Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Введение 13
1.2. Применение селективного иммуносупрессанта циклоспорина А для лечения хронических гломерулонефритов 15
1.2.1. Общие сведения и механизм действия циклоспорина А 15
1.2.1.1. Механизм действия на Т-лимфоциты (иммуносупрессивный
эффект) 16
1.2.1.2. Действие циклоспорина А на неиммунокомпетентные клетки 17
1.2.1.3. Механизм действия циклоспорина А на подоцит (антипротеинурический эффект) 18
1.2.2. Применение циклоспорина А в лечении гломерулонефритов 21
1.2.2.1. Действие кортикостероидов на подоцит и возможные механизмы воздействия их комбинации с циклоспорином А на подоцитопатию 23
1.2.2.2. Применение циклоспорина А при болезни минимальных изменений 25
1.2.2.3 Применение циклоспорина А при идиопатическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования, клиническая характеристика обследованныхбольных 40
2.1. Структура исследования 40
2.2. Общеклинические методы обследования 41
2.3. Принципы оценки эффекта терапии 42
2.4. Лабораторные методы исследования 43
2.5. Морфологическое исследование почечного биоптата 44
2.6. Методика применения циклоспорина А 44
2.7. Клиническая характеристика обследованных больных 45
2.7.1. Клиническая характеристика больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом 4 7
2.7.2. Клиническая характеристика больных с болезнью минимальных изменений 49
2.8. Методы статистической обработки материалов исследования 50
ГЛАВА 3. Результаты исследования 51
3.1. Эффективность применения циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе 51
3.1.1. Отдаленные результаты терапии 52
3.1.2. Ближайший эффект терапии 54
3.1.2.1. Эффективность циклоспорина А при лечении дебюта фокального сегментарного гломерулосклероза 54
3.1.2.2. Эффективность циклоспорина А при лечении рецидивов фокального сегментарного гломерулосклероза 56
3.1.2.3. Суммарная оценка эффекта циклосорина А при лечении эпизодов 5 нефротического синдрома при фокальном сегментарном 5 гломерулосклерозе 58
3.1.3. Характеристика течения фокального сегментарного 5 гломерулосклероза в условиях изученных видов терапии 60
3.2. Эффективность применения циклоспорина А при болезни 6 минимальных изменений 63
3.3. Особенности терапевтического эффекта и побочные действия 6 циклоспорина А 68
3.4. Клинические примеры 70
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 80
Заключение 92
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Перспективы дальнейшего развития темы 96
Список сокращений и условных обозначений 97
Список литературы
- Механизм действия циклоспорина А на подоцит (антипротеинурический эффект)
- Принципы оценки эффекта терапии
- Отдаленные результаты терапии
- Эффективность применения циклоспорина А при болезни 6 минимальных изменений
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время общепризнанным методом лечения нефротических вариантов гломерулонефритов (ГН), в основе которых лежит повреждение подоцитов – болезни минимальных изменений (БМИ) и фокального сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), является применение селективного иммуносупрессанта циклоспорина А (ЦсА). Значительное сходство этиологических факторов, начальных патофизиологических механизмов, а также клинической и морфологической картины БМИ и ранних стадий ФСГС явились отправной точкой для взгляда на эти заболевания как на континуум, при котором одинаковые начальные патофизиологические механизмы приводят к повреждениям подоцита, тяжесть и характер которых далее, в зависимости от генетических особенностей, различаются. Как следствие, в одних случаях повреждение подоцита реализуется как БМИ, в других – как ФСГС, который представляет собой один из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных вариантов гломерулярных заболеваний и занимает важное место в структуре причин терминальной хронической почечной недостаточности у взрослых и детей [Meyrier A.et al., 1986., Kitiyakara C.et al., 2004].
