Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1. Особенности терапии острых миелоидных лейкозов 21
1.2. Факторы прогноза при острых миелоидных лейкозах 28
1.3. Особенности коморбидной патологии у больных острыми миелоидными лейкозами и ее роль в прогнозировании течения заболевания 33
1.4. Состояние системы иммунитета, структура и частота инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами 40
1.5. Состояние системы гемостаза и клинические проявления нарушений в системе гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами 52
Глава 2. Материалы и методы исследования 63
2.1. Организация исследования 63
2.2. Характеристика больных острыми миелоидными лейкозами по возрасту, полу и общесоматическому статусу 64
2.3. Методы диагностики основного заболевания и характеристика наблюдаемых больных острыми миелоидными лейкозами по морфологическим, клиническим признакам заболевания 66
2.4. Характеристика протоколов противоопухолевой терапии у больных острыми миелоидными лейкозами 71
2.5. Методы исследования системы иммунитета и гемостаза, диагностики инфекционных осложнений 74
2.6. Статистические методы 78
Глава 3. Характеристика коморбидной патологии и ее роль в прогнозировании 5-летней выживаемости у больных острыми миелоидными лейкозами 80
3.1. Характеристика сопутствующих заболеваний у больных острыми миелоидными лейкозами 80
3.2. Характеристика коморбидности у больных острыми миелоидными лейкозами с применением шкал оценки HCT-CI, ACE-27 и CIRS-G 83
3.3. Анализ 5-летней общей выживаемости методом Каплана-Мейера у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет с учетом шкалы и уровня коморбидности 85
3.4. Анализ 5-летней общей выживаемости методом Каплана-Мейера у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше с учетом шкалы и уровня коморбидности 90
3.5. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет с учетом уровня коморбидности 94
3.6. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше с учетом уровня коморбидности 96
Глава 4. Роль коморбидности в определении варианта терапии у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60–69 лет 100
4.1. Характеристика коморбидности у больных ОМЛ в возрасте 60–69 лет с применением шкалы ACE-27 100
4.2. Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60–69 лет с учетом уровня коморбидности 101
4.3. Анализ 5-летней общей выживаемости методом Каплана-Мейера у больных острыми миелоидными лейкозами возрасте 60–69 лет, находящихся на различных вариантах терапии в зависимости от уровня коморбидности, цитогенетического варианта и статуса по шкале ECOG 103
Глава 5. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами 117
5.1. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 117
5.1.1. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе первичной диагностики заболевания 117
5.1.2. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе терапии индукции 122
5.1.3. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе терапии консолидации 126
5.1.4. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе поддерживающей терапии 131
5.1.5. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе наблюдения 135
5.1.6. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе рецидива заболевания 140
5.2. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 144
5.2.1. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе первичной диагностики заболевания 144
5.2.2. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе терапии индукции 148
5.2.3. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе консолидации и поддерживающей терапии 152
5.2.4. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе наблюдения 159
5.2.5. Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания 163
Глава 6. Характеристика тяжелых инфекционных осложнений и рецидивов заболевания у больных острыми миелоидными лейкозами и их прогнозирование по показателям иммунной системы .169
6.1. Характеристика тяжелых инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 169
6.2. Прогнозирование тяжелых инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 174
6.3. Характеристика тяжелых инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше. 180
6.4. Прогнозирование тяжелых инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 184
6.5. Характеристика рецидивов заболевания у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 191
6.6. Прогнозирование развития рецидива заболевания у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 193
6.7. Характеристика рецидивов заболевания у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 199
6.8. Прогнозирование развития рецидива заболевания у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 202
Глава 7. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами 209
7.1. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 209
7.1.1. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе первичной диагностики заболевания 209
7.1.2. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе терапии индукции 212
7.1.3. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе терапии консолидации 215
7.1.4. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе поддерживающей терапии 219
7.1.5. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе наблюдения 222
7.1.6. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет на этапе рецидива заболевания 222
7.2. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 226
7.2.1. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе первичной диагностики заболевания 226
7.2.2. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе терапии индукции 229
7.2.3. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе консолидационной и поддерживающей терапии 232
7.2.4. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе наблюдения 236
7.2.5. Характеристика системы гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания 239
Глава 8. Характеристика клинических проявлений нарушений в системе гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами и их прогнозирование по лабораторным показателям 244
8.1. Характеристика клинических проявлений нарушений в системе гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 244
8.2. Прогнозирование геморрагического синдрома III-IV степени у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 247
8.3. Прогнозирование ДВС-синдрома у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет 253
8.4. Характеристика клинических проявлений нарушений в системе гемостаза у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 258
8.5. Прогнозирование геморрагического синдрома III-IV степени у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 261
8.6. Прогнозирование ДВС-синдрома у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше 267
Заключение 274
Выводы 285
Практические рекомендации 288
Список сокращений и условных обозначений 289
Список литературы 293
Приложения 335
- Особенности терапии острых миелоидных лейкозов
- Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше с учетом уровня коморбидности
- Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания
- Прогнозирование ДВС-синдрома у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше
Особенности терапии острых миелоидных лейкозов
Острый миелоидный лейкоз – одно из наиболее часто встречающихся злокачественных гематологических заболеваний, которое характеризуется клональной экспансией бластов с вытеснением нормальных элементов гематопоэза и их проникновением в различные органы и ткани (Hoffman R. et al.,2008).
