Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о нарушениях белкового обмена при терминальной стадии хронической болезни почек (обзор литературы) 13
1.1. Вступление 13
1.2. Общие положения о белково-энергетической недостаточности и саркопении при хронической болезни почек 15
1.3 Особенности деятельности убиквитин-протеасомной системы 21
1.4. Особенности системной гипоксии при хронической болезни почек 23
Глава 2. Пациенты и методы клинического исследования 26
2.1. Дизайн исследования 26
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов 28
2.3. Методы исследования 30
2.3.1. Общеклиническое обследование 30
2.3.2. Определение уровня 20S-протеасомы, HIF-1а 35
2.3.3. Статистическая обработка полученных результатов 36
Глава 3. Взаимосвязь HIF-1 в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности 38
Глава 4. Взаимосвязь 20S-PSM в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности 57
Глава 5. Факторы системной гипоксии и процессы деградации белка при синдроме белково-энергетической недостаточности у больных ХБП 5Д стадии 73
Заключение 113
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Список литературы 145
- Общие положения о белково-энергетической недостаточности и саркопении при хронической болезни почек
- Взаимосвязь HIF-1 в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности
- Взаимосвязь 20S-PSM в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности
- Факторы системной гипоксии и процессы деградации белка при синдроме белково-энергетической недостаточности у больных ХБП 5Д стадии
Общие положения о белково-энергетической недостаточности и саркопении при хронической болезни почек
Изменения белкового обмена на протяжении нескольких десятилетий представляют интерес для изучения и поиска новых путей коррекции при ХБП [13]. Синдром белково-энергетической недостаточности является весьма распространенным при ХПН, колеблясь при ХБП 3-5 стадий от 11 до 54% [35]. При этом синдром белково-энергетической недостаточности рассматривается как независимый фактор риска смерти на диализе [81, 93]. Более того, аспект низкобелковой диеты с целью пролонгирования додиализного периода ХПН был подвергнут ревизии в связи с тем, что низкобелковое питание повышает риск синдрома белково-энергетической недостаточности [120]. Несмотря на то, что низкобелковая диета замедляет прогрессирование ХПН, ее использование должно соотноситься с риском развития синдрома белково-энергетической недостаточности [53].
В последние годы для описания синдрома белково-энергетической недостаточности стал использоваться термин синдром уремический мальнутриции [52].
Уровень сывороточного альбумина [85], транстирретина, снижение массы тела [79], а также уменьшение объема мышечной и жировой ткани [66, 76] выступают в качестве факторов риска смертности при ХБП. Снижение мышечного объема зачастую может проходить незаметно для пациента, так как не сопровождается снижением общей массы тела за счет пропорционального увеличения массы жировой ткани, в т.ч. возможного развития миостеатоза – отложении жира в толще мышц или накоплении жировых капель внутри миоцитов [22]. Причинами последнего выступает нарушение утилизации жирных кислот миоцитами за счет дисфункции митохондрий, дифференциации сателлитных клеток с образованием адипоцитов. Подтверждена связь миостеатоза с механическими свойствами мышц (снижении силы сокращения) и развитием и прогрессированием инсулинорезистентности и воспалительного стресса [41].
В настоящее время рассматриваются несколько синдромов, связанных с нарушением компонентного состава тела пациентов, представляющие значимость для предупреждения неблагоприятных исходов [42].
Саркопения – синдром, характеризующийся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и работоспособности скелетной мускулатуры, что приводит к увеличению рисков неблагоприятных исходов, снижению качества жизни, инвалидизации пациентов [139]. Факторами риска развития сарокпении выступают наличие сахарного диабета, длительность диализного лечения, низкий уровень креатинина и неорганического фосфора (P) в крови, а также низкий уровень физической активности и потребления белка с пищей [118, 121, 149]. Сама саркопения, являющаяся в ряде случаев следствием синдрома белково-энергетической недостаточности, также является фактором риска смерти больных на диализе [18, 130]. К иным факторам риска относят возраст старше 65 лет, а учитывая стремительное постарение населения планеты, удельный вес больных пожилого и старческого возраста на диализе возрастает [146].
