Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Общая характеристика первичного склерозирующего холангита 11
1.2. Системные проявления первичного склерозирующего холангита
1.2.1. Воспалительные заболевания кишечника как системные проявления первичного склерозирующего холангита. 25
1.2.2. Другие системные проявления первичного склерозирующего холангита 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
Глава 3. Результаты собственного исследования 49
3.1. Общая характеристика больных первичным склерозирующим холангитом 49
3.2. Варианты клинического дебюта первичного склерозирующего холангита 51
3.3. Характеристика печеночных проявлений первичного склерозирующего холангита 54
3.4. Результаты лабораторных методов исследования 56
3.5. Результаты инструментальных методов исследования при первичном склерозирующем холангите 61
3.5.1. Морфологическое исследование при первичном склерозирующем холангите 63
3.6. Системные проявления первичного склерозирующего холангита 67
3.6.1. Спектр системных проявлений первичного склерозирующего холангита 67
3.6.2. Характеристика некоторых внепеченочных проявлений первичного склерозирующего холангита
3.6.2.1. Воспалительные заболевания кишечника при первичном склерозирующем холангите 71
3.6.2.2. Геморрагический васкулит при первичном склерозирующем холангите 79
3.6.2.3. Поражение щитовидной железы при первичном склерозирующем холангите... 80
3.6.2.4. Редкие поражения кожных покровов при первичном склерозирующем холангите 81
3.6.2.5. Другие внепеченочные проявления первичного склерозирующего холангита 83
3.6.2.6. Факторы риска развития системных проявлений первичного склерозирующего холангита 89
3.6.2.7. Неспецифические системные проявления первичного склерозирующего холангита 92
3.7. Наиболее частые неблагоприятные исходы (распространенность цирроза печени и печеночной недостаточности) 94
3.8. Другие осложнения первичного склерозирующего холангита 99
3.9. Злокачественные новообразования при первичном склерозирующем холангите 1 3.10. Эффективность консервативного лечения первичного склерозирующего 104 холангита 3.11. Трансплантация печени при первичном склерозирующем холангите 105
3.12. Улучшение диагностики первичного склерозирующего холангита. 108
Глава 4. Обсуждение результатов 110
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Список литературы
- Системные проявления первичного склерозирующего холангита
- Варианты клинического дебюта первичного склерозирующего холангита
- Результаты инструментальных методов исследования при первичном склерозирующем холангите
- Наиболее частые неблагоприятные исходы (распространенность цирроза печени и печеночной недостаточности)
Введение к работе
Актуальность темы
Несмотря на длительное изучение первичного склерозирующего холангита (ПСХ), научный интерес к этой нозологической форме поражения печени не уменьшается (Modha K., 2015; Hov J.R., 2008), а в течение последних 15 лет внимание к проблеме ПСХ значительно возросло в связи активным изучением его системных проявлений и ассоциированных заболеваний (Kingham J.G., 2004).
Описано более 40 аутоиммунных заболеваний, с которыми сочетается ПСХ (Авдеев В.Г., 2009; Cadaha V., 2005), среди которых наиболее детально изучены язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) (Бурневич Э.З., 2000; Jrgensen K.K., 2012). Взаимосвязь ПСХ с реже встречающимися системными проявлениями и ассоциированными заболеваниями недостаточно оценена (Ivarsson S.A., 1993). Как зарубежная, так и отечественная литература по этому вопросу представлена, в основном, описанием отдельных клинических наблюдений или исследованием распространенности различных аутоиммунных заболеваний в небольших группах больных с ПСХ (Губергриц Н.Б., 2009; Мухин Н.А., 2006; Kay M., 1993; Cohard M., 1993; Lamy P., 1988). В то же время активное целенаправленное выявление внепеченочных проявлений ПСХ и ассоциированных заболеваний позволит как можно раньше заподозрить наличие ПСХ, особенно при маловыраженных клинических проявлениях заболевания печени, что обеспечит адекватную диагностику ПСХ на начальных стадиях, а также раннее начало патогенетического лечения данного заболевания.