На сегодняшний день традиционные виды терапии, такие как кортикостероиды (КС) и цитостатики, остаются важными составляющими лечения ФСГС и БМИ, однако недостаточная удовлетворенность их эффективностью послужила основанием к поиску новых эффективных и безопасных подходов к лечению этих заболеваний. Одним из них является применение селективного иммуносупрессанта циклоспорина А – ингибитора кальцинейрина, первоначально предложенного как базисный иммуносупрессант для клинической трансплантологии. В 80-е годы прошлого века ЦсА начал применяться в клинической нефрологии для лечения разных вариантов ГН. Анализ последующего 30-летнего клинического опыта продемонстрировал несомненные достоинства ЦсА при лечении этих заболеваний. В настоящее время
применение ЦсА при таких нефротических вариантах ГН как ФСГС и БМИ, в основе которых лежит повреждение подоцитов, обосновывается также его двойным эффектом – влиянием на иммунный ответ и непосредственным влиянием на цитоскелет подоцитов [Faul C. et al., 2008]. Полагают, что кальцинейрин-зависимое блокирование образования лимфокинов и восстановление -актинового цитоскелета подоцита с устранением повреждения последнего приводят к регрессу нефротического синдрома (НС). ЦсА используется чаще всего в комбинации с КС и рекомендуется, главным образом, при КС-рефрактерности, либо непереносимости или противопоказаниях к КС. При том, что этот препарат занял прочное место в лечении ГН, в настоящее время остается ряд нерешенных вопросов его применения в лечении ФСГС и БМИ у взрослых. Это относится к оптимальной тактике и режиму его применения, в частности, к его использованию как монотерапия. Противоречивы также представления о сроках начала и длительности его применения при разных вариантах течения ФСГС. Требует уточнения вопрос о режиме его применения и сроках отмены при КС-чувствительности в случаях часто-рецидивирующего течения. Отсутствуют четкие представления о режиме и оптимальных сроках лечения ЦсА разных вариантов течения как БМИ, так и ФСГС. Все это определяет актуальность настоящего исследования.
Цель исследования
Определить место, роль, оптимальный режим использования селективного иммуносупрессанта циклоспорина А в лечении больных с нефротическими вариантами хронических гломерулонефритов – болезнью минимальных изменений и фокальным сегментарным гломерулосклерозом.
Задачи исследования
1. Изучить эффективность циклоспорина А в лечении больных в дебюте и при рецидивах фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений в сравнении с традиционной терапией кортикостероидами.
-
Изучить особенности течения фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений в условиях применения циклоспорина А в сравнении с таковыми в контрольной группе.
-
Оценить эффективность монотерапии циклоспорина А в сравнении с его применением в комбинации с кортикостероидами при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе.
-
Оценить ближайшие и отдаленные результаты лечения фокального сегментарного гломерулосклероза в зависимости от вида терапии, проанализировать связь между ближайшим ответом и течением болезни, а также прогнозом заболевания.
-
Оценить побочные эффекты долговременного применения циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений.
Научная новизна исследования
Получены новые данные о равной эффективности применения циклоспорина А при лечении нефротического синдрома при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений в качестве монотерапии или в комбинации с кортикостероидами. Выделены варианты течения фокального сегментарного гломерулосклероза в условиях разных видов терапии: стойкая ремиссия, часто-рецидивирующее течение, торпидное течение с персистированием нефротического синдрома независимо от вида терапии.
При фокальном сегментарном гломерулосклерозе продемонстрирована связь между первым ответом на терапию дебюта и 5-летней почечной выживаемостью. Показана 100%-ная пятилетняя почечная выживаемость у пациентов с полной ремиссией в дебюте болезни.
