Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 14
1.1 Распространенность, этиология и патогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом 14
1.2 Состояние почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 19
1.3 Артериальная гипертензия и механизмы ее развития у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 24
1.4 Нарушение углеводного обмена у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1 Общий дизайн исследования 32
2.2 Характеристика методов исследования 36
2.3 Статистическая обработка полученных данных 41
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Клиническая характеристика пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 42
3.2 Состояние почек у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 48
3.3 Уровень артериального давления у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 59
3.4 Состояние углеводного обмена у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 65
3.5 Исследование маркеров воспаления у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 75
3.6 Изучение сывороточного уровня гомоцистеина у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 78
3.7 Взаимосвязь функционального состояния почек, артериального давления, углеводного обмена и маркеров воспаления и повреждения эндотелия у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом 83
Заключение 97
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Список сокращений и условных обозначений 116
Список литературы 118
Список иллюстративного материала
- Состояние почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
- Нарушение углеводного обмена у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
- Состояние почек у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
- Исследование маркеров воспаления у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является серьезной проблемой здравоохранения в связи с широким распространением, вовлечением в процесс многих органов и систем, тяжестью клинических проявлений, отсутствием этиотропных препаратов для лечения и профилактики, преобладанием среди пациентов лиц молодого трудоспособного возраста, наличием резидуального синдрома, зачастую обуславливающего длительный период временной нетрудоспособности.
Под последствиями ГЛПС подразумевается формирование
персистирующих изменений в органах и системах у пациентов, перенесших
ГЛПС. Наиболее изученным последствием ГЛПС является патология почек.
Хроническая болезнь почек (ХБП) обнаружена, по данным различных
источников, у 13%-21% пациентов, перенесших ГЛПС (Дударев
М.В.Возможность формирования хронической болезни почек в исходе
геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Клиническая
нефрология.2009.№2.С.63-65). Другие исследователи не исключали возможности формирования хронической почечной недостаточности у пациентов, перенесших ГЛПС (Шутов А. М., Кузнецова Л. В., Потрашкова К. И. и др. Хроническая почечная недостаточность у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом. Нефрология и диализ.2004. Т. 6, № 3. С. 262-266).
Другим важным последствием ГЛПС является патология сердечно
сосудистой системы, в частности артериальная гипертензия (Rasmuson J.,
Lindqvist P., Srensen K. et al. Cardiopulmonary involvement in Puumala hantavirus
infection BMC Infect. Dis. 2013. № 13. P. 501). Артериальная гипертензия (АГ),
развившаяся после ГЛПС, описана в 24% случаев (Пименов Л.Т., Дударев М.
В.,Васильев М. Ю. Артериальная гипертензия, ее метаболические аспекты и
функция почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
Терапевтический архив. 2003. Т. 75, № 6. С. 28-31.). Появление АГ после
перенесенной ГЛПС описывают и зарубежные авторы: так через 5 лет частота АГ
в группе реконвалесцентов выше, чем в контрольной серонегативной группе
(Miettinen M.H., Makela S. M., Ala-Houhala I. O. et al.Ten-year prognosis of Puumala
hantavirus-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int.2006. Vol. 69, № 11. P. 2043-
2048). Дальневосточные исследователи считают наиболее вероятной
нефрогенную природу артериальной гипертензии у данного контингента больных.
(Сиротин Б.З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным
синдромом. Монография. Хабаровск. 2005. 194 с). В результате активации ренин-
ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) установлено повышение уровня
альдостерона у пациентов в течение года после перенесенной ГЛПС (Сиротин
Б.З., Тен Т. К. Патология гипофиза при геморрагической лихорадке с почечным
синдромом. Нефрология. 2002. Т. 6, № 1. С. 29-34). Одним из компонентов РААС
является ангиотензин II (АТII). В литературе нет данных о его содержании в
сыворотке пациентов, перенесших ГЛПС.
Повреждение эндотелия сосудов - ведущее патогенетическое звено ГЛПС (Mustonen J., Mkel S., Outinen T. et al.The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions. Antiviral Res. 2013. Vol. 100, № 3. P. 589-604). Одним из маркеров повреждения эндотелия является гомоцистеин (ГЦ). Ведущую роль в метаболизме и экскреции ГЦ играют почки. Согласно национальным рекомендациям по ХБП гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является самостоятельным фактором риска развития ХБП (Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению Клиническая нефрология. 2012. № 4. С. 4-26). Кроме того, ГГЦ вносит вклад в формирование патологии сердечно-сосудистой системы (Мухин Н.А., Моисеев С. В., Фомин В. В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Клиническая медицина. 2001. Т.12.№ 6.С. 7-13). Уровень ГЦ у больных ГЛПС повышен (Сыртланова Г. Р., Хунафина Д. Х. Камилов Ф. Х. Гипергомоцистеиемия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Врач. 2014. № 8. С. 37-39). У перенесших ГЛПС данный маркер ранее не исследовался.