В среднем заболеваемость ОМЛ составляет около 3–5 человек на 100 тысяч населения в год с увеличением частоты встречаемости после 60 лет (Савченко В.Г. и соавт., 2014; Dores G.M. et al., 2012). Частота заболеваемости ОМЛ в Российской Федерации (РФ) продолжает расти, что подтверждается ежегодной регистрацией около 1 600 новых случаев заболевания ОМЛ (Бондаренко И.А. и соавт., 2010). В 2014 году в Соединенных Штатах Америки было диагностировано 18 860 случаев первичных ОМЛ (Siegel R. et al., 2014).
ОМЛ – полиэтиологичное заболевание, и все причины его развития до конца не установлены. В качестве вероятных факторов рассматриваются генетическая предрасположенность, вирусы, ионизирующая радиация и действие химических агентов (Hoffbrand A.V. et al., 2011). При этом наиболее вероятной причиной являются генетические нарушения, так как около половины больных с ОMЛ при первом проявлении заболевания имеют, по крайней мере, одну цитогенетическую аномалию (Marcucci G. et al., 2011; Schnerch D. et al., 2012).
Изменение взглядов на биологические основы развития острых лейкозов (ОЛ) и совершенствование диагностических возможностей нашло отражение в морфологической франко-американо-британской классификации (классификация ФАБ) и последующих классификациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. и 2016 г. (Bennett J.M. et al., 1976; Vardiman J.W. et al., 2009; Arber D.A. et al., 2016). К сожалению, несмотря на очевидные успехи в диагностике и лечении ОМЛ, остаётся ещё много проблем, которые предстоит разрешить, чтобы считать это заболевание излечимым.
В настоящее время основным методом лечения ОМЛ является комбинированная химиотерапия, которая состоит из этапов индукции, консолидации, поддерживающей терапии и профилактики нейролейкемии (Воробьёв А.И., 2005; Савченко В.Г., 2012; Рукавицын О.А., 2015). Целью современной терапевтической стратегии ОМЛ является увеличение ОВ за счет достижения длительной безрецидивной выживаемости (БРВ) или полного излечения, а для некоторых больных стабилизация или уменьшение зависимости от трансфузий, что также приводит к улучшению ОВ.
Стандартом индукционной терапии больных ОМЛ моложе 60–65 лет является схема «7 + 3», состоящая из цитарабина и одного из антрациклиновых антибиотиков (Recher C. et al., 2014). Такая терапия позволяет достичь полной ремиссии (ПР) у 60–80% больных ОМЛ молодого возраста и у 40–60% пожилых людей (Dhner H. et al., 2015; Dombret H. et al., 2016). По данным H. Kantarjian et al. (2010) частота достижения ПР после проведения индукции по схеме «7 + 3» составляла около 72%, а 5-летняя ОВ около 30%.