По сравнению с додиализными стадиями ХБП, у пациентов на хроническом ГД встречаемость саркопении может достигать 1/3 от общей популяции больных [14]. В зависимости от выбранного метода измерения и референтных значений саркопении выявляется у 4-74% [34] и может вариировать от 12,2 до 37,3% у мужчин и от 2,3 до 25,5% у женщин в зависимости от принятых критериев оценки [86]. В исследовании N. Isoyama и др. [72] саркопения была выявлена у 20% пациентов, получающих ГД, причем снижение массы мышц по данным двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии отмечено у 24% обследованных, а снижение кистевой силы – 15%.
Близким к саркопении является иной термин – дефицит функции скелетной мускулатуры (skeletal muscle function defi cit, SMFD), существование которого объясняется существенными темпами снижения мышечной силы и мышечной массы [40]. Саркопения и уменьшение мышечной силы (по результатам измерения силы хвата, скорости походки, 6-минутного теста) являются независимыми предикторами смертности у больных с ХБП, в том числе получающих заместительную почечную терапию. При этом большая роль отводится снижению функциональной активности мышц, а не абсолютного объема мышечной ткани [86, 119, 141], поэтому важная роль отводится раннему выявлению мышечной дисфункции.
«Уремическая миопатия» впервые была описана в 1967 году [127] и рассматривалась учеными в двух паттернах – тесно связанным с невропатией и преимущественным поражением дистальной скелетной мускулатуры и с преимущественным поражением проксимальных мышц. Учитывая тесную связь поражения мышц с уремической интоксикацией, в настоящее время ряд авторов используют термин «уремическая» или «почечная» саркопения [48, 125].
Еще в начале XXI века в отношении пациентов с ХБП появилось понятие «белково-энергетическая недостаточность», которое подразумевает одновременное истощение пула белка и энергии в организме, что приводит в итоге к снижению мышечной и жировой массы [105]. По мере снижения почечной функции и прогрессирования почечной недостаточности частота ее встречаемость неуклонно растет, при развитии тХПН ей подвержены до 28-60% пациентов [19]. Причем БЭН самостоятельно выступает в качестве значимого фактора риска при ХБП [90].
Синдром недостаточности питания представляет собой состояние, обусловленное самостоятельным нарушением поступления в организм питательных веществ [73].
Этиология различных нарушений белкового обмена, в т.ч. у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, имеет общие патогенетические звенья, многофакторную природу и объясняется сниженным потреблением белка и энергии, ограничением физической активности, уремической интоксикацией, хроническим воспалением, дисбалансом катаболических и анаболических процессов [61].
Нарушение пищевого поведения остается одной из актуальных причин развития нарушений белкового обмена. Причинами выступает снижение аппетита за счет изменения вкусовых ощущений, депрессии, гастроинтерстинальных нарушений на фоне уремической интоксикации, повышенного уровня лептина и грелина [31, 48].
Согласно так называемой «гипотезе о несоответствие времени» [78] риск летального исхода от последствий БЭН превышает вероятность развития осложнений, связанных с перееданием. В исследовании DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) подтверждался повышенный риск смерти при наличии истощения у пациентов, получающих гемодиализ [110]. Тем самым смещается фокус внимания с необходимости коррекции неблагоприятных последствий избыточного питания на адекватное восполнение физиологических потребностей организма, поскольку до 18-75% пациентов с ХБП, получающих заместительную почечную терапию, имеют признаки истощения [77, 89]. Таким образом, вероятно, коррекция пищевого статуса при помощи диетических и недиетических мер может стать важным шагом к улучшению прогноза жизни пациентов с ХБП [80].
Активация катаболических процессов также имеет важное значение в развитие нарушений белкового обмена. С использованием радиоизотопных методик подтвердилась активизация общего уровня протеолиза во время сеанса гемодиализа на 10% [69], а в мышцах – на 133%. Тем самым объясняются потери аминокислот при проведении гемодиализа, однако точные механизмы этого явления требуют дополнительного изучения.
