Введение к работе
Актуальность проблемы. Эпилепсия является хроническим заболеванием мозга, которое характеризуется повторными судорожными проявлениями, соматическими нарушениями, а также изменениями личности, приводящими к снижению социальной активности, и нередко - к ограничению профессиональной пригодности пациентов (Н. Gastaut. 1973; D. Janz, 1985). Заболевание отличается поли-морФпостью клинических проявлений, множественностью патогенетических механизмов, а также резистентностью к фармакологическим методам лечения. Эти особенности, а также высокая частота возникновения эпилепсии которая в разных странах колеблется от 25 до 50 случаев на 100000 населения позволяет относить эпилепсию к одним из наиболее тяжелых заболеваний .нервней системы (В. А. Карлов, 1990; L. 0. Brorson, I. Wranne, 1987; D. Pond, 1987; S. D.Shorvon, 1990).
Киндлинг, как модель формирования эпилептической активности (ЭпА), в том числе и киндлинг, вызываемый системным применением подпороговых доз конвульсантов, сегодня представляет собой одну из наиболее адекватных форм эпилептического синдрома, поскольку позволяет воспроизводить не только судорожные расстройства, но и поведенческие нарушения интериктального периода (А/ А. Шандра и др., 1983, 1990; Г. Н. Крыжановский и др., 198ЄІ;""А. М. Мазарати. 1990; Л. С. Годлевский, 1992; J. Majkowsky, 1986; A. A. Shandra et 'al., 1989, . 1991). Особенностью данной модели является постепенный прогрессирующий характер развития эпилептиформных расстройств, начинающихся, как правило, с формирования эпилептического очага в образованиях лимбической системы, длительное сохранение состояния повышенной -судорожной готовности в отсутствие подкрепляющего действия эпилептогенных раздражителей. Показано, что в основе формирования подобного очага ЗііА лежат закономерности принципиально сходные с механизмами возникло вения и развития генератора патологически усиленного созоуэдоння (ГПУВ).(Г. Н. Крыжановский и др.. 1988). Как активность ПС/В, і.м; и эпилептизация мозга в целом в значительной степени модулируется нейромедиаторными системами, причем не только ГАМК-ергичоеклй системой, роль которой в механизмах ограничения и подавления УпА хорошо известна- (В.S.M»ldrum. 1969». Гак/ в ийслчдов'мшпх
F. Marrosu et аі. П992), R. L. Geiltnan et al. (1987) установлено, что подавление генерализованной ЭпА, вызываемой как электрошоком, так и с помощью химических конвулъсантов - пентилентетразо-' ла, может достигаться при активации альфа-2-адренорецепторов. Этот результат показывает, что арсенал противоэпилецтических препаратов может быть дополнен за'счет хорошо известных препаратов, оказывающих, например, эффект за счет стимуляции аль-. фа-2-адренорецепторов. Учитывая, что сегодня существует большое число фармакологических препаратов, модулирующих норадренерги-ческую, а также дофаминергическую систему мозга, можно полагать, что исследование условий влияния этих препаратов на возбудимость мозга, равно как и роли указанных нейромедиаторных систем в формировании эпилептического синдрома представляется весьма важным для повышения эффектиБНс-оти фармакологической терапии эпилепсии.
Показанное патогенетическое значение системы возбуждающих аминокислот в развитии ЭпА позволяет сегодня направленно исследовать различные типы антагонистов этих рецепторов в качестве противоэпилептичеалх соединений (M.J. Brodie, R.J. Porter, 1990; R. J. Porter, 1990; J.*Sivenius et al., 1991). Несмотря на то, что в практику внедрены некоторые вещества снижающие активность глу-таматергической системы мозга - ламотриджин и МК-801 (М. J. Leach et al., 1991; В. S. Meldrum, 1991; J.Sivenius et al., 1991), многие вопросы и в частности влияние подобных соединений на некоторые поведенческие расстройства несудорожного характера остаются открытыми. ,
Таким образом, приведенные данные показывают, что исследование нейромедиаторных механизмов формирования и развития ЭпА представляет собой важнуюсторону-понимания как специфических, так и общих патогенетических механизмов эпилептических синдромов, индуцированных различными эпилептогенными факторами, а также ' для развития новых подходов фармакологической терапии эпилепсии. В настоящее время отсутствуют данные о патогенетической роли катехоламішергической системы, а также системы возбуждающих аминокислот при эпилептическом синдроме, формируемом с помощью Іармакологического киндлинга.
Цель и задачи исследования. Таким образом, основная цель настоящей работы состояла в выяснении характера формирования по-
веденческих нарушений ари фармакологическом киндлинге в условиях модуляции катехоламинергической системы мозга, а также системы возбуждающих аминокислот.