После достижения ремиссии у больных ОМЛ моложе 60–65 лет стандартом является проведение 2–3 курсов консолидационной терапии с применением «высоких» доз цитарабина (2–3 г/м2 на 1 курс) в течение 3–4 дней в зависимости от протокола (Савченко В.Г., и соавт., 2014; Milligan D.W. et al., 2006; Dohner H. et al., 2010; Willemze R. et al., 2014). По данным ряда авторов высокодозная консолидация цитарабином у больных с благоприятным и промежуточным риском улучшает БРВ и ОВ (Bloomfield C.D. et al., 1998).
В то же время такая консолидация увеличивает риск летальности за счет гематологической и негематологической токсичности (Lowenberg B. et al., 2011; Miyawaki S. et al., 2011; Schaich M. et al., 2011; Lowenberg B., 2013). По данным B. Lowenberg et al. (2011) в течение 5-летнего наблюдения не было обнаружено существенных различий между группой больных ОМЛ, получивших терапию цитозаром в промежуточной дозе (1 г/м2) и группой, получивших терапию цитозаром в высокой дозе (2 г/м2) в отношении ПР (80% и 82%), 5-летней БРВ (34% и 35%) и 5-летней ОВ (40% и 42%).
Несмотря на агрессивную терапию результаты лечения больных ОМЛ не внушают оптимизма. По данным S. Kurosawa et al. (2010) из 1 535 больных ОМЛ в возрасте 16–70 лет, находящихся в ремиссии после проведения двух курсов индукции, у 66% (n = 1 015) из них, несмотря на продолжение постремиссионной химиотерапии, в течение 8,8 месяцев возникал рецидив заболевания. Ряд авторов сообщают о вероятности достижения ПР у больных молодого возраста в 60–80% (Teuffel O. et al., 2013). R.B. Walter et al. (2015) сообщает о том, что при анализе результатов терапии 4 955 больных ОМЛ, средний возраст которых составлял 52 года, в 79% случаев после проведения индукционных курсов удавалось получать ПР.
Спорным вопросом в лечении ОМЛ остается необходимость проведения поддерживающей терапии (Baer M.R., 2009; Dohner H. et al., 2010). В некоторых работах показано увеличение БРВ у больных ОМЛ, которым проводилась поддерживающая терапия (Buchner T. et al., 2007). Результаты российского многоцентрового исследования ОМЛ-06.06 показали преимущество поддерживающей терапии – риск рецидива заболевания у больных без поддерживающей химиотерапии составил 83%, а у больных с поддерживающей терапией – 50% (Соколов А.Н. и соавт., 2012). По данным С.В. Семочкина и соавт. (2014) поддерживающая терапия продлевает медиану кумулятивного риска рецидивов c 1,2 до 2,1 года (p = 0,008) у больных с ОМЛ, которым не выполняется аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).
Расширение возможностей сопроводительной терапии и интенсификация режимов терапии привели к улучшению результатов терапии у больных ОМЛ молодого возраста, но, к сожалению, в группе больных пожилого возраста аналогичных положительных изменений нет. При этом лечение больных старшего возраста является важной, но до конца не решенной проблемой (Савченко В.Г., 2012; Баранова О.Ю. и соавт., 2015). ОМЛ в России встречается преимущественно у лиц старше 55 лет, и прогноз заболевания существенно ухудшается с возрастом (Савченко В.Г. и соавт., 2014). В зависимости от сопутствующих заболеваний, таким больным могут быть назначены курсы интенсивной химиотерапии как для молодых больных, либо «щадящая терапия» низкими дозами цитарабина, не ставящая целью достижение полной ремиссии, особенно если у пожилого пациента имеется вариант ОМЛ с неблагоприятным кариотипом (Almeida A.M., 2016).
Ряд авторов высказывают мнение о том, что возраст пациента не должен становиться фактором, определяющим тактику лечения у больных пожилого возраста (Баранова О.Ю. и соавт., 2015). Это подтверждается тем, что показатели ОВ у пожилых больных ОМЛ, получавших стандартную интенсивную терапию, были выше по сравнению с пациентами, находившихся на «паллиативной» терапии или терапии сдерживания (Juliusson G. et al., 2009). По данным A. Lopez et al. (2001), 5-летняя и 10-летняя ОВ у больных ОМЛ пожилого возраста, получавших интенсивную терапию составляла 7,7 ± 1,2% и 4,3 ± 1,6%, а у больных, находившихся на поддерживающей терапии – 1,1 ± 1,1% и 0,0% соответственно (р = 0,002).