Малоизученным вопросом является нарушение углеводного обмена у пациентов, перенесших ГЛПС. Имеющиеся на сегодня данные позволяют констатировать, что у пациентов, перенесших ГЛПС, имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Дударев М.В. Клинико-функциональная характеристика последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом и их лечебная коррекция на амбулаторном этапе реабилитации: автореф. дис. … д-ра мед.наук: 14.00.05. Ижевск, 2005. 47 с.) Зарубежные исследователи наблюдали у пациентов, перенесших ГЛПС, развитие сахарного диабета 2 типа в сроки от 5-10 лет (Miettinen M. H., Makela S. M., Ala-Houhala I. O. et al. Ten-year prognosis of Puumala hantavirus-induced acute interstitial nephritis Kidney Int. 2006. Vol. 69, № 11. P. 2043-2048). Согласно воспалительной теории инсулинорезистентности маркеры воспаления, в частности фактор некроза опухолей альфа (ФНО-), могут оказывать влияние на внутриклеточный сигнальный путь инсулина (Knobler H. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistence may mediate the hepatitis C virus-diabetes association.Am. J. Gastroenterol.2003. Vol. 98. P. 2751-2756). Таким образом, неоднозначность суждений о последствиях ГЛПС, частоте их встречаемости, их взаимосвязи и роли маркеров воспаления и повреждения эндотелия в их формировании, определяет актуальность и значимость проведения исследований в этой области. Все выше изложенное определило цели и задачи исследования.
Цель исследования
Изучить роль маркеров воспаления и повреждения эндотелия в формировании последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом с целью совершенствования системы диспансерного наблюдения и проведения реабилитационных и профилактических мероприятий у лиц, перенесших данное заболевание.
Задачи исследования
1. Оценить функциональное состояние почек и возможность формирования
хронической болезни почек у пациентов, в сроки от 3-х месяцев до 3-х лет
после перенесенной ГЛПС.
-
Исследовать содержание гомоцистеина в сыворотке пациентов, изучить его взаимосвязь с показателями функционального состояния почек и артериального давления в динамике в сроки от 3-х месяцев до 3-х лет после перенесенной ГЛПС.
-
Изучить сывороточные уровни С-реактивного белка высокочувствительного и фактора некроза опухолей альфа, определить их взаимосвязь с показателями функционального состояния почек и углеводного обмена у пациентов в сроки от 3-х месяцев до 3-х лет после перенесенной ГЛПС.
-
Оценить состояние углеводного обмена и изучить взаимосвязь инсулинорезистентности и артериальной гипертензии у лиц, перенесших ГЛПС.
Методология и методы исследования
Объектом исследования стали 108 пациентов, перенесшие ГЛПС, которые
наблюдались на протяжении 3-х лет, в сроки через 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев, после
перенесенного заболевания. Протокол исследования одобрен независимым
Комитетом по биомедицинской этике при ФГБОУ ВО «Башкирский
государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации.
В процессе исследования использованы: физикальные, антропометрические,
общелабораторные, иммуноферментные, инструментальные методы. Определены
суточная экскреции альбумина, уровень гликированного гемоглобина,
сывороточные концентрации ГЦ, С-реактивного белка высокочувствительного (вчСРБ), ФНО-, АТII, инсулина, рассчитаны скорость клубочковой фильтрации (СКФ), индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) почек. Статистический анализ проводился с использованием стандартных пакетов программы «Statistica 6.0»
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достоверность полученных в ходе исследования результатов обусловлена
достаточным объемом выборки, применением современных методов
исследования, использованием необходимых методов статистического анализа для обработки полученных результатов.
Материалы диссертации были представлены на XI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», 2014 г. (Санкт-Петербург), на IX и X Национальных конгрессах терапевтов в 2014, 2015 гг. (Москва), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экологии человека», 2015 г. (Уфа), VI Международном молодежном медицинском конгрессе, 2015 г. (Санкт-Петербург), VIII съезде
научного общества нефрологов России, 2015 г. (Москва), X International Conference on HFRS, HPS and Hantaviruses, 2016 (Fort Collins, CO, USA). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании терапевтических дисциплин ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава Российской Федерации 16.12.2015 г. (протокол № 24).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех
этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной
работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и
общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с
научным руководителем, доктором медицинских наук, профессором кафедры
факультетской терапии Мухетдиновой Г. А., доктором медицинских наук,
профессором кафедры факультетской терапии Фазлыевой Р. М., доктором
медицинских наук, профессором, заведующей кафедрой факультетской терапии
Мирсаевой Г.Х. Цель и задачи сформулированы совместно с научным
руководителем Мухетдиновой Г. А. Дизайн исследования, разработан
диссертантом лично. Анализ современной отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой проблеме, получение и интерпретация клинико-
анамнестических данных осуществлялись диссертантом лично.
