на стимуляцию АЦ агонистами fr-АР- и fc-АР.
Установлено, что повышение экспрессии и активности Gi/o-белков взаимосвязано с развитием возрастной патологии ССС и может быть ассоциировано с диабетической кардиомиопатией [227].
Стимулирующие эффекты селективных агонистов р3-АР соединений BRL-37344 и CL-316243 в миокарде крыс с СД2 были повышены в сравнении с соответствующими контрольными группами. Эти эффекты усиливались с повышением возраста контрольных крыс (табл. 16). Хотя различия в случае групп К-8 и К-18 не были статистически значимыми, но соотношение между стимулирующими эффектами р -агониста изопротеренола и р3-агониста BRL-37344 в группе К-18 (2.67) было заметно ниже, чем в группе К-8 (3.80), что указывает на усиление р3-сигнализации в миокарде стареющих крыс, характерное для начальных стадий сердечной недостаточности. В случае диабетических животных соотношение эффектов Pj/Рг-агонистов и р3-агонистов снижалось в еще большей степени, что говорит о более выраженном дисбалансе между различными типами р-АР в условиях СД2. При этом усиление функциональной активности Рз-АР при СД2 и старении связывают с тем, что через этот тип рецепторов может осуществляться негативная регуляция АЦ, поскольку Рз-АР может быть одновременно сопряжен как со стимулирующими, так с ингибирующими активность АЦ типами G-белков. Это предотвращает гиперактивацию АЦСС миокарда катехоламинами, в первую очередь, норадреналином, уровень которого при диабете и с возрастом заметно повышается. Другими авторами были показано, что в миокарде крыс с СД1 повышается число з-АР и снижается число i-АР, что также приводит к дисбалансу -АР-сигнальных путей [137].
Как отмечалось выше, в миокарде диабетических крыс ослаблялся стимулирующий эффект GppNHp, что указывает на изменение активности Gs-белков. Эти результаты подтверждаются данными других авторов об ослаблении стимулирующего эффекта гуаниновых нуклеотидов на АЦ в миокарде крыс с СД2. С одной стороны, ослабление функции Gs-белков согласуется с выявленным нами снижением АЦ эффектов изопротеренола и норадреналина в миокарде диабетических крыс. С другой стороны, оно противоречит усилению стимулирующего влияния Рз-АР-агонистов. Следовательно, основной вклад в изменение соотношения между Рі/Рг- и Рз-сигнальными путями при СД2 вносит изменение числа и паттерна Р-АР.
Таким образом, нами впервые показано, что в миокарде чувствительность рг и Р2-АР, сенсорных компонентов АЦСС, к стимулирующему влиянию агонистов как в условиях длительного СД2, так и при повышении возраста животных, ослабляется, в то время как чувствительность Рз-АР, напротив, повышается, что, как можно полагать, является компенсаторной реакцией на повышение в крови уровня норадреналина, активирующего в основном рг и р2-АР, при СД2, а также при старении. Базальная активность АЦ в ЩЖ крыс с СД2, была выше, чем в контрольных группах, а вызываемая GppNHp стимуляция фермента снижалась (табл. 15). Так прирост активности АЦ при действии GppNHp в группах СД-8 и СД-18 составил 58–59% от таковых в группах К-8 и К-18. Таким образом, в мембранах, выделенных из тканей ЩЖ диабетических крыс, как и в случае миокардиальных мембран, снижалась стимуляция АЦ гуаниновыми нуклеотидами, что указывает на ослабление функции Gs-белков и их сопряжения с АЦ. Следует отметить, что стимулирующий эффект GppNHp на активность АЦ в тироидальных мембранах ослаблялся с повышением возраста контрольных животных (табл. 15).
В тироидальных мембранах, выделенных из ЩЖ диабетических крыс, достоверно снижался стимулирующий АЦ эффект ТТГ (10-8 М), в наибольшей степени в группе СД-18 (табл. 16). Снижение чувствительности АЦ к регуляторному влиянию ТТГ, являющегося основным регулятором синтеза и секреции тиреоидных гормонов клетками ЩЖ, в условиях длительно текущего СД2 может быть одной первопричин развития гипотиреоза с повышенным уровнем ТТГ, что мы и отмечали при изучении тиреоидного статуса у крыс с СД2. Фактически, снижение чувствительности АЦСС к ТТГ является признаком развития резистентности ткани ЩЖ при СД2 к гормональной стимуляции тиреоидогенеза.
Таким образом, суммируя данные, полученные при изучении АЦСС в ЩЖ диабетических и стареющих крыс, а также результаты изучения тиреоидного статуса у животных, можно сделать следующие выводы.