Продемонстрирована безопасность многолетнего применения циклоспорина А при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе. При обоих заболеваниях длительное применение циклоспорина А способствует долгосрочному удержанию ремиссий
нефротического синдрома без значимого проявления побочных эффектов терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные данные позволяют применить оптимальный подход к лечению нефротического синдрома при болезни минимальных изменений и фокальном сегментарном гломерулосклерозе как в дебюте, так и при его рецидиве; позволяют оценить риски неблагоприятных исходов, снизить частоту побочных эффектов, что способствует достижению более полных и устойчивых ремиссий и увеличению почечной выживаемости. Проведенное исследование позволяет внедрить в практику нефролога высокоэффективные и одновременно безопасные режимы лечения дебютов и рецидивов болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломерулосклероза, обосновать оптимальную продолжительность лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Для купировании эпизодов нефротического синдрома, манифестирующих дебют/рецидивы болезни минимальных изменений или фокального сегментарного гломерулосклероза, может быть применен циклоспорин А в дозе 3-5 мг/кг веса в качестве терапии первого ряда при ограниченной возможности или невозможности применения кортикостероидов, в том числе и как циклоспорин А-монотерапия.
-
С учетом характерного для фокального сегментарного гломерулосклероза и болезни минимальных изменений рецидивирующего течения, требующего длительной терапии, циклоспорин А имеет существенные преимущества перед кортикостероидами, традиционно применяемыми для лечения этого заболевания, оказывая стероид-сберегающий эффект, что позволяет избежать серьезных осложнений лечения, и одновременно обеспечивая длительное безрецидивное течение заболевания, что делает его применение оптимальным подходом к терапии указанных заболеваний.
3. Для обеспечения стойкого эффекта терапии фокального сегментарного гломерулосклероза или болезни минимальных изменений необходимо длительное многомесячное применение циклоспорина А в поддерживающих, субтерапевтических или терапевтических дозах. Длительное многомесячное применение циклоспорина А при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и болезни минимальных изменений при условии мониторирования его концентрации в крови является безопасным и не сопровождается заметными побочными эффектами, в том числе проявлениями нефротоксичности.
Личный вклад автора
Все клинические наблюдения, методы исследования и обработка полученных данных выполнялись с личным участием автора. Автором самостоятельно проводился ретроспективный подбор пациентов, включенных в исследование, анализ клинических и морфологических данных, интерпретация результатов лабораторного и инструментального обследования. Автором лично проведена систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановка задач, обсуждение результатов в научных публикациях и докладах, внедрение результатов в практику.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертационного исследования внедрены в практику лечебной деятельности Московского городского нефрологического центра и отделений нефрологии ГБУЗ ГКБ№52 ДЗ г. Москвы и ГБУЗ ГКБ им. С.П.Боткина ДЗ г. Москвы, используются в учебно-методической работе на кафедре нефрологии ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздрава России.
Апробация материалов диссертации
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры нефрологии ФГБОУ ВО МГМСУ имени А.И.
Евдокимова Минздрава России и кафедры госпитальной терапии ФГАОУ ВО РУДН Министерства образования и науки Российской Федерации. Материалы диссертации доложены на VII Конференции Российского диализного общества, Москва, ноябрь 2011 г.; XI Московской Ассамблеи «Здоровье столицы», Москва, декабрь 2012 г.; VIII Конференции Российского диализного общества, Москва, ноябрь 2013 г.
Структура и объем работы
Механизм действия циклоспорина А на подоцит (антипротеинурический эффект)
В последние годы особое внимание исследователей привлечено к действию ЦсА на клетки почечного клубочка и, в частности, на подоциты – эпителиальные клетки висцерального листка капсулы Шумлянского-Боумена, повреждение которых общепризнанно играет центральную роль в нарушении проницаемости клубочкового фильтра для белков сыворотки крови [117, 131].
Подоциты, покрывающие снаружи стенку капилляров клубочка и образующие таким образом наружный слой гломерулярного фильтра, представляют собой покрытые гликокаликсом высокоспециализированные, высокодифференцированные эпителиальные клетки с уникальной внешней и внутренней структурой, не способные в физиологических условиях к делению. Морфологически их структура включает тело, от которого отходят несколько отростков, каждый из которых образует множество малых отростков, называемых также ножками подоцитов, тесно контактирующих друг с другом подобно скрещенным пальцам обеих рук и оплетающих капилляр с внешней стороны, придавая клетке паукообразную форму. Узкое пространство между малыми отростками подоцитов носит название щелевой диафрагмы, структура и функция которой определяется, в свою очередь, структурно-функциональным состоянием подоцита и играет центральную роль в регуляции проницаемости клубочкового фильтра для белка [1, 5, 15, 17, 23, 28, 118, 168].