Некоторые пожилые больные ОМЛ выигрывают от интенсивных подходов к терапии, в то время как другие лучше переносят менее агрессивную тактику лечения. Альтернативой агрессивной терапии у таких больных ОМЛ являются препараты, действующие на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) – ДНК-гипометилирующие препараты, которые индуцируют апоптоз лейкозных клеток. Так при оценке результатов многоцентрового исследования второй фазы первичных 55 больных ОМЛ старше 60 лет (средний возраст 74 года), находившихся на терапии децитабином до прогрессирования заболевания или развития неблагоприятного события, ПР была констатирована у 24 больных, ОВ составляла 7,7 месяца, а смертность в течение первых 30 дней достигала 7% (Cashen A.F. et al., 2010).
Несмотря на то, что терапия децитабина у пожилых больных ОМЛ привела к увеличению процента больных с ПР, статистически значимых различий в ОВ у этих больных обнаружено не было (Malik P. et al., 2014). В настоящее время основное внимание уделяется дальнейшему определению подгрупп пожилых больных с ОМЛ, у которых может быть эффективна терапия гипометилирующими препаратами в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами низкой интенсивности. Одним из возможных вариантов комбинации может быть комбинация децитабина с блокаторами гистондеацетилазы или цитостатическими препаратами (Грицаев С.В. и соавт., 2012).
По данным Б.В. Афанасьева и соавт. (2006) несмотря на то, что большинство больных с ОМЛ достигают состояния ПР, тем не менее 5-летняя БРВ не превышает 25–50%, а риск развития рецидива заболевания составляет 25– 80%. Таким больным можно предпринять попытку выполнения повторной индукции ремиссии или алло-ТГСК, включить в клинические испытания новых препаратов, либо ограничиться паллиативной терапией. При поздних рецидивах возможна терапия индукционными курсами, которые были эффективны ранее или использовать в монорежиме высокие дозы цитарабина или в комбинации с антрациклинами и/или пуриновыми аналогами (кладрибин, флударабин, клофарабин), а также применить монотерапию пуриновыми аналогами (Грицаев С.В. и соавт., 2016).
В последние годы наблюдается увеличение количества аллогенных транплантаций костного мозга (алло-ТКМ), являющейся наиболее радикальным методом терапии ОМЛ при применении которого возможно достижение длительной ПР и даже полное излечение больного. В 2014 году в 47 странах Европы было проведено 40 829 трансплантаций (Passweg J.R. et al. , 2016). П р и э т о м основным лимитирующим фактором широкого применения алло-ТГСК у взрослых является вероятность развития токсических, инфекционных осложнений и иммунологического конфликта, существенно снижающих качество и продолжительность жизни больных (Афанасьев Б.В. и соавт., 2006).
Однофакторный и многофакторный регрессионный анализ Кокса у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше с учетом уровня коморбидности
При проведении однофакторного анализа у больных ОМЛ группы 2 было установлено, что наиболее значимыми факторами, статистически значимо ухудшающими 5-летнюю ОВ являлись: группа неблагоприятного цитогенетического прогноза – HR 1,99 (1,18–3,33; p = 0,009); количество лейкоцитов в периферической крови до начала терапии более 70 109/л – HR 1,71 (1,03–2,85; p = 0,04); наличие уровня коморбидности более 1 балла по шкале АСЕ - 27 (для 2 баллов – HR 4,21 (2,28–7,72; p = 0,004), для 3 баллов – HR 9,11 (4,54–18,29; p = 0,001)); статус по ECOG равный 3 баллам – HR 4,93 (2,61–9,31; p = 0,001)) (Таблица 3.5).
В то же время при проведении многофакторного анализа у больных ОМЛ группы 2 наиболее значимыми факторами, статистически значимо ухудшающими 5-летнюю ОВ являлись: группа неблагоприятного цитогенетического прогноза – HR 1,26 (0,71–2,24; p = 0,01); возраст старше 85 лет – HR 2,61 (1,17–5,81; p = 0,02); наличие уровня коморбидности по АСЕ-27 более 1 балла (для 2 баллов – HR 5,89 (2,43–14,31; p = 0,01), для 3 баллов – HR 8,69 (3,27–23,07; p = 0,001)); статус по ECOG равный 3 баллам – HR 2,23 (0,56–3,17; p = 0,003)) (Таблица 3.5).