Цель исследования
Комплексная оценка клинических проявлений и особенностей течения системных проявлений ПСХ для улучшения диагностики и динамического наблюдения.
Задачи исследования
-
Изучить спектр и распространенность системных проявлений у больных ПСХ.
-
Охарактеризовать клинические особенности основных системных проявлений у больных ПСХ.
-
Определить частоту системных проявлений в качестве дебюта ПСХ.
-
Определить распространенность системных «масок» ПСХ, выраженность
клинической картины которых преобладала над симптомами поражения печени.
Научная новизна
На основании многолетнего (до 29 лет) наблюдения за большим количеством больных ПСХ (n=93) в многопрофильной терапевтической клинике с привлечением современных методов исследования проведено изучение распространенности и спектра системных проявлений ПСХ, их клинической и лабораторной характеристики, а также особенности дебюта и течения. Выявлена высокая частота внепеченочных проявлений, подтверждающая системный характер ПСХ, причем в качестве системных проявлений могут быть как симптомы и синдромы, так и определенные заболевания. Впервые в отечественной литературе описаны сочетания ПСХ с геморрагическим васкулитом, сахарным диабетом 1 типа, синдромом Шегрена, саркоидозом, фиброзирующим альвеолитом, псориазом. Показано как одновременное, так и последовательное развитие внепеченочных проявлений ПСХ, отмечена возможность дебюта ПСХ с системных проявлений и ассоциированных заболеваний, а также продемонстрирована вероятность преобладания системных поражений в клинической картине заболевания печени.
Практическая значимость работы
Тщательный анализ клинической картины и вариантов течения внепеченочных проявлений ПСХ имеет важное значение для улучшения ранней диагностики как системных проявлений, так и поражения печени с целью выбора целенаправленного и адекватного лечения каждого конкретного больного ПСХ с системным проявлениями или ассоциированными заболеваниями.
Положения, выносимые на защиту
-
ПСХ характеризуется высокой частотой и широким спектром внепеченочных проявлений и ассоциированных заболеваний, что указывает на их полиорганный характер, поэтому своевременная диагностика ПСХ должна основываться как на признаках поражения печени, так и на симптомах внепеченочных системных проявлений ПСХ.
-
Внепеченочные проявления ПСХ и ассоциированнные с ним заболевания нередко являются ведущими в клинической картине заболевания, что диктует необходимость лечения не только поражения печени, но и системных проявлений ПСХ.
-
Поражение кишечника как системное проявление нередко предшествует дебюту печеночных проявлений ПСХ, в связи с чем у больных с язвенным колитом и болезнью Крона всегда необходимо проводить целенаправленное обследование для исключения ПСХ.
-
Наличие широкого спектра аутоантител при ПСХ указывает на системность этого заболевания печени, поэтому у всех больных ПСХ целесообразна прицельная диагностика внепеченочных проявлений и ассоциированных заболеваний.
-
По мере прогрессирования ПСХ возможно присоединение новых системных проявлений, которые нуждаются как в динамическом наблюдении, так и в лечении.
-
Больные ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют высокий риск развития злокачественных новообразований, прежде всего, толстой кишки.
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в реализации работы на всех ее этапах. Проводила планирование исследования, поиск и анализ литературы по теме диссертации, физическое обследование пациентов с ПСХ, находящихся в отделении, статистическую обработку результатов физического, лабораторного и инструментального обследования, анализ полученных результатов. Проводила участие в проведении ультразвукового исследования (УЗИ), эзофагогастродуоденоскопии, морфологического исследования биоптатов.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в практике работы клинических отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.04 - внутренние болезни; формуле специальности: внутренние болезни - область медицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику, прогноз и профилактику заболеваний внутренних органов; области исследований согласно пунктам 2, 3, 5.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена 4 марта 2015 г. на заседании кафедры терапии, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ.
Материалы диссертационной работы доложены на Семнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2011 г.), Четвертой научно-практической
конференции с международным участием «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» (Москва, ноябрь 2011 г.), Семнадцатом Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, март 2012 г.), Седьмом национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2012 г.), Восемнадцатом Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, март 2013 г.), Конференции «Ломоносов-2013» (Москва, апрель 2013 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 8 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ (в том числе - 4 статьи с результатами собственных исследований).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста. Структура диссертации традиционна и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Библиография включает 174 источника (63 отечественных и 111 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 17 таблицами. В материалах диссертации представлено 8 клинических наблюдений.
Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю академику РАН, профессору Н.А.Мухину, доцентам Э.З.Бурневичу и Т.Н.Лопаткиной, О.И.Маломуж - врачу-терапевту отделения абдоминальной хирургии и трансплантации ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова (директор – акад. РАН. С.В.Готье).
Системные проявления первичного склерозирующего холангита
Аргументами в пользу язвенного колита как системного проявления ПСХ являются возможность развития и/или прогрессирования ПСХ у больных язвенным колитом после тотальной проктоколэктомии, отсутствие корреляции между тяжестью течения кишечного и печеночного процессов, случаи появления симптомов ПСХ до возникновения первых клинических и морфологических признаков язвенного колита (10% больных), отсутствие улучшения прогноза ПСХ после применения антибиотиков широкого спектра действия, отсутствие различий в морфологических признаках ПСХ на фоне и в отсутствие ВЗК, возможность изолированного течения ПСХ без сопутствующего заболевания кишечника [133, 139]. При экспериментальной бактериемии гистологическая картина не всегда соответствует гистологической картине при ПСХ (часто обнаруживаются портальный флебит и большое количество нейтрофилов в инфильтратах). Портальная бактериемия при язвенном колите подтверждается не всеми авторами [83, 171]. Было также показано, что сульфаты токсичной литохолевой желчной кислоты легко конъюгируются в печени с образованием нетоксичных соединений и не выявляются в желчи и портальной крови у больных с ВЗК [69, 83]. Токсическое влияние сульфасалазина на гепатобилиарную систему вызывает сомнение, так как более половины больных с язвенным колитом и болезнью Крона не получали этот препарат до выявления у них ПСХ [126, 132].
У 60% больных ПСХ и у 17% больных язвенным колитом в крови обнаруживают повышенную концентрацию антител к эпителию толстого кишечника, однако не обнаружено связи между синтезом этих антител и клиническими особенностями ПСХ [83, 107].
Предпринимались попытки уменьшения активности процесса в кишечнике при ВЗК путем трансплантации печени (по поводу ПСХ) и последующей иммуносупрессивной терапии, но в 31-50% случаев трансплантация печени вызывала ухудшение течения заболевания кишечника, а у 25% больных с изолированым ПСХ в посттрансплантационном периоде развился язвенный колит [117, 141]. Есть две гипотезы объяснения обострения/возникновения ВЗК после трансплантации печени: формирование нового баланса иммунорегуляции нормально функционирующим трансплантатом печени и раздражающее влияние на кишечник измененной после трансплантации концентрации желчных солей [117, 122, 141, 159].
Есть данные о том, что у большинства больных ПСХ после трансплантации тяжесть ВЗК остается прежней (67%), реже (в 26,5%) случаев воспаление кишечника становится более выраженным, у 6,1% больных наблюдается более мягкое течение ВЗК. У 29% больных развивается ВЗК de novo в течение в среднем 5 лет после трансплантации [117, 141, 159].
Обычно ВЗК на несколько лет предшествуют развитию ПСХ, но также описаны их одновременное начало и случаи развития ВЗК через несколько лет после установления диагноза ПСХ. Еще одна характерная особенность сочетания ПСХ с ВЗК – преобладание мужчин, тогда как ПСХ без ВЗК встречается одинаково часто у мужчин и женщин. При ПСХ в сочетании с язвенным колитом анастомозит после колэктомии возникает чаще, чем при изолированном язвенном колите (60% и 15%, соответственно), но не завистит от тяжести поражения печени [117, 122, 141].