Инструментальные и лабораторные исследования выполнены на базе ГБУЗ РБ
ГКБ №5, ГБУЗ РБ ГКБ №21г. Уфы при поддержке главного врача ГБУЗ РБ ГКБ
№5 Нелюбина Е. В., заведующей отделением функциональной диагностики ГБУЗ
РБ ГКБ №5 Бабушкиной Е. Э., заведующей отделением эндокринологии ГБУЗ РБ
ГКБ №21г. Уфы Ибрагимовой О. Ю.
Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично. Представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, съездах осуществлялись соискателем совместно с научным руководителем Мухетдиновой Г. А., кандидатом медицинских наук, доцентом кафедры факультетской терапии Макеевой Г. К., ассистентом кафедры факультетской терапии Борис Г.Д., Казихинуровым А.А.
Положения, выносимые на защиту
1. Функциональное состояние почек характеризуется развитием хронической
болезни почек у 16,5% пациентов, в большей мере обусловленной альбуминурей.
2. Гомоцистеин имеет четкую взаимосвязь с функциональным состоянием
почек и является самостоятельным фактором развития хронической болезни почек.
3. В формировании артериальной гипертензии у перенесших ГЛПС участвуют
«нефрогенные» факторы, инсулинорезистентность, маркеры воспаления и повреждения эндотелия.
4. Углеводный обмен у пациентов, перенесших ГЛПС, характеризуется
гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и, в ряде случаев, гипергликемией.
5. Воспаление и повреждение эндотелия оказывает патогенетическое влияние
на развитие хронической болезни почек, артериальной гипертензии и патологии углеводного обмена у пациентов, перенесших ГЛПС.
Научная новизна
На основании 3-х летнего проспективного исследования получены новые данные о состоянии функции почек, сердечно-сосудистой системы и углеводного обмена у лиц, перенесших ГЛПС, позволяющие выделить среди пациентов группу риска по формированию ХБП, артериальной гипертензии (АГ), нарушений углеводного обмена и проводить профилактические мероприятия. Установлено, что ХБП формируется у 16,5% пациентов, обусловленная в большей мере сохраняющейся альбуминурией А2. Впервые дана структура ХБП у пациентов, перенесших ГЛПС, в сроки от 6 до 36 месяцев.
Впервые для оценки активации РААС был определен такой маркер как АТII. Установлено, что его сывороточный уровень повышен у 14,5% пациентов, перенесших ГЛПС.
Впервые у пациентов, перенесших ГЛПС, в динамике исследован маркер повреждения эндотелия - гомоцистеин. Установлено, что его уровень в сыворотке крови пациентов сохраняется повышенным до 6 месяцев после перенесенной ГЛПС и имеет обратную корреляцию со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Определена взаимосвязь данного маркера повреждения эндотелия и показателей функционального состояния почек.
Впервые для оценки состояния углеводного обмена у пациентов, перенесших ГЛПС, изучен уровень гликированного гемоглобина. Показано, что он повышен на протяжении 6 месяцев по сравнению с контрольной группой. Определение гликированного гемоглобина совместно с проведением ПГТТ позволило выявить патологию углеводного обмена у 24% пациентов, имеющих незначительные колебания гликемии после перенесенной ГЛПС.
Проведено исследование вчСРБ, ФНО- у перенесших ГЛПС в динамике до
3-х лет. Установлено, что их повышение взаимосвязано с
инсулинорезистентностью, хронической болезнью почек и артериальной гипертензией у пациентов, перенесших ГЛПС.
Впервые проведена оценка роли гомоцистеина, вчСРБ, ФНО- в формировании хронической болезни почек, артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена у пациентов, перенесших ГЛПС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты исследования расширили имеющиеся представления о развитии хронической болезни почек и артериальной гипертензии, патологии углеводного обмена у лиц, перенесших ГЛПС. Установлено, что ХБП у пациентов,
перенесших ГЛПС, в большей мере обусловлена сохраняющейся альбуминурией, что позволяет считать ее основным диагностическим маркером.
Определена патогенетическая значимость вчСРБ, ФНО-, ГЦ в формировании хронической болезни почек, артериальной гипертензии, патологии углеводного обмена у пациентов, перенесших ГЛПС.
Установлена актуальность разработки методов диагностики, коррекции резидуальных явлений после перенесенной ГЛПС, усовершенствована программа диспансерного наблюдения за перенесшими ГЛПС.
В связи с формированием значимых последствий после перенесенной ГЛПС определена необходимость введения регистра пациентов, перенесших ГЛПС, для проведения дальнейших популяционных исследований.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы исследования и рекомендации по оптимизации диспансерного наблюдения за пациентами, перенесшими ГЛПС, используются в работе Кабинета реабилитации реконвалесцентов ГЛПС ГБУЗ РБ ГКБ №5 г. Уфы, в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава Российской Федерации.
Публикации
Соискатель имеет 19 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 18 научных работ, общим объем 2 печатных листа, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для публикации основных научных результатов диссертаций. Соискатель имеет 11 работ, опубликованных в материалах всероссийских конференций и 1- в материалах международной конференции; имеет 1 публикацию в научном издании, зарегистрированном в базе РИНЦ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах, содержит 18 таблиц, 13 рисунков,
2 клинических примера. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и
методов исследования, глав, посвященных результатам исследований,
заключения, списка литературы, включающего 245 источников, из них 129– на русском языке и 116- на английском языке.