Таким образом, по результатам проведения однофакторного регрессионного анализа Кокса у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше уровень коморбидности более 1 балла по шкале АСЕ-27 являлся значимым, неблагоприятным факторам, ухудшающим 5-летнюю ОВ наряду с группа неблагоприятного цитогенетического прогноза, количеством лейкоцитов в периферической крови до начала терапии более 70 109/л и статусом по ECOG равный 3 баллам. При этом при проведении многофакторного регрессионного анализа Кокса у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше уровень коморбидности более 1 балла по шкале АСЕ-27 являлся значимым, неблагоприятным фактором, ухудшающим 5-летнюю ОВ наряду с группой неблагоприятного цитогенетического прогноза, возрастом старше 85 лет и статусом по ECOG равный 3 баллам.
Проанализировав полученные результаты, можно сказать, что во всех возрастных подгруппах больных ОМЛ моложе 60 лет превалировали больные с одним или двумя сопутствующими заболеваниями, а в структуре всей сопутствующей патологии доминировали заболевания ССС, дыхательной и пищеварительной системы. В то же время в возрастных подгруппах больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше большинство составляли больные, у которых было диагностировано более трех сопутствующих заболеваний, а среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались заболевания ССС. При этом с увеличением возраста в подгруппах наблюдалось увеличению количества сопутствующих заболеваний.
При анализе между группами больных обнаружено, что в группе больных ОМЛ моложе 60 лет был выше процент больных, уровень коморбидности которых был равен средним оценочным показателям для каждой шкалы – промежуточная (HCT-CI), легкая (ACE-27) и средняя (CIRS-G) коморбидность, чем в группе больных в возрасте 60 лет и старше, но при этом был ниже процент больных, уровень коморбидности которых был равен наибольшим оценочным показателям для каждой шкалы – высокая коморбидность (HCT-CI, CIRS-G) и тяжелая коморбидность (ACE-27).
Анализ 5-летней ОВ показал, что применение для оценки коморбидности шкал HCT-CI, SIRS-G и АСЕ-21 у больных ОМЛ моложе 60 лет позволяло распределять больных на подгруппы по уровням коморбидности, которые и определяли ОВ у больных ОМЛ. При этом наиболее оптимальной шкалой оценки коморбидности у больных ОМЛ моложе 60 лет является HCT-CI потому, что применение данной шкалы позволяло наиболее равномерно распределять больных на подгруппы в зависимости от уровня коморбидности с выявлением между всеми подгруппами статистически значимых различий в 5-летней ОВ, а также результатов показателей 2 и log rank p – 2 = 14,5, log rank p = 0,001.
В то же время применение для оценки коморбидности методов HCT-CI, SIRS- G, ACE-21 позволяло равномерно распределять больных на подгруппы по уровню коморбидности с выявлением между ними статистически значимых различий в 5-летней ОВ. С учетом полученных результатов показателей 2 и log rank p (2 = 53,8, log rank p 0,0001) наиболее оптимальный шкалой оценки коморбидности у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше является шкала ACE-21.
По результатам проведения однофакторного регрессионного анализа Кокса коморбидность являлась значимым, неблагоприятным фактором, ухудшающим 5-летнюю ОВ как у больных ОМЛ моложе 60 лет, так и у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше лет. При этом количество сопутствующих заболеваний не влияло на 5-летнюю ОВ больных ОМЛ.
Характеристика системы иммунитета у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания
У больных в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания (подгруппа Р) по сравнению с ГК наблюдалась относительная и абсолютная лимфопения при снижении абсолютного содержания общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+). На фоне снижения абсолютного числа Т-хелперов/индукторов (CD3+CD4+) отмечалось увеличение относительного количества наивных Т-хелперов (CD4+CD45RA+CD45RO-) при уменьшении относительного содержания активированных Т-хелперов (CD4+CD45RO+CD45RA+) (Рисунок 5.31, 5.32).