Различия при изолированном течении ПСХ и ПСХ в сочетании с язвенным колитом есть не только в активности язвенного колита, но и в риске развития злокачественных опухолей. Известно, что у больных язвенным колитом колоректальный рак развивается в 7-8 раз чаще, чем в популяции [24, 137, 153, 171]. Выявлено, что при ПСХ в сочетании с язвенным колитом рак толстой кишки встречается чаще, чем при изолированном язвенном колите. Одной из причин может быть более мягкое течение язвенного колита у больных ПСХ, что реже требовало проведения проктоколэктомии и, соответственно, воспалительный процесс в кишечнике присутствовал более длительное время, чем у больных без ПСХ, которым была проведена проктоколэктомия. Другой причиной может быть замена глюкокортикостероидов на циклоспорин А в посттрансплантационном периоде, что не позволяет контролировать активность ВЗК, а это, в свою очередь, приводит к увеличению случаев дисплазии и рака толстой кишки у больных после трансплантации печени. С этим обстоятельством связана рекомендация ежегодной колоноскопии у больных ПСХ с ВЗК [137, 146, 157].
Ещё одна злокачественная опухоль, риск которой повышен и при ПСХ, и при язвенном колите – холангиокарцинома. При язвенном колите холангиокарцинома развивается у 0,4-1,5% больных (то есть, в 20 раз чаще, чем в общей популяции), есть единичные описания холангиокарциномы при болезни Крона. При ПСХ холангиокарциному обнаруживают у 10-15% больных. При сочетании ПСХ и язвенного колита риск развития холангиокарциномы может возрастать до 40% [1, 61-63, 71, 78]. Заподозрить развитие холангиокарциномы можно при повышенном уровне онкомаркера СА 19-9 в сыворотке крови [166].
Варианты клинического дебюта первичного склерозирующего холангита
Работа выполнена на кафедре внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии медико-профилактического факультета ПМГМУ им. И.М.Сеченова (ректор – член-корр. РАН, проф. П.В.Глыбочко). В основу работы положено ретроспективное изучение клинико-лабораторных данных, а также данных инструментальных и морфологических методов исследования у 93 больных, госпитализированных в период с 1983 по 2011 г. включительно в гепатологическое отделение клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева (дир. – акад. РАН, проф. Н.А.Мухин) Университетской клинической больницы №3 ПМГМУ им. И.М.Сеченова (главный врач – засл. врач РФ, В.В.Панасюк). 80 больных ПСХ обследованы в клинике однократно, а 13 прослежены клиникой на протяжении от 1 до 14 лет (в среднем 1,6 ± 1,9 лет). Собственные наблюдения (15 больных) проводились в период с 2006 по 2011 г., данные о других 78 больных получены при разработке архивной медицинской документации клиники и Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова (дир. – акад. РАН, проф. С.Ф.Готье), а также морфологического архива прозектуры и биопсийной лаборатории кафедры патологической анатомии ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. – акад. РАН В.С.Пауков, образцы ткани печени консультированы доцентами кафедры патанатомии ПМГМУ им. И.М.Сеченова И.В.Поповой и Т.П.Некрасовой). 5 больных ПСХ умерли, связь с 68 больными утеряна после утановления диагноза.
Основным критерием включения наблюдений в исследование была диагностика ПСХ как единственно возможной формы поражения печени у каждого конкретного пациента. Из исследования исключались больные с сомнительным диагнозом ПСХ, с перекрестным синдромом «ПСХ-АИГ», а также другими заболеваниями печени, протекающими с синдромом холестаза (обструктивный холестаз вследствие холедохолитиаза и опухоли головки поджелудочной железы, холестатические формы гепатита вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии, первичный билиарный цирроз).
Диагноз ПСХ устанавливался на основании характерных клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических признаков после исключения других причин хронического холестаза. Клиническими признаками, которые учитывались при постановке диагноза, являлись кожный зуд, пигментация кожных покровов, формирование ксантом и ксантелазм, желтуха, гепатомегалия. Из биохимических показателей в постановке диагноза придавалось значение повышению активности в крови щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, билирубина. Инструментальные признаки «обгорелого дерева» и «жемчужных бус», а также морфологический феномен «луковичной шелухи» и признаки негнойного деструктивного холангита на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз расценивались в пользу ПСХ. Суждение об активности процесса в печени складывалось на основании лабораторных исследований (СОЭ, уровня общего белка, гамма-глобулинов, иммуноглобулинов (Ig), трансаминаз сыворотки, уровней активности Г-ГТ, ЩФ и билирубина) и данных морфологического изучения печеночной ткани (степени выраженности воспалительного процесса и фиброза).