Состояние почек у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острое вирусное природно-очаговое заболевание, занимающее лидирующее место среди нетрансмиссивных зоонозов на территории Российской Федерации. Заболевание нередко характеризуется тяжелым течением, наличием угрожающих жизни осложнений: инфекционно-токсический шок, ДВС-синдром, острая почечная недостаточность, некроз и кровоизлияния в гипофиз и надпочечники.
Возбудителем ГЛПС является вирус семейства Bunyeviridae, рода Hantavirus, который впервые был выделен в 1976 г. в Южной Корее [199].
В России первое описание случая заболевания ГЛПС было сделано в 1935 году в г. Хабаровске, и длительное время среди врачей и исследователей сохранялось мнение о распространении заболевания на Дальнем Востоке России. На сегодня известно около 30 серотипов вируса ГЛПС: Hantааn, Seul, Puumala, Dobrava-Belgrad, Amur, Prospect Hill и др. [13, 67, 104, 111, 118]. Хантавирусы достаточно широко распространены [215, 216; 175, 170, 243]. Вирус Hantaаn обнаружен в Корее, Китае, Таиланде, Монголии, Югославии, Греции и на Дальнем Востоке России. Вирус Seoul распространен в азиатских странах, северо-и южноамериканских странах, в Африке и странах Европы [13, 200]. Вирус Puumala распространен в Европе (Россия, Скандинавия, Финляндия, Бельгия, Германия, Югославия, Франция, Англия) и Азии [176]. Вирусы Puumala, Dobrava-Belgrade, Hantaan, Amur, Seoul вызывают ГЛПС разной степени тяжести [62, 158].
Общее количество госпитализированных с хантавирусной инфекцией в мире ежегодно составляет около 100.000-150.000 человек. На европейской территории Российской Федерации, где преобладает вирус Puumala, регистрируется основное количество случаев заболеваемости ГЛПС (97%), около 3,0% - в дальневосточном регионе. Наиболее активные очаги расположены в Приуралье и Среднем Поволжье.
На территории Республики Башкортостан природные очаги ГЛПС считаются самыми активными и крупными в России. Случаи заболевания ГЛПС среди населения республики зафиксированы еще в 1955 г., а официально регистрироваться начали с 1957 года [15]. Резервуаром вируса на территории Европейской части РФ служит рыжая полевка.
Внедрение вируса происходит чаще всего через эпителий дыхательных путей, реже - пищеварительного тракта или поврежденную кожу [5, 14, 74, 92, 93, 102, 112, 113]. Началом инфекционного процесса принято считать инициацию вирусом иммунного ответа, приводящего к активации эндотелиальных клеток с развитием сосудистой дисфункции [39, 177, 206, 244]. Стоит отметить уникальную особенность хантавируса, заключающуюся в возможности внутриклеточной репликации и нарушении сосудисто-тканевой проницаемости без прямого цитопатического эффекта [167, 174, 173, 176, 225]. Еще одной отличительной особенностью возбудителей хантавирусных заболеваний является ярко выраженная тропность к моноцитам/макрофагам и эндотелиоцитам [163, 205]. Клеточный тропизм, вероятно, связан с тем, что наружные белки G1 и G2 хантавируса имеют конформационное сходство с рецепторами на поверхности эндотелиоцитов и моноцитов и являются белками слияния с ними [60, 134, 159]. После проникновения хантавируса наблюдается вирусемия и диссеминация его, репликация в клетках дыхательных путей, эндотелиоцитах сосудов 15 микроциркуляторного русла и тканях органов-мишеней с развитием системного и локального иммунного воспаления, с инициацией высокой сосудистой проницаемости и плазморреи, гипергидратации тканей, синдрома диссеминированного сосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности [39]. Сосудистая дисфункция, характеризующаяся высокой капиллярной проницаемостью эндотелия с последующим запуском ДВС-синдрома, признана центральным патофизиологическим звеном, определяющим тяжесть и прогноз болезни [92, 113, 114, 164]. Эндотелий сосудов является регулятором контроля гемостаза и сосудисто-тканевой проницаемости, являясь одновременно мишенью для хантавирусов, цитокинов и источником синтеза ряда ранних макрофагальных цитокинов (ФНО-, -интерферон, интерлейкин-1) [172, 239]. Многими исследователями, такими как Ющук Н. Д., Linderholm M., Mertzi G.H., Wang P.Z., Kyriakidis I., Fan W., была установлена корреляция между высокими концентрациями ФНО- и частотой и тяжестью клинических проявлений ГЛПС [23, 162, 164, 168, 169, 195]. Согласно Иванис В. А. и Outinen Т. К., в основе патогенеза ГЛПС лежит вирусно-иммунологическая концепция, а глубокий структурный дисбаланс цитокинов и клеточного звена иммунитета приводит к формированию полиорганной недостаточности [72, 234, 235]. В то же время Maes Р., Terajima М., Mascow Е. R., Liu В. отводят главенствующую роль в патогенезе ГЛПС реакции иммунного ответа[177, 187, 206, 151]. Старостина В. И., Валишин Д. А. полагают, что в основе повреждения микроциркуляторного русла лежит выброс провоспалительных цитокинов в ответ на вторжение вирусного агента, что приводит к активации прокоагулянтного звена гемостаза и запуску ДВС-синдрома. Затем, вследствие деструкции эндотелия и развития фазы гипокоагуляции ДВС-синдрома, возникают сосудистые и геморрагические проявления заболевания [103]. При ГЛПС наблюдается последовательное развитие различных фаз ДВС-синдрома: от гиперкоагуляционного до гипокоагуляционного [71]. Неоднозначно мнение исследователей относительно
16 патогенетической роли иммунных комплексов, образующихся в ходе активации иммунной системы в ответ на внедрение вируса ГЛПС. Специфические антитела к хантавирусу образуются уже на второй день заболевания. Так, по данным Максемы И. Г., Иванис И. В., роль ЦИК заключается в элиминации возбудителя [72, 39]. В то же время Hyang X. и Marcotic A. установили, что в связи со сниженной комплементарной и фагоцитарной активностью клиренс ЦИК снижается [182, 204]. Это приводит к их накоплению сначала в пределах кровеносных сосудов, а затем и в строме органов и тканей, в особенности почек. По мнению Khaiboulina S. F., основной причиной повреждения сосудистой интимы с развитием полиорганной недостаточности при ГЛПС является депонирование ЦИК на поверхности эндотелиоцитов [190].
В связи с особенностями строения сосудистой системы, активным кровоснабжением, органами-мишенями при ГЛПС, помимо почек, легких [136], становятся и железы внутренней секреции, в особенности, гипофиз и надпочечники [94]. При этом, поражение аденогипофиза – наиболее характерная черта ГЛПС, которая часто приводит к неблагоприятному исходу. Поражение гипофиза проявляется в виде отека, кровоизлияний, тромбозов, инфарктов и ишемических некрозов, охватывающих, преимущественно, переднюю долю гипофиза, в то время как задняя доля остается интактной [94, 95]. В некоторых случаях кровоизлияние в гипофиз может сопровождаться кровоизлиянием в надпочечники [35]. У больных среднетяжелой и тяжелой формами заболевания наблюдается повышение содержания в крови СТГ, АКТГ, ТТГ, вазопрессина, кортизола, альдостерона, инсулина, глюкагона и катехоламинов с последующей их нормализацией в реконвалесцентном периоде [2, 9]. Быстровский В. Ф., изучая функциональную активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных ГЛПС, отмечает ее активацию с первых дней заболевания и уменьшение ее активности в периоде реконвалесценции [7].
Нарушение углеводного обмена у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
Как видно из представленной таблицы, уровень СКФ у обследованных нами больных был достоверно ниже, чем у здоровых лиц на протяжении 24 месяцев после перенесенной ГЛПС. СКФ, рассчитанная по обеим формулам, в исследуемой группе имеет тенденцию к увеличению на протяжении всего исследования.
При сравнении значений СКФ, полученных при использовании формул MDRD и CKD-EPI при помощи критерия Вилкоксона, установлено, что первая формула дает статистически более низкие значения по сравнению со второй, на протяжении всего исследования, р 0,01. Согласно Национальным рекомендациям по ХБП (2012) формула CKD-EPI считается наиболее универсальной и точной, в то время как MDRD может быть использована при СКФ меньше 60 мл/мин/1,73 м2, при большем уровне СКФ она дает заниженный результат. В дальнейшем анализе мы использовали значения СКФ, рассчитанные по формуле CKD-EPI.
Экскреция альбумина с мочой характеризует следующие патофизиологические механизмы: -повышение проницаемости клеточных мембран -изменения транспортных процессов в проксимальных канальцах -повышение гемодинамической нагрузки на клубочек -наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции.
Таким образом, в течение первых 6 месяцев после перенесенной ГЛПС мочевая экскреция альбумина у пациентов исследуемой группы определяется как высокая (А2), спустя 12, 24 и 36 месяцев альбуминурия у перенесших ГЛПС сохранялась повышенной (А1). Через 3 года после заболевания достоверной разницы суточной экскреции альбумина с мочой в исследуемой и контрольной группах не выявлено. Уменьшение суточной экскреции альбумина обусловлено, на наш взгляд, проводимой нефропротективной, антипротеинурической терапией, начинаемой при уровне альбуминурии категории А2, согласно рекомендациям по ХБП [58].