В настоящее время установлено, что белки подоцита организованы в сложную структурно-функциональную систему, в которой можно выделить три составляющих: (1) белки щелевой диафрагмы, пространственно организованные по типу «застежки молнии»; (2) внутриклеточный домен, включающий как непосредственно структурные белки актинового скелета подоцита (например, -актин), так и белки, обеспечивающие передачу сигнала (например, подоцин, СД2-ассоциированный протеин), а также белки, регулирующие цитоскелет подоцита (синаптоподин, подокальцин, NcK и др.); и (3) домен базального полюса подоцита (малых отростков), представленный 31-интегринами [28, 174].
Все три домена функционально и структурно тесно связаны между собой таким образом, что изменения, возникающие при внешних воздействиях в каком-нибудь одном домене (например, в щелевой диафрагме), сразу приводят к изменениям в двух других. Благодаря такому взаимодействию подоцит способен менять форму, регулировать размеры щелевой диафрагмы, «подтягивая» или «расслабляя» свои ножки. В настоящее время стало понятным, что подоцит и образованная его отростками щелевая диафрагма выполняют не просто роль механической преграды на пути фильтрации протеинов, а активно регулируют этот процесс, причем не только в патологии, но и в физиологических условиях, что, как полагают, определяет колебания физиологической протеинурии [118].
Другие функции подоцита включают: регуляцию геометрии капилляров клубочка и противодействие их растяжению под действием гидростатического давления крови [27], участие в кооперации с мезангиальными и эндотелиальными клетками в синтезе компонентов гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) [204], эндоцитоз фильтрующихся белков [108]. Сложное структурно-фукциональное устройтво подоцита обеспечивает широкий набор приспособительных реакций, делая его одновременно и весьма ранимым по отношению к разным патогенным воздействиям. При этом возможны три типа его патологических изменений: слияние (распластывание) малых отростков, апоптоз и пролиферация.
Исторически феномен распластывания/слияния малых отростков подоцитов был обнаружен почти одновременно с внедрением электронной микроскопии для морфологического исследования биоптатов, и в настоящее время он рассматривается как морфологический эквивалент НС при разных вариантах ГН [28, 47, 58, 92, 109, 183]. Установлено, что этот феномен обусловлен нарушениями актинового цитоскелета подоцита и представляет собой его неспецифическую реакцию на действие патогенных факторов [28, 46], к которым при различных морфологических формах первичных или вторичных гломерулопатий относят комплемент и его фракции, многочисленные цитокины и факторы роста, свободные кислородные радикалы, а также ангиотензин II, гомоцистеин и другие факторы, фильтрующиеся из крови или образующиеся при воспалении в клубочке [3, 4, 219]. Таким образом, феномен слияния (распластывания) ножек подоцита рассматривается в настоящее время как морфологический эквивалент его повреждения, обусловленный, главным образом, нарушением нормальной структуры актинового цитоскелета, первичным по отношению к развитию НС при большинстве иммунных и неиммунных гломерулопатий [201, 233]. Персистирующее повреждение цитоскелета сопровождается нарушением связи подоцита с ГБМ и его апоптозом, что проявляется подоцитурией [15, 17, 23, 28, 46, 113, 168, 191, 213, 219, 234], а возникающее таким образом «оголение» ГБМ приводит к образованию синехий между капиллярными петлями и капсулой Шумлянского-Боумена и формированию гломерулосклероза.