Обследование больных проводилось по плану, принятому в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ПМГМУ им. И.М. Сеченова, и включало: подробное изучение анамнеза, осмотр, физическое обследование и тщательное лабораторное и инструментальное обследование.
Клинические анализы крови и мочи выполнялись всем больным в клинико-диагностической лаборатории с экспресс-диагностикой Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М.Тареева (зав. – Т.К.Соколова). Биохимическое исследование крови, электрофорез сыворотки крови выполнялось в межклинической биохимической лаборатории ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. – Г.В.Тугаринова). Исследование иммунологических показателей крови – в межклинической иммунологической лаборатории (зав. – А.Г.Серова). Исследование системы гемостаза проводилось в коагулологической лаборатории ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. - С.Г.Нестерова). Для исключения вирусного генеза поражения печени в межклинической иммунологической лаборатории ПМГМУ им. И.М.Сеченова проводилось исследование маркеров вирусов гепатита В и С. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось в отделении ульразвуковой диагностики УКБ №3 (зав. – Е.Г.Минакова). Эзофагогастродуоденоскопия и ЭРХПГ проводилась на базе межклинического отделения ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. – к.м.н. В.Я.Заводнов). Биопсия печени у большинства больных выполнялась в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, однако рассматривались и готовые препараты ткани печени из других лечебных учреждений. Исследование первичного материала, а также готовых гистологических срезов проводилось на кафедре патологической анатомии ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. – акад. РАН В.С.Пауков).
Для выявления внепеченочных поражений при ПСХ проводилось подробное обследование больных, направленное на обнаружение поражения различных органов и тканей при данном заболевании. Исследование сывороточного уровня гормонов щитовидной железы (Т3 и Т4), тиреотропного гормона, антител к тиреопероксидазе выполнялись в отделении лабораторной диагностики с экспресс-лабораторией УКБ №2 (зав. – к.м.н. В.М.Безруков). Рентгенография и компьютерная томография высокого разрешения органов грудной клетки проводилась в межклиническом отделении лучевой диагностики УКБ №3 (зав. – к.м.н. Е.В.Шашкова). По показаниям выполнялись консультации стоматолога, окулиста, невролога, ревматолога, нефролога, эндокринолога, пульмонолога, гинеколога. Аутопсии (n=2) погибших осуществлялись в прозектуре ПМГМУ им. И.М.Сеченова, аутопсийный материал изучался на кафедре патологической анатомии ПМГМУ им. И.М.Сеченова.
Результаты инструментальных методов исследования при первичном склерозирующем холангите
Прижизненное морфологическое исследование (биопсия печени) в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева была выполнена 53 больным ПСХ. 20 больным биопсия печени была осуществлена лапароскопически, 33 больным проведена чрескожнаяя пункционная биопсия печени. 40 больным не была выполнена биопсия печени: 12 больных отказались от этого исследования, 28 больным биопсия печени не была проведена из-за тяжести состояния и/или склонности к кровотечению. Результаты морфологического исследования печени у больных ПСХ представлены в таблице 10.
Стадии ПСХ при морфологическом исследовании показаны на рисунке 7. У 17 больных были найдены морфологические признаки цирроза печени (IV стадия ПСХ): нарушение долькового строения печени с фиброзом и формированием узлов регенерации, состоящих из пролиферирующих гепатоцитов, пронизанных соединительнотканными прослойками. У 36 больных морфологических признаков цирроза печени не обнаружено (II-III стадия ПСХ).