По современным представлениям значение альбуминурии выходит далеко за рамки диагностического и прогностического признака патологии почек. В
52 настоящее время, данный параметр может рассматриваться как маркер повышенной проницаемости эндотелия и системного повреждения сосудистого русла и является признанным фактором сердечно-сосудистого риска [86]. Главной отличительной чертой альбуминурии является ее обратимость, в отличие от прочих маркеров почечной патологии. Поэтому, активный скрининг, направленный на выявление альбуминурии в группах риска развития патологии почек, имеет важное значение.
При изучении корреляции выявлена сильная обратная связь между СКФ и альбуминурией через 3 мес. (r=-0,81, p=0,02). В динамике по мере нормализации СКФ и альбуминурии сила связи ослабевает, сохраняясь статистически значимой к 12 месяцем после перенесенной ГЛПС (r=-0,37,p=0,04). Корреляция через 24 и 36 месяцев между указанными показателями была статистически незначима. Имеется обратная корреляционная связь средней силы между относительной плотностью мочи и альбуминурией через 3 месяца после перенесенной ГЛПС (r=-0,5, p=0,02). Взаимосвязь показателей функционального состояния почек наглядно отображена в таблице 7.
Данные ультразвукового исследования почек, пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом.
По результатам УЗИ почек у 2,8% пациентов, перенесших ГЛПС в тяжелой форме, на госпитальном этапе заболевания регистрировалась подкапсульная гематома (по данным выписки из медицинской карты пациента), не определяющаяся при проведении УЗИ почек через 3 и более месяцев. Еще у 2,8% пациентов в остром периоде, перенесших ГЛПС в тяжелой форме, определялся выпот в паранефральную клетчатку, также не регистрируемый на более поздних сроках наблюдения. У 2,8% пациентов, перенесших ГЛПС в среднетяжелой форме, через 3 месяца, определялись кисты в почках, сохраняющиеся на всем протяжении наблюдения. У 8,4% пациентов, перенесших ГЛПС средней степени тяжести, определялся нефроптоз I степени на всем протяжении наблюдения. У 5,6% пациентов, перенесших ГЛПС, выявлена деформация чашечно-лоханочной системы, носящая нестойкий характер и регистрирующаяся исключительно через 3 месяца после перенесенной ГЛПС.
Через 3 месяца после перенесенной ГЛПС УЗ-изменения в почках выявлены у 79 пациентов (73,2%), через 12 месяцев - у 39 пациентов (57,2%), через 24 месяца- у 31 пациентов (55,2%) и через 36 месяцев- у 24 пациентов (49,8%). Наиболее часто выявляемыми изменениями были: эхогенная неоднородность паренхимы и коркового слоя, утолщение паренхимы и они нивелировали к окончанию исследования. Подробнее УЗ-изменения почек, пациентов, перенесших ГЛПС, представлены в таблице 8.
Состояние почек у пациентов, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
Одной из концепций патогенеза хантавирусной инфекции является вирусно-иммунологическая, согласно которой ключевым моментом начала инфекционного процесса считается не персистенция вируса как такового, а инициация им иммунного ответа, играющего основную роль в развитии сосудистых дисфункций и, как следствие, деструктивных процессов в тканях и полиорганной недостаточности [39, 177, 187, 206]. Центральная роль в регуляции иммунного ответа принадлежит цитокинам. К факторам, создающим предпосылки к длительному сохранению системного воспаления относятся: поражение сосудов с нарушением функции эндотелия (т.к. эндотелий является источником для ранних макрофагальных цитокинов, в частности ФНО-) и нарушение цитокинового баланса [3, 40] В свою очередь ФНО- является индуктором синтеза СРБ в печени [202]. СРБ является маркером воспалительного процесса и используется для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний [10, 12, 24].
Мы исследовали содержание ФНО-, вчСРБ в сыворотке пациентов, перенесших ГЛПС, в динамике. Результаты представлены в таблице 12.
Представленные данные наглядно демонстрируют повышение маркеров воспаления в сыворотке пациентов спустя 3 и 6 месяцев после перенесенной ГЛПС. К окончанию срока наблюдения данные параметры приходят в норму, но статистически значимо отличаются от соответствующих значений в контрольной группе, за исключением уровня вчСРБ у пациентов через 36 месяцев. При проведении анализа с использованием метода Фридмена выявлена статистически
76 значимая динамика снижения сывороточных концентраций изучаемых маркеров воспаления к окончанию исследования (р=0,001,р=0,03).
Как уже упоминалось ранее, СРБ, наряду с множеством других функций, является маркером риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [24, 209]. По мнению Велькова В. В. и Ledue T. B. уровень СРБ 1-1,9 мг/л характеризует низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, 2-2,9 мг/л- умеренный и более 3 мг/л-высокий [10, 198].
Таким образом, исходя из вышеуказанных критериев СРБ, пациенты, перенесшие ГЛПС, в течение года имеют высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, а через 2-3 года- умеренный.