Принципы оценки эффекта терапии
Значительное сходство этиологических факторов, начальных патофизиологических механизмов, а также клинической и морфологической картины БМИ и ранних стадий ФСГС, явились отправной точкой для взгляда на БМИ и ФСГС как на континуум, при котором одинаковые начальные патофизиологические механизмы приводят к повреждениям подоцита, тяжесть и, возможно, характер которых далее, в зависимости от генетических особенностей, различаются. Как следствие, в одних случаях повреждение подоцита реализуется как БМИ, в других – как ФСГС, который характеризуется большей резистентностью к терапии и существенно более тяжелым прогнозом [16, 19, 132].
Идиопатический ФСГС клинически проявляется чаще всего в виде НС, иногда в сочетании с артериальной гипертонией и/или (реже) микрогематурией [27], и лишь в меньшинстве случаев при естественном течении заболевания протеинурия может не достигать нефротического уровня [190]. В отличие от БМИ, частота которой значимо преобладает в детском возрасте, ФСГС является частой причиной НС у взрослых, составляя 35% (против 10% у детей).
По общему признанию, это заболевание является одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов хронического ГН, и среди первичных нефропатий, приводящих к терминальной ХПН, его доля составляет 3,3% [133]. Прогноз ФСГС прямо зависит от персистирования НС и существенно улучшается, если заболевание протекает с изолированной умеренной протеинурией. Так, если при отсутствии НС 10-летняя почечная выживаемость превышает 80%, то в случаях персистирования НС она к тому же сроку снижается до 30%, причем у половины больных в течение 6-8 лет болезни развивается терминальная ХПН, и скорость прогрессирования тесно коррелирует с уровнем экскреции белка [63, 117, 183]. Приведенные данные, а именно прямая связь межу тяжестью протеинурии и прогнозом идиопатического ФСГС определяют задачи и мишени терапии этого заболевания, каковыми являются устранение протеинурии или ее уменьшение до уровня, не достигающего нефротического, что означает соответственно полную или частичную ремиссию заболевания. Эта проблема, однако, до настоящего времени все еще далека от своего решения.
Традиционным видом терапии ФСГС являются КС, которые, однако, до середины 1980-х годов признавались малоэффективными. Позднее выяснилось, что наблюдавшаяся на ранних этапах КС-резистентность в значительной степени связана с недостаточной длительностью терапии и низкими дозами КС [132]. Более продолжительное лечение с использованием более высоких доз КС способствовало улучшению результатов терапии ФСГС, так что при лечении преднизолоном в дозах 0,5-1,5 мг/кг веса в течение 4 и более месяцев частота ремиссий заболевания достигла 50-75% [43, 135, 222]
В то же время, высокая вероятность серьезных побочных эффектов многомесячного применения КС стимулировала разработку альтернативных режимов терапии ФСГС, исторически первым из которых была комбинация КС с цитостатиками. Это способствовало дальнейшему прогрессу в лечении ФСГС, и цитостатики до настоящего времени остаются среди препаратов, рекомендуемых для лечения этого заболевания, особенно при его часто-рецидивирующем варианте [132, 222]. Тем не менее, применение этих препаратов, как и КС, также имеет свои ограничения в связи с их серьезными побочными эффектами.
В связи с этим альтернативой лечения ФСГС, начиная с 90-х годов, стало применение ЦсА как в комбинации с КС, так и в качестве монотерапии. Уже первый опыт его использования дал весьма обнадеживающие результаты. В разнообразных наблюдательных неконтролируемых и контролируемых ретро- и проспективных клинических исследованиях, в том числе в двух рандомизированных исследованиях с высоким уровнем доказательности, было продемонстрировано, что ЦсА в дозе 3-5 мг/кг/сут., обеспечивающей его уровень в крови в пределах 100-120 нг/мл в пробе крови натощак (С0) (600-900 нг/мл через 2 часа после приема препарата – С2), может способствовать развитию ремиссии при прогностически наиболее неблагоприятном КС-резистентном варианте ФСГС. При этом эффект констатирован как у детей, так и у взрослых, лечение которых нередко оказывается особенно затруднительным [10, 21, 25, 42, 87, 100, 140, 142, 193]. Следует отметить, однако, что наблюдательные исследования продемонстрировали значительную вариабельность частоты ремиссий в условиях применения ЦсА – в диапазоне от 10-15 до 75%, что может быть связано как с методическими особенностями исследований, так и с отсутствием рандомизации и, соответственно – с различиями в составе леченных пациентов, а также в характере применявшейся одновременно с ЦсА сопутствующей терапии. Тем не менее, результаты этих исследований убедительно показали, что достижение ремиссии ФСГС под влиянием ЦсА требует его длительного, не менее чем 4-6-месячного применения. Стало очевидным также, что отмена препарата чревата высокой вероятностью рецидива заболевания.