Существует предположение о том, что уремия, провоспалительные цитокины, метаболический ацидоз, ангиотензин II действуют по общему механизму, нарушая функционирование системы инсулин/ IGF-1 через PI3-киназа/Akt-сигнальный путь [103, 104].
В частности, цитокины (TNF-, интерлейкины-6 и -1) активируют фактор транскрипции NF и ингибируют Akt/mTOR-сигнальный путь, что приводит к уменьшению синтеза и увеличению деградации белков мышц [100]. Также подтверждено, что нарушение регуляции убиквитин-протеасомной системы (УПС) и каспазы-3 происходит и под влиянием ангиотензина II [21, 26, 45]. Поскольку системное воспаление и белково-энергетическая недостаточность являются взаимосвязанными процессами, и оба они негативно влияют на прогноз, то предлагаются шкалы совместного учета признаков этих двух синдромов для оценки категории риска больных с ХПН [16, 138].
Взаимосвязь HIF-1 в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности
Концентрация HIF-1 в крови обследованных больных составила 0,17 [0,16; 0,21] нг/мл, и колебалась в пределах 0,16-0,27 нг/мл. Распределение значений HIF-1 в крови отличалось от нормального за счет преобладания левых значений в ряду распределения (Индекс Колмогорова-Соколова=0,26, p 0,01; Lilliefors p 0,01) (Рис. 3).
Было показано, что уровень HIF-1 повышается в крови больных по мере роста калорийности питания и потребления углеводов в междиализные дни. Из антропометрических показателей только значение окружности шеи было связано с уровнем HIF-1. Рост таких биоимпедансных характеристик композитного состава тела, как ООЖ, ОВ, преимущественно за счет внеклеточного компартмента также приводил к повышению HIF-1. Таким образом, повышенная калорийность питания в сочетании с явлениями преимущественно внеклеточной гипергидратации ассоциировались с повышением HIF-1, как проявлением системной гипоксии. Высокий уровень Hb и соответственно низкая потребность в ЭПО и препаратах железа также ассоциировались с уровнем HIF-1 (Рис. 4). Вероятно, значимое повышение HIF-1 сопровождающееся стимулированием эритрона, способствует ликвидации явлений анемии на диализе, тогда как низкие значения HIF-1 при явлениях анемии отражают дефицит влияния данного фактора на эритрон. ЭПО определяет снижение потребности в препаратах железа и ЭПО. Значимая связь была также зарегистрирована в отношении АЛТ.
Вероятным объяснением связи активности этого печеночного фермента с уровнем HIF-1 является чувствительность печеночных клеток с проявлениям системной гипоксии, что определяет возможность диагностического использования АЛТ в комплексной оценке системной гипоксии наравне с уровнем Hb и степенью выраженности ХСН.
Наличие корреляционной связи между HIF-1 и 20S-PSM отражает возможность влияния системной гипоксии на активность внутриклеточной системы деградации белка. Высокие значения HIF-1 ассоциируются с низкими значениями 20S-PSM, отражающего процесс катаболизма белка, в том числе мышечного. Т.е. по мере устранения проблем с функционированием эритрона при ХПН, что сопровождается повышением гемоглобина и HIF-1, наблюдается ослабление процессов катаболизма белка, опосредованного с помощью 20S-PSM пути (Рис. 5).
Помимо перечисленных взаимосвязей при проведении анализа ANOVA было показано, что в группе высокого уровня HIF-1 выше значения толщины кожной складки над трицепсом, менее выражено снижение кистевой мышечной силы (Табл. 5). В совокупности с данными о композитном составе тела и калорийности питания повышение толщины складки свидетельствует об отсутствии признаков кахексии, соответственно у больных с высокими значениями HIF-1. Иными словами, повышение уровня HIF-1 в ответ на развитие гипоксии происходит в большей степени при удовлетворительном питательном статусе пациента и более высоких силовых характеристиках скелетных мышц верхних конечностей. Повышение HIF-1 также ассоциируется с менее выраженными признаками системного воспаления по шкале GPS. Другие параметры воспаления (С реактивный белок, 2-микроглобулин) связи с HIF-1 не продемонстрировали.