Материалы данной главы опубликованы: 1. Мухетдинова, Г. А. Диагностическая значимость определения С-реактивного белка при геморрагической лихорадке с почечным синдромом /Г. А. Мухетдинова, Р. М. Фазлыева, И. В. Артамонова, Г. Д. Борис// Инфекционные болезни. – 2011. – Т.9, прил. № 1. Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. – С.256. 2. Мухетдинова, Г. А. Оценка роли С-реактивного белка при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Мухетдинова Г.А., Казихинуров А.А., Артамонова И. В., Борис Г.Д. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. - №2; URL:www.science-education.ru/102-5749 (дата обращения: 20.03.1012) Основополагающим фактором в патогенезе ГЛПС является повреждение эндотелия. Одним из медиаторов повреждения эндотелия является гомоцистеин. Гомоцистеин (ГЦ)– это серосодержащая аминокислота, уровень которой в плазме крови человека в норме составляет 3-12 мкмоль/л [231].
Полученные нами данные содержания гомоцистеина в сыворотке у пациентов, перенесших ГЛПС, представлены в таблице 13. Таблица 13- Содержание гомоцистеина в сыворотке крови пациентов, перенесших ГЛПС, в динамике Ме [25%;75%]. Период Исследуемая группа, (мкмоль/л) Контрольная группа, (мкмоль/л) 3 мес. (n=108) 15,8 [12,1;18,4] 5,6 [5,2;7,2] 6 мес. (n=84) 15,5 [10,9;17,3] 5,6 [5,2;7,2] 12 мес. (n=68) 11,4 [6,7;13,0] 5,6 [5,2;7,2] 24 мес.(n=56) 6,9 [0,8;11,0] 5,6 [5,2;7,2] 36 мес. (n=48) 6,5 [0,8;10,2] 5,6 [5,2;7,2] Примечание- достоверность различий по сравнению с контрольнойгруппой, р 0,01. Спустя 3 и 6 месяцев после заболевания в сыворотке пациентов наблюдается умеренная гипергомоцистеинемия. Через 1 год после перенесенной ГЛПС уровень гомоцистеина снижается, но остается достоверно выше соответствующего параметра контрольной группы. При сравнении сывороточных значений гомоцистеина в начале и конце исследования при помощи критерия
Вилкоксона, получена статистически значимая динамика его снижения (р=0,001) Через 24 и 36 месяцев гомоцистеин в сыворотке пациентов исследуемой группы находится в пределах нормальных значений и не отличается от аналогичного параметра в контрольной группе. Через 3 месяца после перенесенной ГЛПС ГГЦ обнаружена у 66 пациентов, через 6 месяцев- у 60 пациентов, через 12 месяцев- у 21 и через 24 месяца и до конца исследования сохраняется у 3 пациентов. Число пациентов с той или иной степенью гипергомоцистеинемии в зависимости от срока наблюдения представлены на рисунке 8.
Через 3 месяца после заболевания у большинства пациентов наблюдается умеренная гипергомоцистеинемии, у 33 из 108 (30,5%), у 24 пациентов (22,3%) выявлена незначительная ГГЦ, у 9 (8,4%) выраженная ГГЦ. Через 6 месяцев незначительная и умеренная гипергомоцистеинемии наблюдается в равной степени у 24 из 84 (28,5%), выраженная ГГЦ у 12 пациентов (14,2%). Спустя год после перенесенной ГЛПС преобладает незначительная ГГЦ, у 18 из 68 пациентов (26,4%); умеренная ГГЦ выявлена у 3 из 68 пациентов (4,4%), выраженная 79 степень гипергомоцистеинемии не определялась. Через 24 и 36 месяцев умеренная и выраженная ГГЦ среди пациентов, перенесших ГЛПС, не установлена. Незначительная ГГЦ определяется у 3 пациентов из 56 (5,3%) через 24 месяца и у 3 из 48 (6,2%) пациентов через 36 месяцев. Представляет интерес анализ зависимости гипергомоцистеинемии от СКФ. Результаты представлены на рисунке 9.