Морфологические признаки ПСХ (феномен «луковичной шелухи» и/или деструктивный негнойный холангит) обнаружены в 27 биоптатах (у 8 больных с «ПСХ мелких протоков» и 19 больных ПСХ с поражением крупных и мелких протоков. В 26 случаях биоптат не содержал признаков ПСХ (у 7 больных ПСХ с поражением крупных желчных протоков и у 19 больных ПСХ с поражением крупных и мелких протоков). Если сравнивать эти данные с результатами первой биопсии печени, которая была выполнена 42 больным в различных стационарах до госпитализации в клинику в срок от 2 до 10 лет до повторной биопсии печени, то признаки ПСХ в первой биопсии (11,9%) обнаруживали реже, чем в повторной (50,9%). Вероятно, полученные данные являются морфологическим отражением прогрессирования ПСХ.
Биопсия слизистой оболочки толстой кишки при колоноскопии была проведена 20 больным и позволила подтвердить язвенный колит у 11 больных и болезнь Крона у 7 больных. У 2 больных ВЗК результаты биопсии не позволили дифференцировать язвенный колит и болезнь Крона. У остальных больных ПСХ диагноз ВЗК (язвенный колит или болезнь Крона) был установлен только на основании эндоскопического исследования (колоноскопии и ЭГДС). Таким образом, прижизненное морфологическое исследование слизистой оболочки кишечника в большинстве случаев позволяет дифференцировать язвенный колит и болезнь Крона у больных ПСХ.
Двум больным, умершим от желудочно-кишечного кровотечения, было проведено патологоанатомическое исследование.
У одного больного с ПСХ без внепеченочных проявлений (мужчина 40 лет, анамнез ПСХ 4 года) на брюшине, в жировой клетчатке перикарда, правом предсердии, лимфатических узлах средостения, в жировой клетчатке около воротной и нижней полой вен, общего желчного протока, в желудке, тонкой и толстой кишках, паховых, парааортальных лимфатических узлах, лимфатических узлах малого таза были обнаружены опухолевые узлы. Гистологически и цитологически опухолевая ткань соответствовала лимфосаркоме. Выявлены признаки портальной гипертензии – варикозное расширение вен пищевода. Печень была плотная, с мелкозернистой поверхностью и крупными узлами. Общий желчный проток был расширен, по ходу внутрипеченочных желчных протоков определялось разрастание фиброзной ткани. Гистологически в печени определялся выраженный склероз портальных трактов с пролиферацией мелких желчных протоков, строение портальных трактов было нарушено, септы стромы образовывали мультилобулярные ложные дольки, умеренный лимфогистиоцитарный инфильтрат не выходил за пределы дольки, отмечались некрозы гепатоцитов в дольках. При микроскопическом исследовании желчного пузыря отмечено замещение части его стенки тканью лимфосаркомы.
У второго больного с сочетанием ПСХ и язвенного колита (мужчина 25 лет, анамнез ПСХ 7 лет) определялись признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода), на слизистой оболочке подвздошной и толстой кишки определялись множественные эрозии, язвы, полипы. Печень была плотно-эластичной консистенции, с крупными и мелкими буграми на поверхности, стенки внутри- и внепеченочных протоков были утолщены, с фиброзом, просвет значительно сужен. При гистологическом исследовании общего желчного протока были обнаружены признаки ПСХ - выраженный склероз стенок общего желчного протока и умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация. При гистологическом исследовании ткани печени обнаружена картина мономультилобулярного цирроза печени. Ложные дольки окружены широкими и тонкими прослойками соединительной ткани. Отмечалась выраженная очаговая и умеренная диффузная лимфоплазмоцитарная, гистиоцитарная инфильтрация портальных трактов, с примесью эозинофилов. В отдельных участках инфильтрат отсутствовал. Отмечался выраженный перидуктальный концентрический фиброз, в просветах желчных протоков инфильтрата не было. Обнаружена выраженная пролиферация желчных капилляров и картина внутридолькового холестаза. Также отмечены гидропическая дистрофия и некробиоз гепатоцитов. В слизистой кишечника обнаружена выраженная лейкоцитарная и лимфоплазмоцитарная инфильтрация, множественные крипт-абсцессы; в подслизистом слое отмечались лимфоплазмоцитарная инфильтрация и умеренный склероз. Стенка желчного пузыря была склерозирована, с умеренной лимфогистиоцитарной инфильтрацией.