Отдаленные результаты терапии
Как показано в таблице 3, ЦсА был применен при 39 эпизодах НС при ФСГС (в 18 случаях как монотерапия, в 21 – в сочетании с КС), а 24 случая составили контрольную группу (в 8 эпизодах применялись только КС, в 16 – КС+ЦФ). Частота достижения непосредственного эффекта, оцененного по купированию НС, будь то полная либо частичная ремиссия, практически не различалась в зависимости от применения ЦсА моно- или его комбинации с КС (66% и 65%, соответственно). Однако при этом обратил на себя внимание тот факт, что срок развития ремиссии у пациентов, получавших монотерапию ЦсА, оказался более затянутым, чем при сочетании ЦсА с КС, составляя 4 (1; 10.5) мес. против 2 (2; 3) соответственно (р=0,04). Как показано на рисунке 9, на котором обозначены кривые Каплан-Майера, характеризующие срок развития ремиссии НС на фоне терапии, последний был примерно одинаковым как в контрольной группе,так и в условиях лечения ЦсА в комбинации с КС. Исключение составила лишь монотерапия ЦсА, при которой срок наступления ремиссии был более отсроченным (р 0,05). длительность наблюдения Рисунок 9. Вероятность развития ремиссии нефротического синдрома при ФСГС к определенному сроку в зависимости от режима терапии Примечание: срок развития ремиссии в условиях монотерапии ЦсА отстает от такового при лечении КС±ЦФ и ЦсА+КС, составляя 4 (1; 10,5) мес. против 2 (2;3) мес., р=0,04
У пациентов, получавших только КС либо их комбинацию с ЦФ, напротив, сроки достижения ремиссии были примерно одинаковыми – 2 (1; 2) против 2 (2;4) месяцев. 3.1.3 Характеристика течения фокального сегментарного гломерулосклероза в условиях изученных видов терапии
В наших наблюдениях, как и в работах других авторов [10, 59, 183], ФСГС в большинстве случаев характеризовался рецидивирующим течением, при котором достигнутая в результате лечения ремиссия прерывалась развитием рецидива НС. Такое течение наблюдалось у 23 из 48 больных (48%) (у одного пациента течение не прослежено). У 11 больных (23%) заболевание протекало как торпидный НС, рефрактерный к любой терапии. Безрецидивное течение было констатировано нами только у 14 больных (29%). (Рисунок 10)
Рисунок 10. Распределение больных ЦсА-группы и контрольной группы по характеру течения ФСГС (рецидивирующее, торпидное и безрецидивное течение).
При этом значимых различий в частоте как торпидного, так безрецидивного течения между контрольной и ЦсА группами не выявилось, что полностью согласуется с данными, изложенными выше. Так частота торпидного течения среди леченых КС±ЦФ составила 22% (4 из 18 больных), а в условиях ЦсА-терапии – 29,2% (р 0,1). Значения этого показателя для безрецидивного течения были равны соответственно 33.3 и 37,5%. Суммарная оценка течения болезни по результатам терапии в целом всех 63 «эпизодов» НС показала, что как при ЦсА-монотерапии, так и при его сочетании с КС, частота рецидивов практически не различается (44,4% и 47,6%), р 0,5. (Рисунок 11)
Близкие к этим показатели отмечены и у пациентов, получавших КС изолированно (50%), тогда как при комбинации КС+ЦФ они имели тенденцию к снижению (27%), хотя различия не достигли статистической значимости (р=0,2).