Также наблюдаются изменения феррокинетики в виде повышения уровней ферритина и трансферрина. Эта находка является закономерной, поскольку демонстрирует влияние HIF-1 на феррокинетику. Повышение уровня HIF-1 в ответ на гипоксию сопровождается ростом синтеза трансферрина и повышением экспрессии тканевых рецепторов к трансферрину, а также повышением выработки ферритина, представляющего собой форму депонирования железа в организме.
Также было показано, что низкие значения HIF-1 наблюдаются при высоких уровнях ПТГ, что определяет разнонаправленность процессов компенсации гипоксии при ХБП 5Д стадии и гиперпаратиреоза.
Также была проанализирована встречаемость качественных и признаков в группах с повышенным и пониженным уровнем HIF-1. С этой целью нами в качестве точки разграничения по HIF-1 выбиралась медиана, которая составила 0,17 нг/мл (табл. 6). Был проведен анализ ANOVA с проведением теста Брауна-Форсайта.
Было показано, что в группе повышенного HIF-1 только у 11,9% больных отмечались пониженные значения 20S-PSM, тогда как в группе пониженного HIF-1 они наблюдались у 92,1% больных, тем самым определяя косвенным образом категорию больных с повышенной интенсивностью протеолитических процессов. Это корреспондирует с данными о корреляционной связи этих двух показателей, полученными нами ранее. Из особенностей терапии больных, которые могли оказать влияние на уровень HIF-1, следует отметить более частое назначение препаратов витамина Д и диуретиков у больных с повышенными значениями HIF-1. Ранее было показано, что уровень ПТГ выше в группе с повышением HIF-1, а поскольку препараты витамина Д имеют одним из показаний к своему назначению гиперпаратиреоз, то связь их назначения с уровнем HIF-1 может быть этим объяснена. В отношении взаимосвязи использования диуретиков с уровнем HIF-1 нами не были найдены ясные объяснения. При анализе связи уровня HIF-1 с различными патологическими состояниями было показано, что повышение HIF-1 ассоциируется с эпизодом острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе. Возможно, сниженный HIF-опосредованный ответ на гипоксию порождает повышенный риск острых органных дисфункций и, в частности, ишемического поражения головного мозга. Более высокая распространенность тяжелых форм ХСН при повышенном уровне HIF-1 объясняется, вероятно, развитием циркуляторной гипоксии, причиной которой и является ХСН, и включением механизмов ее компенсации, вероятно, за счет HIF-опосредованного пути. Несмотря на то, что HIF-1 курирует гемический контур гипоксии, в литературе нами обнаружены основания для того, чтобы считать возможным его влияние и на циркуляторный контур.
В частности, было показано, что HIF-1 опосредует усиление симпатические стимулы за счет воздействия на глутаминергические N-метил-d-аспартаные рецепторы в паравентрикулярных узлах при ХСН [128]. HIF-1 способен стимулировать выработку факторов роста (VEGF, PDGF, ангиопротеин-1,2), которые активизируют процессы неоваскуляризации при ХСН [55]. Более того, HIF-1 способен медиировать такие процессы, как кардиопротекцию, включая ишемическое прекондиционирование [30, 46, 124]. Таким образом, повышение уровня HIF-1 является свидетельством компенсаторного подключения HIF-опосредованного контура по мере прогрессирования ХСН.
Взаимосвязь 20S-PSM в крови с клиническими проявлениями хронической почечной недостаточности
Уровень 20S-PSM в крови составил 61,6 [30,5; 70,2] нг/мл, колеблясь от 24,7 до 72,5 нг/мл. Индекс Kолмогорова-Соколова составил 0,21 при p 0,01, Lilliefors p 0,01, что свидетельствует о распределении значений показателя, отличающемся от нормального (Рис. 12).
При проведении корреляционного анализа по Spearman нами анализировались взаимосвязи 20S-PSM с клиническими проявлениями патологии и характеристиками пациентов (Табл. 10).