Отдельными задачи были следующие:
-
Изучить характер развития фармакологического киндлинга вызываемого повторными введениями пикротоксина в подпороговых дозах, в условиях снижения функциональной активности норадренер-гической и дофаминергической систем мозга.
-
Изучить характер развития очаговой ЭпА, формируемой в коре голови.-.го мозга киндлинговых и интактных животных апплика-циямн растворов пенициллина и стрихнина, в условиях угнетения активности норадренергической и дофаминергической систем мозга.
-
Исследовать влияние электрической стимуляции (ЭС) синего пятна на очаги ЗпА, вызганные в коре голодного мозга киндлинговьк животных.
-
Изучить содержание аминокислот, дофамина, а также норад-реналина в структурах-мозга киндлинговых и интактных животлых.
-
Исследовать характер плавательного поведения, а также поведения киндлинговьк и интактных животных в "открытом поле", исследоЕать особенности поведения при внутристриарном применении каиновой кислоты, а такжепри системном введении ламотриджина, снижающего .высвобождение глутаминовой кислоты - нейромеднатора системы возбуждающих аминокислот мозга. ^ *'
Научная новизна исследований. Впервые показано, что снижение функциональной активности норадренергической системы мозга с помощью повреждения синего пятна приводит к облегченному формированию судорожных проявлений фармакологического киндлинга, вызванного с помощью подпороговых доз пикротоксина. Отмечено снижение содержания норадреналина в образованиях мозга у киндлинговых кивотных. Установлено, что электрическая стимуляция синего пятна приводит к подавлению ЭпА, формируемой в коре головного мозга киндлинговых крыс с помощью аппликации раствора пенициллина. Впервые установлено патогенетическое значение активации рецопто-ров глутаминовой кислоты стриатума в формировании двигательных расстройств киндлинговых животных в интериктальном периоде: показано, что внутристриарное применение агониета глутаминовых рецепторов - каиновой кислоты приводит к нарушениям плавательного
поведения животныг и расстройствам поведения в тесте "открытое поля", сходными с таковыми у животных с ликротоксин-индуцированным киндлингом. Применение' ламотриджина - препарата, снижающего высвобождение глутаминовой кислоты, купировало двигательные и плавательные расстройства у киндлинговых животных. Установлено изменение содержания аминокислот, в частности, увеличение содержания метионина и снижение изолейцина в вентральных структурах среднего.мозга, увеличение содержания ГАМК, аммиака, глутаминовой кислоты и пролина в гшшокампе, увеличение пролина в мозжечке, а также увеличение уровня гистидина в коре головного мозга у крыс подвергнутых Фармакологическому киндликгу. Указанные изменения сходны с таковыми, вызываемыми с помощью внутриже-лудочкового применения каиновой кислоты.
Теоретическое и практическое' значение работы. Полученные результаты показывают патогенетическое значение снижения функциональной активности иорадренергической системы мозга и повышения активности системи возбуждающих аминокислот в формировании судорожных и поведенческих нарушений при фармакологическом .киндлин-ге. Данные могут иметь значение для патогенетического обоснова; ния новых подходов к купированию эпилептиформных. проявлений, в частности .препаратов модулирующих норадренергическую систему и блокирующих эффекты возбуждающих аминокислот-.
Положения, выносимые, на .защиту. .
-
Антиэпилептическая роль иорадренергической системы мозга при ЗпА, формируемой в процессе осуществления фармакологического киндлинга.
-
Компрометирование ГАМК-ергического тормозного контроля и усиление активности системы возбуждающих аминокислот в структурах мозга, как патогенетический механизм судорожных расстройств при фармакологическом киндлинге.
-
Усиление кортико-стриарных глутаматергических влияний, как патогенетический механизм поведенческих расстройств при пик-ротоксин-ішдуцированном фармакологическом киндлинге.
Апробация работы. Штериалы диссертации доложены на конференции молодых ученых Одесского медицинского института имени
- б -
ЕИ. Пирогова (Одесса, 1993), на заседании кафедры нормальной физиологии Одесского медицинского института имени Н. И. Пирогова (Одесса, 1993), 9-й и 10-й ежегодной конференциях по эпилепсии Польского отделения-Международной антиэпилептической Лиги (Варшава, 1993, 1994), 1-м съезде нейрохирургов Украины (Киев, 1993), Европейской конференции по психическим расстройствам при паркинсонизме (Амстердам, 1993), Европейском конгрессе "Возраст, депрессия и деыенция" (Грац, 1994), Европейском конгрессе по эпилептологии (Опорто, 1944).
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения и
обсора литературы, описания методик исследований, заключения,
выводов. Общий объем диссертации составляет 190 страниц машино
писного текста, фактические данные иллюстрированы 27 рисунками и
СЕедекы.в 5 таблиц. Указатель литературы включает 230 источни
ков, из них 186 - иностранных. /