Результаты воздействия того или иного вида/режима лечения на течение заболевания в целом, с учетом не только успешных случаев, но и тех, когда эффект терапии отсутствовал, представлены на Рисунке 12. 100
Выделены следующие варианты течения: (0) стойкая ремиссия; (1) часто рецидивирующее течение (4 и более рецидива в год), при котором рецидивы купировались в рамках изначального режима терапии; (2) часто рецидивирующее течение, при котором для лечения рецидивов потребовалась смена первоначального режим терапии; (3) отсутствие эффекта, независимо от смены режима терапии.
Как показано на Рис. 12, доля стойких ремиссий длительностью более 1 года при применении ЦсА была выше, чем в условиях КС-терапии. Следует отметить, однако, что длительное поддержание ремиссии при применении ЦсА обеспечивалось лишь при условии его длительного применения. Доля часто-рецидивирующего течения (не менее 1 рецидива за 6 мес.) также статистически значимо не различалась и составляла 15% в группе ЦсА и 23% в контрольной группе (р 0,5), хотя при этом и обращала на себя внимание тенденция к более частому рецидивированию после изолированного применения КС. Именно это и обусловливало наибольшую долю случаев, потребовавших смены терапии при этом виде лечения.
Доля торпидного течения, рефрактерного к терапии, составила 31% – в ЦсА-группе и 36% в группе контроля. Следует специально подчеркнуть, что частота изменения вида лечения в связи с его неэффективностью была сопоставима в разных группах, причем особое внимание привлек тот факт, что смена режима терапии во всех случаях оказалась нерезультативной, что возможно отражает иную природу поражения почек при этом варианте ФСГС, который составил примерно 1/3 наших наблюдений.
Изложенные выше данные, таким образом, с очевидностью демонстрируют сопоставимые результаты лечения ФСГС при применении ЦсА (как в виде монотерапии, так и в комбинации с КС) и традиционной терапии КС (изолированно или в комбинации с цитостатиками). Различия относятся лишь к срокам наступления эффекта и/или его длительности.
Таким образом, полученные нами данные демонстрируют, что ЦсА является равно эффективной альтернативой терапии кортикостероидами/цитостатиками при ФСГС
Эффективность применения циклоспорина А при болезни 6 минимальных изменений
Гломерулонефриты (ГН), наряду с диабетической нефропатией, являются одной из главных причин терминальной ХПН во всем мире [2, 90, 228]. Именно значимая роль ГН как причины прогрессирующей хронической болезни почек и развития ХПН определяет высокую актуальность продолжающейся разработки новых подходов к терапии этих заболеваний в современной клинической нефрологии.
В нашей работе рассмотрены два идиопатических гломерулонефрита нефротического типа – БМИ и ФСГС, в клинических проявлениях и патогенезе которых, по мнению ряда авторов, при отчетливых различиях в течении и прогнозе, имеются определенные черты сходства, столь значительные, что даже высказывается мысль, согласно которой БМИ и ФСГС могут быть разными стадиями одного заболевания [29, 65, 132, 193].