Было показано, что 20S-PSM-опосредованная деградация белка активизировалась у больных с пониженным питательным статусом, что проявлялось снижением окружности шеи, БЖМ, отражающей преимущественно мышечную массу, ОВ, ООЖ преимущественно за счет внеклеточного компонента.
Низкий питательный статус проявлялся снижением калорийности питания больных в междиализный день как за счет белков, так и углеводов. БЭН и ее выраженность также ассоциировались с высоким уровнем 20S-PSM в крови (Рис. 13).
Поскольку 20S-PSM-опосредованный путь является одним из альтернативных путей деградации белка, его участие в процессах катаболизма у больных с ХБП 5Д стадии свидетельствует о необходимости активного изучения именно этого пути.
Было показано, что выраженные колебания гемоглобина крови в процессе 12-месячного наблюдения за больными ассоциировались с активизацией 20S-PSM-опосредованного пути деградации белка (Рис. 14).
При этом низкие значения гемоглобина в меньшей степени ассоциировались с уровнем 20S-PSM, такая связь была отмечена только на 8-м месяце наблюдения. Вероятно, это обусловлено тем, что снижение уровня гемоглобина являлось поводом для назначения ЭПО и препаратов железа или повышения их дозировки, что исключало возможность персистировния анемического синдрома и тем самым минимизировало его влияние на катаболизм белка.
Подтверждением этому явилось наличие статистически значимой корреляционной связи между уровнем 20S-PSM и дозами ЭПО и препаратов железа. Таким образом, в условиях медикаментозной коррекции акцент гипоксия-индуцированного катаболизма белка переносится с абсолютного значения гемоглобина на его флюктуацию в процессе наблюдения за больным.
Показатели феррокинетики (сывороточное железо, насыщение трансферрина), напротив, четко связаны с уровнем 20S-PSM и эта связь свидетельствует о том, что катаболизм белка посредством 20S-PSM активизируется в условиях сидеропении. Эпизоды ОНМК чаще встречались в анамнезе у больных с активным катаболизмом белка посредством 20S-PSM, тогда как нарастание тяжести ХСН, напротив, ассоциировалось с снижением деградации белка 20S-PSM-опосредованным путем. Однако известно, что по мере прогрессирования ХСН катаболизм белка усиливается [92]. Вероятным объяснением данного феномена в исследованной когорте является включение иных путей катаболизма белка, косвенные предположения об этом содержатся в литературе [39, 44, 145].
Далее был проведен анализ частот встречаемости качественных признаков в группах в зависимости от уровня 20S-PSM. В качестве точки разделения групп была выбрана медиана распределения значений 20S-PSM в исследованной когорте (Табл. 11).
Было показано, что в группе с низким уровнем 20S-PSM была более высокая доза диализа, т.е. более эффективная заместительная почечная терапия сопровождалась снижением 20S-PSM-опосредованной деградации белка. Также катаболизм белка усиливался при проявлениях системного воспаления (GPS) и гиперпаратиреозе, как следствии данной интоксикации и менее эффективной детоксикации на диализе. Следовательно, уровень деградации белка 20S-PSM-опосредованным путем у больных на диализе зависит от эффективности детоксикации и усиливается при ее снижении.
Связь активности УПС с параметрами пищевого поведения представляет особый интерес. Если повышенное потребление белка в междиализный день сопровождалось снижением 20S-PSM-опосредованного протеолиза, то в диализный день потребление белка и калорийность пищи, напротив, усиливали протеолиз. У больных с повышенным и пониженным катаболизмом показатели ферокинетики практически не отличалась. Исключение составила доза препаратов железа за 12-ый месяц, которая в первом случае была несколько ниже, а также значения трансферрина и показатели его флюктуация за весь год наблюдения, которые также были ниже в случае повышенного катаболизма. Возможно, более низкие дозы поступления экзогенного железа влияли на вектор 20S-PSM-опосредованного пути деградации белка, активизируя его.
Далее был проведен частотный анализ встречаемости качественных признаков в группах с высоким и низким уровнем 20S-PSM крови. В качестве точки разграничения была выбрана медиана распределения значений 20S-PSM (Табл. 12).