Таким образом, биопсия печени не всегда позволяет получить данные, свидетельствующие о ПСХ. Это связано как с особенностями поражения желчных протоков (только крупных у некоторых больных), так и с особенностями проведения исследования (в биоптат могут не попасть участки пораженных желчных протоков). Биопсия печени может применяться с целью поиска ПСХ мелких протоков, а также исключения других заболеваний печени, сопровождающихся холестазом (например, ПБЦ или перекрестного синдрома АИГ-ПСХ).
Наиболее частые неблагоприятные исходы (распространенность цирроза печени и печеночной недостаточности)
Пяти больным ПСХ была проведена ортотопическая трансплантация печени от живого родственного донора. В группе было 4 мужчин и 1 женщина, средний возраст на момент проведения трансплантации печени составил 24,6±7 лет (от 14 до 33 лет). 2 больных ПСХ наблюдались после трансплантации печени в течение 3 лет, 2 – в течение 5 лет, 1 больной – в течение 8 лет. За время наблюдения умерла 1 больная (через 3 года после трансплантации), другие больные живы, проходят регулярное обследование. Причина смерти больной – злокачественное новообразование головки поджелудочной железы. Таким образом, двухлетняя выживаемость после трансплантации печени по поводу ПСХ составляет 100%, трехлетняя – 80%. Среди больных ПСХ, которым была проведена трансплантация печени, в 3 случаях ПСХ сопровождался внепеченочным проявлением – язвенным колитом. Приводим эти клинические наблюдения (6, 7 и 8).
Клиническое наблюдение 6. Больной В., 26 лет, инженер. В 2004 г., в возрасте 18 лет, после острой респираторной инфекции, у больного развилась иктеричность склер, которая разрешилась самостоятельно. В этот же период было отмечено повышение СОЭ до 26 мм/ч. При обследовании по месту жительства была выявлена гепатомегалия, значительное повышение Г-ГТ, а также повышение ЩФ и АЛТ. Было высказано предположение о ПСХ. При колоноскопии с биопсией слизистой толстой кишки был выявлен ЯК, протекавший бессимптомно. Больному были назначены препараты УДХК и 5-АСК, а также было рекомендовано обследование в клинике им. Е.М.Тареева. В 2005 г. при обследовании в клинике сохранялись лабораторные признаки синдрома холестаза, нарос синдром цитолиза. При ЭРХПГ был подтвержден ПСХ с поражением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, бессимптомный ЯК. Больному была продолжена терапия препаратами УДХК и 5-АСК, а также было рекомендовано обследование по программе трансплантации печени. В 2007 г. в РНЦХ им. Б.В.Петровского больному была проведена ортотопическая трансплантация правой доли печени от двоюродного брата. После трансплантации больной получал цитостатики, глюкокортикостероиды, урсодезоксихолевую кислоту и препараты 5-АСК. Течение ЯК оставалось бессимптомным. В течение двух лет после трансплантации функция трансплантата оставалась удовлетворительной. В 2009 г. (через 2 года после трансплантации) при очередном обследовании в Центре трансплантологии и искусственных органов им. В.И.Шумакова вновь были отмечены лабораторные признаки синдромов холестаза и цитолиза, вновь отмечено повышение СОЭ. В настоящее время четких признаков рецидива ПСХ в трансплантате не получено, больной продолжает наблюдаться в Центре трансплантологии и искусственных органов. ЯК остается бессимптомным.