Распространенность гипергомоцистеинемии в группе больных с СКФ более 90 мл/мин/м2 (С1) составила 8,4% (у 11 из 250), при этом, незначительная ГГЦ составила 5,6%, а умеренная-2,6%. При уровне СКФ от 60 до 89 мл/мин/м2 (С2) гипергомоцистеинемия наблюдалась в 74,7% (у 62 из 83 пациентов), незначительная - у 36,5%, умеренная - у 30,8% и выраженная гипергомоцистеинемия у 7,3% пациентов. Распространенность гипергомоцистеинемии в группе больных с уровнем СКФ 45-59 мл/мин/м2 (С3а) составила 64,2% (у 18 из 28 пациентов), незначительная-14,2%, умеренная-28,5%, выраженная-21,4%. При уровне СКФ от 30-44 мл/мин/м2 (С3б) выраженная гипергомоцистеинемия наблюдалась в 100% случаев. При определении гомоцистеина в сыворотке пациентов в зависимости от СКФ были получены следующие результаты. При СКФ С1 медиана гомоцистеинемии составила 12,82
Исследование маркеров воспаления у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом
ГЛПС является серьезной проблемой здравоохранения в связи с широким распространением, вовлечением в процесс многих органов и систем, тяжестью клинических проявлений, отсутствием этиотропных препаратов для лечения и профилактики, преобладанием среди пациентов лиц молодого трудоспособного возраста, наличием резидуального синдрома, зачастую обуславливающего длительный период временной нетрудоспособности. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения подобных больных в остром периоде детально разработаны, в то время как вопросам реабилитации и диспансеризации больных, перенесших ГЛПС, уделялось не так много внимания. В работах Жарского С. Л., Дударева М. В., Быстровского В. Ф., Фигурнова В. А., Ибрагимова Б.А., Давлетовой Е. А. были выявлены возможные последствия перенесенной ГЛПС: астенический синдром, патология сердечно-сосудистой системы, патология почек и печени, нейро-эндокринный синдром [33, 27, 7, 115, 37, 22]. Исходя из проведенного нами исследования, мы также пришли к выводу о формировании последствий у пациентов, перенесших ГЛПС. Под данным термином мы подразумеваем формирование хронической болезни почек, артериальной гипертензии и патологии углеводного обмена (инсулинорезистентность и, в ряде случаев, гипергликемия) у пациентов, перенесших ГЛПС. В связи с колоссальными затратами здравоохранения на борьбу с патологией сердечнососудистой системы, сахарным диабетом, хронической болезнью почек, требующей в терминальной стадии проведения гемодиализа, актуальным является ранее выявление, прогнозирование и своевременная коррекция последствий ГЛПС, активное диспансерное наблюдение за пациентами, перенесшими это заболевание.
Целью работы явилось изучение роли маркеров воспаления и повреждения эндотелия в формировании последствий геморрагической лихорадки с почечным синдромом с целью совершенствования системы диспансерного наблюдения и проведения реабилитационных и профилактических мероприятий у лиц, перенесших данное заболевание.
Для решения поставленной цели проведено комплексное клинико функциональное обследование 108 пациентов, перенесших ГЛПС в среднетяжелой и тяжелой формах, находившихся на диспансерном наблюдении в городском Кабинете реабилитации реконвалесцентов ГЛПС МУГКБ №5 г.Уфы.
Основную группу составили 81 мужчина (75%) и 27 женщин (25%). В среднетяжелой форме заболевание перенесли 84 (78%) пациента, в тяжелой-24 (22%) человека. Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с исследуемой группой, без упоминания о ГЛПС в анамнезе.
Всем больным было проведено обследование, которое включало общеклинические методы, лабораторные методы – общий анализ крови и мочи; биохимические исследования – определение в сыворотке крови креатинина, мочевины, глюкозы, белка, билирубина, АЛТ, АСТ, суточной экскреции альбумина, УЗИ почек. В соответствии с задачами исследования изучалось содержание в сыворотке пациентов ФНО-, С-реактивного белка высокочувствительного, ангиотензина II, гомоцистеина, инсулина, гликированного гемоглобина.
Для оценки функционального состояния почек рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формулам MDRD, CKD-EPI, определяли наличие альбуминурии, относительной плотности мочи.
Для определения состояния углеводного обмена оценивали глюкозу венозной плазмы натощак, инсулина, рассчитывали индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, определяли гликированный гемоглобин и при необходимости проводили пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы. Для диагностирования артериальной гипертензии использовали метод Н. С. Короткова, данные СКАД (самоконтроль АД) пациентов.
При анализе жалоб пациентов, перенесших ГЛПС, «нефрологическая» симптоматика (дискомфорт и/или боли в поясничной области, никтурия, полиурия, сухость во рту, жажда, отеки) являлась наиболее частой через 3 месяца после заболевания и регрессировала с течением времени. На отечный синдром предъявляли жалобы 10,2% пациентов через 3 месяца после перенесенной ГЛПС и лишь 2% через 36 месяцев наблюдения. Стоит отметить, что длительное время среди пациентов, перенесших ГЛПС, сохранялись жалобы «астенического» характера (слабость, быстрая утомляемость). Так через 36 месяцев после перенесенной лихорадки подобные жалобы были наиболее частыми среди пациентов. Колебание цифр артериального давления, повышение артериального давления обнаруживали 6,25% пациентов через 36 месяцев после перенесенной ГЛПС, что в 3,5 раза реже по сравнению с началом исследования, что, вероятно, объясняется назначением гипотензивной терапии пациентам.
Общий анализ крови пациентов, перенесших ГЛПС, характеризуется незначительной тромбоцитопенией через 3 месяца (р=0,01), ускорением СОЭ через 3,6 и 12 месяцев (р=0,007, р=0,001, р=0,004) по сравнению с контрольной группой.
При оценке биохимического анализа крови обращает на себя внимание превышение медианы ферментов печени (АЛТ, АСТ) через 3, 6, 12 месяцев после перенесенной ГЛПС по сравнению с аналогичными параметрами контрольной группы, что согласуется с результатами, полученными Ибрагимовым Б. А. [37].