20S-PSM-опосредованная деградация белка была выраженна слабее в случае длительного приема аллопуринола с целью коррекции гиперурикемии (32,5 против 15%, p 0,05). В литературе содержатся сведения о способности мочевой кислоты вызывать образование внутриклеточных инфламмосом с их последующим разрывом и стимуляцией перекисного окисления липидов, повреждением митохондрий, стимуляцией процессов деградации белка, в частности, в рамках процесса аутофагии и др. [71]. Более того, в ряде работ делается предположение, что именно убиквитин-протеосомный путь деградации белка супрессируется под воздействием аллопуринола [50]. Применение аллопуринола при тяжелых формах ХПН ограничено, однако в случае получения заместительной терапии малые дозы препараты применимы. Таким образом, применение урикозстатической терапии для снижения уровня мочевой кислоты способно, вероятно, позитивно влиять на процесс катаболизма белка. В отношении стадирования ХСН была выявлена тенденция, объяснение которой приведено ранее.
Далее выполнен логистический регрессионный анализ и из всего спектра клинических признаков в таблице А отражены только те, которые оказывали статистически значимое влияние на вероятность обнаружения повышенного уровня 20S-PSM.
Так же как и ранее при проведении корреляционного анализа было показано наличие связи антропометрических показателей, таких как окружность шеи, БЖМ, АКМ, ОВ, ООЖ и ОвнекЖ с уровнем 20S-PSM.
В частности, 20S-PSM-опосредованная деградация белка активизировалась у больных со снижением показателя окружности шеи, БЖМ и АКМ, что позволяет косвенно судить об уменьшении мышечного пула в организме больного. Данный процесс является следствием длительно текущего протеолиза, вместе с тем, чтобы оценить вклад активизирования 20S-PSM-опосредованный катаболизм белка, достаточно с высокой долей вероятности оценить толщину шеи и выполнить биоимпедансометрию (Рис. 13).
Факторы системной гипоксии и процессы деградации белка при синдроме белково-энергетической недостаточности у больных ХБП 5Д стадии
Получив данные о взаимосвязи ряда показателей, прямо или косвенно характеризующих явления гемической гипоксии, с процессами 20S-PSM-опосредованной деградации белка, БЭН, далее были выполнены расчеты, направленные на более детальное изучение этих связей и определение вклада регуляторных контуров задействованы непосредственно в их формировании.
Поскольку повышение уровня HIF-1, свидетельствующее об активизации компенсаторных возможностей организма в ответ на гемическую гипоксию, ассоциируется с ослаблением 20S-PSM опосредованной деградации белка, была предпринята попытка объединить эти два параметра и оценить связь содружественных изменений с клиническими проявлениями патологии, особенностями питательного статуса больных. Для этого были выделены группы больных с повышенным и пониженным уровнем HIF-1 в крови, а далее в каждой из них сформированы подгруппы в зависимости от значения 20S-PSM. Разделение групп осуществлялось по медианам значений этих двух признаков в исследованной когорте (Табл. 16). Таким образом, было выделено четыре подгруппы: с низким уровнем HIF-1-опосредованной компенсации гипоксии и с повышенным и пониженным 20S-PSM-опосредованным катаболизмом белка, а также с высоким уровнем HIF-1-опосредованной компенсации гипоксии и с повышенным и пониженным 20S-PSM-опосредованным катаболизмом белка.
Было показано, что коэффициент снижения мочевины был наиболее низким в подгруппе с низким уровнем HIF-1-опосредованной компенсации гипоксии и с пониженным 20S-PSM-опосредованным катаболизмом белка, что свидетельствует о том, что низкая эффективность детоксикационной функции диализной процедуры оказывает негативное влияние на включение HIF-1-опосредованного контура компенсации гипоксии. Также пониженный катаболизм белка наблюдался при низком коэффициенте снижения мочевины. Это свидетельствует о том, что доза диализа отличалась у больных с разным весом и лицам с меньшим весом и меньшей мышечной массой, соответственно, требовалась меньшая степень детоксикации крови посредством диализа. Изменения коэффициента снижения мочевины в трех других подгруппах были статистически незначимыми, что говорит об отсутствии прямого влияния данного параметра на процессы деградации белка.