Наряду с этим обнаружено усиление активации Т-лимфоцитов, о чем свидетельствовал рост относительного содержания активированных Т-л и м ф о ц и т о в , экспрессирующих молекулу ранней активации CD25 (CD3+CD25+), а также относительного и абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих маркер поздней активации HLA-DR (CD3+HLA-DR+) (Рисунок 5.31, 5.32).
Увеличение процента ЦТЛ (CD3+CD8+) и активированных ЦТЛ, экспрессирующих маркер активации CD38 (CD3+CD8brightCD38+), несмотря на снижение абсолютного содержания Т-киллеров (CD3+56+) указывало на сохранение противоопухолевого Т-клеточного ответа. В то же время отмечалось снижение абсолютного числа Т-клеток с TCR (CD3+TCR+TCR-) и Т-клеток с TCR (CD3+TCR+TCR-), что вероятно обусловлено снижением общей популяции Т-лимфоцитов (Рисунок 5.31, 5.32).
При анализе NK-клеточного звена было обнаружено увеличение процента истинных натуральных киллеров – NK-клеток (CD3-CD56+) на фоне снижения их абсолютного содержания и снижение относительного и абсолютного содержания NK-клеток, экспрессирующих -цепь антигена CD8 (CD3-CD8+). При этом наблюдалась усиление активности NK-клеток, проявляющееся ростом относительного содержания активированных NK-клеток, экспрессирующих маркер поздней активации HLA-DR (CD3-CD56+HLA-DR) (Рисунок 5.31, 5.32).
В-клеточное звено характеризовалось снижением относительного и абсолютного количества общей популяции В-лимфоцитов (CD19+), абсолютного количества В-лимфоцитов и активированных NK-клеток (CD3-HLA-DR), относительного и абсолютного числа активированных В-лимфоцитов (CD3-CD25+) (Рисунок 5.31, 5.32).
Наряду с этим наблюдалось усиление функциональной активности Т-клеток, в виде повышения показателей РТМЛ с ФГА и Кон-А. Фагоцитарная способность нейтрофилов характеризовалась ростом ФП при снижении ФЧ и ПЗФ (Рисунок 5.33).
При этом наблюдалось увеличение уровней ЦИК н.м. и ЦИК ср.м., а также уменьшение концентрации Ig М при повышении Ig А и Ig G (Рисунок 5.33).
Цитокиновый статус характеризовался ростом содержания ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН- и ИФН-, что свидетельствовало о высокой активности опухолевого процесса (Рисунок 5.33).
При проведении корреляционного анализа у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания были выявлены сильные прямые корреляционные связи (при p 0,0001) между: ЦТЛ (CD3+CD8+) (%) и активированными Т-лимфоцитами (CD3+HLA-DR+) (%) (r = 0,84); ЦТЛ (CD3+CD8+) (%) и В-лимфоцитами и активированными NK-клетками (CD3-HLA-DR+) (%) (r = 0,84); Т-киллерами (CD3+CD56+) (%) и показателем РТМЛ с ФГА (r = 0,78); Т-киллерами (CD3+56+) (%) и показателем РТМЛ с Кон-А (r = 0,74); истинными натуральными киллерами – NK-клетками (CD3-CD56+) (х 109/л) и ЦИК в.м. (r = 0,78); NK- клетками, экспрессирующими -цепь антигена CD8 (CD3-CD8+) (х 109/л) и показателем РТМЛ с Кон-А (r = 0,74); ФНО- и ИЛ-1 (r = 0,88); ИЛ-1 и ИФН- (r = 0,84); ИЛ-6 и ИФН- (r = 0,84).
При этом сильные обратные корреляционные связи (при p 0,0001) были выявлены между: Т-хелперами/индукторами (CD3+CD4+) ( % ) и активированными Т-лимфоцитами (CD3+HLA-DR+) (%) (r = –0,76); Ц Т Л ( C D 3 +CD8+) (%) и Т-киллерами (CD3+56+) (%) (r = –0,78); ЦТЛ (CD3+CD8+) (%) и N K - к л е т к а м и , экспрессирующими -цепь антигена CD8 (CD3-CD8+) (%) (r = –0,82); Т-киллерами (CD3+56+) (%) и активированными Т-лимфоцитами (CD3+HLA-DR+) (%) (r = –0,72).