Идиопатический ФСГС представляет собой один из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных вариантов гломерулярных заболеваний, которому принадлежит важная роль в структуре причин терминальной ХПН у взрослых и детей. Заболевание развивается чаще у мужчин, чем у женщин. Данные почечных биопсий в разных странах демонстрируют тенденцию к увеличению частоты этого заболевания в течение последних полутора-двух десятилетий [45]. Так в Бразилии ФСГС является самым частым первичным гломерулярным заболеванием, в США его доля среди причин терминальной ХПН за 20 лет (с 1980 по 2000 гг.) повысилась примерно в 10 раз (с 0,2 до 2,3%) [133, 189]. По нашим данным, базирующимся на материале 768 биопсий нативных почек, исследованных в течение 2006-2010 гг. в Московском городском нефрологическом центре ГКБ № 52, частота ФСГС составляет 14% от общего числа биоптатов и 29 % от количества биопсий, выполненных по поводу НС [16]. Общепризнанно, что лечение ФСГС, направленное главным образом на устранение НС, до настоящего времени представляет значительные трудности. Традиционно в лечении этого заболевания применяются КС, эффективность которых поначалу вызывала большие сомнения, что, как было показано позднее, объяснялось краткосрочным применением КС, приводившим к развитию лишь нестойких ремиссий, причем только у 10-30% пациентов [32, 59, 76, 150]. К настоящему времени можно считать доказанным, что эффект КС-терапии при ФСГС может быть достигнут только при длительном (6 месяцев и более) лечении преднизолоном. Хотя это и сопряжено с риском развития серьезных осложнений [43, 136, 214], тем не менее, длительная, многомесячная КС-терапия ФСГС в настоящее время является общепризнанным подходом к лечению ФСГС, и в нашей в работе мы также руководствовались этим подходом.
Неудовлетворенность результатами КС-терапии, и, в особенности, частыми случаями КС-резистентности и КС-зависимости [43, 100, 135, 155, 214], стимулировала внедрение в практику лечения ФСГС цитостатиков – хлорамбуцила и циклофосфамида, назначавшихся в комбинации с КС. Однако возможности и этого подхода, хотя он и продемонстрировал определенный клинический эффект, оказались весьма ограниченными в связи с токсическими эффектами цитостатических препаратов [94, 129, 146]. Тем не менее, в течение довольно длительного времени эти препараты рассматривались как терапия выбора при ФСГС, протекающем с КС-резистентным НС [185]. Однако если в детской практике применение цитостатиков в комбинации с пульсовым внутривенным введением КС позволяло добиться ремиссии примерно в 60% случаев, оно оказалось малоэффективным у взрослых [128, 150, 223]. Все это стимулировало поиски альтернативных методов лечения ФСГС, и одним таких методов оказалось применение циклоспорина А.
Поначалу отправной точкой использования этого препарата было представление о его действии на иммунологические (Т-клеточные) механизмы заболевания. Однако к настоящему времени получены данные, которые позволяют считать, что важной стороной эффекта ЦсА, в частности, при ФСГС и болезни минимальных изменений, является его влияние на цитоскелет подоцита [93]. Полагают, что этот эффект связан с ингибицией кальцинейрин обусловленного дефосфорилирования и уменьшением распада белка синаптоподина, результатом чего является стабилизация подоцитарного актинового цитоскелета [30, 34]. Именно этому механизму придается в настоящее время основное значение в антипротеинурическом действии ЦсА [93]. Уже в 1986 г. появились первые сообщения о применении ЦсА при КС-чувствительном и КС-зависимом идиопатическом НС [128]. Было показано, что ЦсА способствует уменьшению частоты рецидивов НС и снижает КС-зависимость у 75-90% больных, как детей [144, 145, 193, 232], так и взрослых [73, 136, 160]. Выяснилось также, что сочетание КС с ЦсА способствует повышению частоты ремиссий [121]. Более того, оказалось, что сочетание ЦсА с КС эффективнее КС-монотерапии. Так, А. Tejani и соавторы опубликовали результаты рандомизированного контролируемого исследования, в котором сравнивалась эффективность ЦсА в сочетании с малыми дозами КС, и монотерапии высокими дозами КС, применявшимися в течение 8 недель у 28 детей с НС. Ремиссии развились у 13 из 14 детей, получавших комбинированную терапию по сравнению с 8 из 14 лечившихся только преднизолоном (р 0,05). Длительность ремиссии после прекращения терапии была сопоставимой в обеих группах [212]. Эффект применения комбинации ЦсА с малыми дозами КС был продемонстрирован и другими авторами [65, 175].