Ранее было показано, что количество принятого белка в диализный день ассоциируется с повышенным катаболизмом его посредством 20S-PSM, в отличие от приема белка, жиров и калоража в междиализный день.
Повышние потребления белка в диализный день связано с повышением уровня его деградации посредством УПС. Вместе с тем, потребление белка в диализный день также стимулирует компенсаторную HIF-1 опосредованную реакцию и вне зависимости от уровня катоболизма белка его усиленное потребление в диализный день сопровождается приростом уровня HIF-1 в крови. Подобные изменения были зарегистрированы при оценке флюктуации ферритина, максимальная выраженность компенсации гипоксии посредством HIF-1 в сопровождении повышения катаболизма белка ассоциировались с высоким уровнем флюктуации ферритина.
Высокая флюктуация ферритина является свидетельством возникновения эпизодов дефицита железа в депо, сменяемых его ликвидацией за счет применения препаратов железа. Поскольку данная ситуация развивается на фоне активной 20S-PSM-опосредованной деградации белка, можно предположить, что катаболический протеолитический вектор не позволяет обеспечить адекватное потребление и усвоение железа за счет снижения синтеза белкового субстрата депо железа, а повышенное потребление такими больными белка в диализный день наравне с ликвидацией гипоксии HIF-1-опосредованным путем позволяет решить данную проблему.
Высокие значения АЛТ и АСТ отмечались в подгруппе с высоким уровнем HIF-1-опосредованной компенсации гипоксии и с повышенным 20S-PSM-опосредованным катаболизмом белка. При пониженном уровне 20S-PSM-опосредованного катаболизма белка уровень HIF-1 не влиял на концентрации АЛТ и АСТ в крови, данное влияние проявляло себя исключительно при условии повышенного белкового катаболизма в мышечной ткани. Следует отметить, что наиболее высокий уровень HbA1c наблюдался в подгруппе больных со слабой HIF-1-опосредованной компенсацией гипоксии и с повышенным 20S-PSM-опосредованным катаболизмом белка. Следовательно, сахарный диабет, в особенности субкомпенсированные его формы способствуют ослаблению компенсаторной реакции в отношении гемической гипоксии и активизации деградации белка скелетной мускулатуры.
Поскольку уровень гемоглобина является интегративной результирующей гемического контура обеспечения нормоксии, то нами был проведен анализ влияния ряда факторов на уровень данного показателя. С этой целью был проведен логистический регрессионный анализ (Табл. 17).
Было показано, что чем меньше продолжительность диализной терапии, тем ниже уровень гемоглобина (Рис. 20). Это объясняется тем, что пациенты с коротким анамнезом диализного лечения имеют больше нерешенных проблем с функционированием эритрона вследствие сохранения явлений интоксикации из-за отсутствия индивидуально подобранной адаптированной дозы диализа, отсутствия полного покрытия дефицита железа, ликвидации явлений белково-энергетической недостаточности, сформированной на додиализном этапе и инициации диализа и др. [29, 132].
Данная связь представляется нам вполне понятной. Что касается флюктуации дозы ЭПО и зависимости от значения данного показателя уровня гемоглобина, то подобная связь ранее была прослежена в ряде других исследований [8]. Причины такой флюктуации по мнению авторов лежат в нерегулярности поставок препаратов ЭПО, что и сопровождается нерегулярным их назначением и последующем повышением дозы в ответ на снижение уровня гемоглобина (Рис. 22). Другие показатели феррокинетики не оказывали значимого влияния на уровень гемоглобина, что, вероятно, обусловлено неоднородностью терапевтической стратегии в исследованной группе больных.
Что касается влияния СД на уровень гемоглобина, то было показано, что как его наличие, так и низкая степень компенсации углеводного обмена оказывали негативное влияние на вероятность достижения целевых уровней гемоглобина крови в исследованной когорте больных (Рис. 23, 24).