В отличие от миокарда, в ЩЖ контрольных крыс заметных возрастных изменений базальной активности АЦ выявлено не было, а у крыс с СД2 она достоверно повышалась при обоих сроках заболевания. При СД2 отмечали снижение стимулирующих АЦ эффектов GppNHp и ТТГ, причем эффект ТТГ в группах СД-8 и СД-18 снижался довольно значительно – на 25 и 37 % в сравнении с группами К-8 и К-18, соответственно. Необходимо отметить, что исследования активности АЦСС в ЩЖ престарелых крыс и животных с СД2 в настоящее время отсутствуют. Наряду со снижением чувствительности АЦ к ТТГ, у диабетических крыс отмечали тенденцию к снижению уровня тиреоидных гормонов (св.Т4, об.Т3) на фоне повышения уровня ТТГ, причем различия с контролем усиливались при повышении возраста с 8 до 18 месяцев. Соотношение ТТГ/об.Т4 в группах К-8 и К-18 составило 0.0061 и 0.0074, а в соответствующих диабетических группах – 0.0101 и 0.0140. Соотношение ТТГ/св.Т4 различается в еще большей степени – в группах К-8 и К-18 оно составило 0.018 и 0.022, в группах СД-8 и СД-18 – 0.035 и 0.050. Ослабление стимулирующего влияния ТТГ на активность АЦ и повышение соотношений ТТГ/об.Т4 и ТТГ/св.Т4 свидетельствуют о развитии у крыс с длительным СД2 возможного гипотиреоидного состояния. Другими авторами при изучении тиреоидной функции у престарелых самок крыс Sprague-Dawley с характерными для них ИР и начальными стадиями МС также была выявлена резистентность тканей ЩЖ к действию ТТГ [248].
Структурно-функциональные особенности состояния сердечно-сосудистой системы: диастолическая дисфункция миокарда и типы ремоделирования левого желудочка
Наличие СД2 увеличивает риск развития ХСН в 5 раз у женщин и 2.6 раз у мужчин [88]. Среди обследованных больных у 238 (90.2%) человек обнаружена недостаточность кровообращения различных ФК в возрасте от 41 до 89 лет (средний возраст 67.83±9.86 лет).
На рисунке 21 приведены данные по распределению пациентов исследуемых групп в соответствии с ФК сердечной недостаточности. Из рисунка видно, что встречаемость различных ФК ХСН во всех группах сопоставима. Наибольший процент встречаемости ХСН 2 ФК, в группе пациентов с изолированным диабетом и составляет 34 человека (48.6%); в подгруппе 1-28 пациентов (53.8%), и в группе с ДУЗ – 79 человек (55.6%), соответственно.
В последние годы значительное внимание в исследованиях ССС, в том числе при заболеваниях ЩЖ, уделяется уточнению показателей ДДЛЖ, под которой понимают утрату способности стенок ЛЖ к расслаблению во время диастолы. Это нарушение рассматривается как одно из самых ранних, чаще доклинических, но неуклонно прогрессирующих проявлений кардиальных заболеваний, а также возрастных изменений ССС, приводящих к развитию и прогрессированию ХСН [39].
По литературным данным, изучение ДДЛЖ у пациентов с нарушенной функцией ЩЖ показало преимущественное ремоделирование ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии в случаях тиреотоксикоза и по типу концентрической гипертрофии при гипотиреозе [83]. Также выявлено, что у пациентов с СД2 отмечаются нарушения диастолической функции миокарда, причем их встречаемость и выраженность повышаются при увеличении длительности и тяжести диабета [235].
Несмотря на то, что в последнее время появились исследования, показывающие разнообразные кардиальные проявления при клинических и субклинических формах тиреоидной патологии при ее сочетании с СД2 [56, 93. 205], в доступной литературе отсутствуют работы по изучению влияния эутиреоидных заболеваний ЩЖ на состояние ССС диабетических больных. По данным литературы известно, что возраст и наличие ИР являются предиктором развития диастолической дисфункции и ГЛЖ [160]. При этом выраженность признаков ДДЛЖ зависит от длительности СД2 и наличия микрососудистых и макрососудистых осложнений [39, 131].
В нашем исследовании мы использовали общепринятый метод диагностики ДДЛЖ: оценка митрального кровотока с помощью ЭХОКГ. Показателями трансмитрального кровотока в диастолическую фазу являются пиковые скорости волн Е и А. Волна Е показывает раннюю фазу заполнения ЛЖ, волна А — предсердную стадию заполнения ЛЖ. Для оценки ДДЛЖ измерялись скоростные и временные показатели: максимальная скорость кровотока раннего диастолического заполнения (Е), максимальная скорость кровотока во время систолы предсердий (А), соотношение Е/А и время замедления раннего трансмитрального потока (DT), время изоволюметрического расслабления (IVRT) [117].
При анализе данных ЭХОКГ (рис. 22) выявлено, что встречаемость диастолической дисфункции как изолированной, так и в сочетании с систолической дисфункцией при СД2 достоверно выше в группах пациентов с тиреоидной патологией.
В среднем возрасте сочетанная дисфункция миокарда встречается достоверно чаще у больных в тиреопатиями, по сравнению с группой 1, где в этом возрасте сочетанной дисфункции обнаружено не было. Также видно, что у пациентов старческого возраста в подгруппе 2 достоверно чаще наблюдалась изолированная ДДЛЖ, по сравнению с другими группами того же возраста.
Была проанализирована встречаемость вариантов ремоделирования ЛЖ в группах сравнения (рис. 23). Выявлено, что в группе 1 превалировала нормальная геометрия ЛЖ, а распространённость концентрической и эксцентрической ГЛЖ были сопоставимыми. В подгруппе пациентов с аутоиммунным поражением ЩЖ достоверно чаще встречалась концентрическая ГЛЖ.
Следует отметить, что в данной подгруппе больных встречаемость концентрического ремоделирования миокарда была достоверно выше, чем у пациентов без патологии ЩЖ и с ДУЗ (р 0.05). Среди больных с диффузно-узловыми заболеваниями ЩЖ преобладала эксцентрическая ГЛЖ. С нашей точки зрения, это можно объяснить влиянием сочетанного воздействия АГ с более или менее выраженным фактором ожирения при формировании того или иного типа ремоделирования ЛЖ.