Таким образом, иммунная система больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше на этапе рецидива заболевания характеризовалась комбинированным Т-, B-, NK-клеточным дефицитом, увеличением функциональной активности Т-клеток, неполноценной фагоцитарной способностью нейтрофилов, разнонаправленными изменениями концентрации ЦИК и иммуноглобулинов, гиперпродукцией цитокинов.
В результате исследования установлено, что на всех этапах обследования у больных ОМЛ как в группе моложе 60 лет, так и в группе старше 60 лет диагностировался вторичный комбинированный иммунодефицит (Т- , В- , NK-клеточный) при наибольшей степени выраженности на этапах атаки заболевания, проведения курсов индукции и консолидации, а также при возникновении рецидива заболевания. Анализ соотношения популяций клеток показал, что ЦТЛ не проявляли выраженного противоопухолевого ответа, что, по-видимому, связано с их анергией, о чем свидетельствовало соотношение Т-хелперов и ЦТЛ, а также недостаточная их активация. Неблагоприятными признаками при проведении терапии и наблюдения за больными являлись: высокое содержание Т-хелперов; низкий уровень активированных Т-хелперов; высокий уровень наивных Т-хелперов; нормальный индекс CD4 / CD8 1; высокое содержание популяций ЦТЛ и CD8-позитивных NК-клеток, экспрессирующих молекулу активации CD38; снижение В-лимфоцитов.
При проведении терапии у больных ОМЛ в ремиссии наблюдалось повышение способности к противоопухолевому ответу. Это выражалось в снижении количества Т-хелперов, высоком уровне активированных Т-хелперов и нормализации уровня наивных Т-хелперов, понижении индекса CD4 / CD8 1, нормализации значений популяций ЦТЛ и CD8-позитивных NK-клеток, экспрессирующих молекулу активации CD38, повышении популяции В-лимфоцитов.
Сравнительный анализ содержания иммуноглобулинов и ЦИК в сыворотке крови показал наиболее клинически значимые изменения со стороны Ig G. На этапе атаки у больных ОМЛ содержание Ig G статистически значимо превышало содержание в ГК. На этапах проведения терапии и наблюдения у безрецидивных больных наблюдалось снижение содержание Ig G, а у больных с развившимся рецидивом заболевания резко увеличивалось и превышало содержание в ГК.
Прогнозирование ДВС-синдрома у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте 60 лет и старше
Все больные ОМЛ в возрасте 60 лет и старше были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили больные, у которых в процессе лечения и обследования был диагностирован ДВС-синдром – подгруппа «ДВС» (n = 11). Вторая подгруппа – больные, у которых в процессе наблюдения не был диагностирован ДВС-синдром – подгруппа «без ДВС» (n = 15).
При проведении дискриминантного анализа всех исследуемых показателей гемостаза в модели «ДВС – без ДВС» у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше было установлено, что наиболее значимыми параметрами дискриминантной модели, расположенными в порядке убывания наибольшего вклада, являлись: содержание d-димеров; содержание РФМК; GP IIb/IIIa-АДФ (+); содержание фибриногена; Коллаген Max; активность протеина C (Таблица 8.15).
Полученное уравнение ЛКФ для показателей гемостаза модели «ДВС – без ДВС» у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше имело следующий вид:
ЛКФГр2(ДВС) = –301,563+ 9,1805Х1 + 7,1211Х2 + 3,4571Х3 + + 10,3527Х4 – 5,1153Х5 + 53,6231Х6;
ЛКФГр2 (без ДВС) = –213,853+ 6,1747Х1 + 4,1383Х2 + 2,1359Х3 + + 6,4669Х4 – 6,1355Х5 + 33,6687Х6.
При анализе матрицы установлено, что процент правильных классификаций объектов составлял 93,5%, что свидетельствовало о хорошей разделительной способности данной модели.
Подставив в каждое уравнение значение кодов переменной, то есть фактические результаты показателей больного, рассчитывалось уравнение ЛКФ, после чего больного относили к конкретной группе по наибольшему значению.