Клиническое наблюдение 7. Больной Д., 31 год, экономист. В 1998 г., в возрасте 17 лет, развился эпизод фебрильной лихорадки и диареи с примесью крови в стуле. При колоноскопии выявлен хронический колит. Также при обследовании обращали на себя внимание синдром холестаза (повышение активности Г-ГТ и ЩФ в сыворотке крови) и синдром цитолиза (повышение активности АСТ и АЛТ). Больному были назначены метронидазол и сульфасалазин с эффектом – лихорадка и диарея были купированы. В 2000 г. больной был обследован в Клинике им. Е.М.Тареева. В этот период обращали на себя внимание появление желтухи, нарастание синдрома цитолиза и холестаза, повышение СОЭ. Больному была проведена ЭРХПГ, выявившая сужение вне- и внутрипеченочных желчных протоков. При колоноскопии диагностирован ЯК легкой степени. Таким образом, у больного выявлено сочетание ПСХ и ЯК. Обострения ЯК были ежегодными и купировались при помощи препаратов 5-АСК. Также больной получал урсофальк. Больному было рекомендовано обследование по программе трансплантации печени. В 2004 г. в Центре трансплантологии и искусственных органов им. В.И.Шумакова больному была проведена ортотопическая трансплантация правой доли печени от матери. После трансплантации больной получал цитостатики, глюкокортикостероиды, УДХК и препараты 5-АСК. Обострения ЯК после трансплантации повторялись ежегодно (как и до трансплантации) и купировались препаратами 5-АСК в сочетании с ГКС местно. В течение четырех лет после трансплантации функция трансплантата оставалась удовлетворительной. В 2008 г. (через 4 года после трансплантации) при очередном обследовании в Центре трансплантологии и искусственных органов им. В.И.Шумакова вновь были отмечены лабораторные признаки синдромов холестаза и цитолиза, вновь отмечено повышение СОЭ. В 2012 г. вперые появился кожный зуд. У этого больного в настоящее время четких признаков рецидива ПСХ в трансплантате по данным инструментальных методов исследования не получено, больной продолжает наблюдаться в Центре трансплантологии и искусственных органов.
Клиническое наблюдение 8. Больной Е., 38 лет, инженер. При диспансеризации в 2002 г. впервые были отмечены лабораторные признаки синдрома холестаза (Г-ГТ 17N, ЩФ 6N). АСТ и АЛТ не превышали 2N. Не обследовался, не лечился. Через 4 года (в 2006 г.) у больного впервые появилась субфебрильная лихорадка и кожный зуд, по поводу которых больной обратился в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева. При обследовании было отмечено нарастание активности ЩФ до 6,6N, Г-ГТ до 22N, АСТ и АЛТ до 7N. При подробном клинико-инструментальном обследовании установлен диагноз первичного склерозирующего холангита, начата терапия препаратами УДХК. В 2009 г. (через 7 лет после выявления первых признаков ПСХ) при УЗИ брюшной полости впервые обнаружены признаки развития цирроза печени – спленомегалия, расширение портальной и селезеночной вен. С целью исключения ВЗК при ПСХ больному была проведена колоноскопия (2009 г.) – органических изменений не выявлено. При биопсии печени (в 2009 и 2010 г.) и МРХГ (в 2009 г. и 2011 г.) диагноз ПСХ был подтвержден. В 2011 г. При очередном обследовании у больного выявлены признаки декомпенсации цирроза печени – развитие асцита и ВРВП, нарушение белково-синтетической функции печени (гипоальбуминемия, гипохолинэстераземия). В 2012 г. (через 10 лет после проявления первых признаков ПСХ) больному была проведена ортотопическая трансплантация печени, назначен такролимус. Через 6 месяцев после трансплантации печени больной впервые отметил появление миалгий, артралгий, рецидивирующей пурпуры, жидкий стул до 8 раз в сутки, появилась анемия легкой степени, впервые в крови были выявлены cANCA. При колоноскопии с биопсией диагностирован язвенный колит, тотальная форма, по поводу которого больному дополнительно были назначены глюкокортикостероиды перорально, продолжение терапии такролимусом. В результате проводимого лечения у больного были купированы миалгии, артралгии, нормализовался стул и уровень гемоглобина крови. Больной продолжает наблюдаться в клинике с минимальной выраженностью синдрома холестаза (ЩФ в пределах нормы, Г-ГТ не превышает 2N, ферменты цитолиза в пределах нормы).
Таким образом, трехлетняя выживаемость больных после трансплантации печени по поводу ПСХ составляет 80%. Язвенный колит, развившийся до трансплантации печени у больных ПСХ, не имеет тенденции к более благоприятному течению, а в некоторых случаях его активность становится больше, чем до трансплантации. Необходимо длительное динамическое наблюдение больных ПСХ после трансплантации печени для своевременной диагностики рецидива ПСХ в трансплантате.