Больные ОМЛ в возрасте 60 лет и старше относились к группе риска развития ДВС-синдрома при ЛКФГр1 (ДВС) ЛКФГр1 (без ДВС), а при ЛКФГр1 (ДВС) ЛКФГр1 (без ДВС) относились к группе больных ОМЛ с низким риском возникновения ДВС-синдрома.
Характеристика показателей гемостаза, являющихся значимыми параметрами дискриминантной модели «ДВС – без ДВС», у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше, представлена в таблице 8.17.
При анализе показателей гемостаза, являющихся значимыми параметрами дискриминантной модели «ДВС – без ДВС» у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше, было установлено, что у больных с ДВС-синдромом по сравнению с больными без ДВС-синдрома наблюдалось статистически значимое увеличение содержания d-димеров на 44,0%, содержание РФМК на 39,1%, GP IIb/IIIa-АДФ (+) на 32,1%, содержание фибриногена на 23,9%, Коллаген Max на 39,7% и активность протеина C на 8,4%.
Из таблицы следует, что в подгруппе больных ОМЛ, с развившимся ДВС-синдромом, предлагаемая модель обеспечивает совпадение прогнозируемого исхода с реальным результатом в 75,0% случаев (совпадение частоты возникновения ДВС-синдрома у 9 из 12 больных), а в подгруппе больных, у которых не наблюдалось развитие ДВС-синдрома, совпадение прогнозируемого исхода с реальными результатами составило 75,0% (совпадение результатов у 30 из 40 больных).
Из полученных данных следует, что полученные математические модели прогноза ДВС-синдрома у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше обладают достаточной чувствительностью (75,0%), специфичностью (75,0%) и диагностической эффективностью (75,0%) с допустимой долей ложноотрицательных (25,0%) и ложноположительных ответов (25,0%).
Таким образом, больные ОМЛ в возрасте 60 лет и старше, у которых наблюдалось повышение содержание d-димеров, повышение содержание РФМК, увеличение на тромбоцитах количества рецепторов GP IIb/IIIa, повышение содержание фибриногена, увеличение степени максимальной коллаген -индуцированной агрегации тромбоцитов и снижение активность протеина C относились к группе риска развития ДВС-синдрома. Применение в диагностической модели указанных показателей гемостаза в виде набора ЛКФ позволяет определить группу риска развития ДВС-синдрома у больных ОМЛ в возрасте 60 лет и старше и является высокочувствительным информативным способом прогнозирования развития этих осложнений перед началом очередного этапа терапии или на этапах наблюдения.
Анализируя прогностические модели развития КПНГ в обеих группах больных ОМЛ, можно сделать вывод о том, что в прогнозировании геморрагических осложнений III-IV ст. центральную роль занимают показатели, оценивающие ФАТ – количество рецепторов GP IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после активации АДФ, степень максимальной ристоцетин / АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, доля тромбоцитов, экспрессирующих CD 62P после активации АДФ.
При этом количеству тромбоцитов не отводится ведущая роль в прогнозировании развития геморрагического синдрома, что подтверждает еще раз то, что количество тромбоцитов не всегда является определяющим фактором в развитии геморрагических осложнений. Наряду с показателями ФАТ, значимое место в обеих группах больных ОМЛ занимают показатель гемостаза, оценивающий дефицит факторов протромбинового комплекса и внешнего пути свертывания – протромбин по Квику, а также один из маркеров эндотелиальной дисфункции – антиген ФВ.
В прогнозировании ДВС-синдрома ведущее место отводится показателям, характеризующим активацию процессов внутрисосудистого свертывания – фибриногена, d-димерам и РФМК. В то же время показатели ФАТ – количество рецепторов GP IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после активации АДФ и степень максимальной коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов – занимают значимое место в прогнозировании ДВС-синдрома наряду с протеином С, снижение которого наблюдается в подгруппах больных с развившимся ДВС-синдром.
Полученные модели прогнозирования позволяют определить группу риска развития КПНГ, к которой относится больной и предпринять определенные действия с целью предотвращения или уменьшения последствий их развития.
При определении больного ОМЛ в группу риска развития ГС III-IV ст. и ДВС-синдрома к этим действиям можно отнести усиление контроля за показателями гемостаза с целью своевременного назначения гемостатической и заместительной гемокомпонентной терапии, а в некоторых случаях и антикоагулянтной терапии.