Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников ретроспективной части исследования 38
2.2. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников проспективной части исследования. Дизайн и протокол исследования 39
2.3 Методы исследования 42
2.3.1 Определение фармакокинетических параметров апиксабана 42
2.3.2 Определение полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 и rs776746 гена CYP3A5 43
2.3.3 Измерение метаболической активности семейства цитохрома Р-450 CYP3А 44
ГЛАВА 3. Результаты исследования 46
3.1. Ретроспективная оценка антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта 46
3.2 Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами 65
3.4. Оценка влияния генотипа по полиморфным маркерам rs1045642 гена ABCB1 и rs776746 гена CYP3A5 на фармакокинетику апиксабана 75
3.5. Оценка влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом 80
ГЛАВА 4. Заключение 87
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список сокращений и условных обозначений 92
Список литературы 95
- Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников проспективной части исследования. Дизайн и протокол исследования
- Измерение метаболической активности семейства цитохрома Р-450 CYP3А
- Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами
- Оценка влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом
Введение к работе
Актуальность темы диссертации
Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1– 2% [Stewart и др. 2001, Go и др. 2001]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом – от 0,5% в возрасте 40–50 лет до 5–15% в возрасте 80 лет [Miyasaka и др. 2006, Heeringa и др. 2006, Naccarelli и др. 2009]. Одним из наиболее значимых осложнений ФП является инсульт. Кардиоэмболический инсульт характеризуется тяжелым течением с высоким риском ранних и поздних рецидивов тромбоэмболии и высокой смертностью [Murtagh и др. 2006, MacDougall и др. 2009]. Риск смерти у больных с инсультом, связанным с ФП, в 2 раза выше, а затраты на лечение возрастают в 1,5 раза. ФП повышает вероятность повторного кардиоэмболического инсульта более, чем в 4 раза [Arboix и др. 2010].
Для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий на протяжении десятилетий оставалось стандартом применение орального антикоагулянта варфаринa, антагониста витамина К (АВК). Проблемы, связанные с применением АВК, стали стимулом к созданию альтернативных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. На сегодняшний день такой альтернативой в ряде случаев являются новые оральные антикоагулянты (НОАК), относящиеся к ингибиторам IIa и Xa факторов свертывания. К преимуществам НОАК по сравнению с варфарином относятся: отсутствие необходимости в подборе дозы (есть необходимость в коррекции дозы при нарушениях функции почек), рутинного лабораторного контроля (за исключением некоторых клинических ситуаций), меньшая частота клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином. При проведении крупных рандомизированных клинических испытаний НОАК по показателям эффективности и безопасности превосходили или были сравнимы с варфарином [Connolly и др. 2009, Patel и др. 2011, Connolly и др. 2011].
Степень разработанности проблемы
Малоизученной остается проблема вторичной профилактики инсульта у данной категории больных. Сложности применения НОАК в острый период инсульта могут быть обусловлены возможным изменением фармакокинетики этих препаратов у данной категории больных. Апиксабан метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р-450 CYP3A4 и CYP3A5, и является субстратом P-гликопротеина, который кодируется геном ABCB1. Различные аллельные варианты гена ABCB1 ассоциируются с разной активностью Р-гликопротеина, что может оказывать влияние на фармакокинетические параметры апиксабана [Dimatteo и др. 2016].
На примере дабигатрана установлена прямая корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и риском кровотечения [Reilly и др. 2014], и продемонстрировано повышение показателей безопасности при проведении мониторинга концентрации в плазме крови [Cohen 2014]. Таким образом, получение данных об особенностях фармакокинетики новых оральных антикоагулянтов, в частности апиксабана, у пациентов с ФП и кардиоэмболическим инсультом поможет разработать алгоритм персонализации терапии НОАК у данной категории больных.
Степень разработанности проблемы в России. Изучение вторичной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий проводилось в нескольких российских исследованиях [Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014; Рубаненко О.А., 2015], где были получены низкие показатели назначения антикоагулянтной терапии пациентам с перенесенным инсультом, однако не проводился глубокий анализ сопутствующей терапии и наличия опасных межлекарственных взаимодействий с антикоагулянтами. В части изучения фармакокинетики апиксабана у больных в остром периоде инсульта подобных исследований в России ранее не выполнялось.
Цель исследования
Совершенствование системы ранней вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий с учетом особенностей фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана.
Задачи исследования
1. Провести ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у
пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;
2. Определить особенности фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией
предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми
добровольцами;
3. Оценить зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией
предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-
демографических особенностей;
4. Оценить влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному
маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, и генотипа по полиморфному
маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан, у
пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;
5. Определить влияние приема субстратов и ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов в остром периоде кардиоэмболического инсульта.
Научная новизна
Ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта показал, что частота назначения пероральных антикоагулянтов является низкой, что соответствует данным, полученным в российских исследованиях [Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014]. Продемонстрировано, что в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а у 57% пациентов назначались потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС.
Впервые было показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта значения Cmax, AUC (0, ) и AUC (0, ) апиксабана выше по сравнению со здоровыми добровольцами.
Выявлена зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией
предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-
демографических особенностей: тяжести инсульта, риска развития повторных
тромбоэмболических осложнений и возраста.
Показано, что генотип по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 не оказывает влияние на фармакокинетику апиксабана.
Продемонстрировано отсутствие влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные данные способны внести вклад в область знаний о применении НОАК у пациентов с острым инсультом. До сих пор не было получено данных о реальной фармакокинетике НОАК в остром периоде инсульта. Результаты настоящего исследования могут стать основой для разработки алгоритмов персонализации применения апиксабана при ранней вторичной профилактике инсульта, а также использоваться в образовательном процессе в рамках подготовки специалистов по профилю клиническая фармакология, терапия, кардиология, неврология.
Положения, выносимые на защиту
-
Установлено, что частота назначения пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта является низкой, при этом в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС были выявлены у 57% пациентов, что в совокупности указывает на недостаточную осведомленность врачей о правилах проведения антикоагулянтой терапии у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом.
-
Доказано, что фармакокинетические параметры апиксабана (Cmax, AUC (0, ) и AUC (0, )) у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом превышают значения аналогичных показателей у здоровых добровольцев. При этом у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом фармакокинетика апиксабана зависит от тяжести инсульта, риска развития повторных тромбоэмболических осложнений и возраста, что может влиять на выраженность антикоагулянтного эффекта апиксабана в остром периоде кардиоэмболического инсульта.
3. Определено, что фармакокинетика апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом не зависит от генотипа по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующему Р-гликопротеин и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующему фермент, метаболизирующий апиксабан; установлено, что прием субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина не влияет на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом, что указывает на отсутствие необходимости проведения генотипирования по ABCB1 и CYP3A5 для прогнозирования антикоагулянтного эффекта апиксабана и возможность одновременного назначения апиксабана с другими субстратами CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Личный вклад соискателя
Автору принадлежит ведущая роль на всех этапах исследования: анализ литературы, разработка дизайна исследования, работа с архивными материалами историй болезни, отбор больных для исследования после оценки соответствия критериям включения/невключения, набор биоматериала для фармакокинетического исследования, генотипирования по ABCB1, CYP3A5, фенотипирования по CYP3A, транспортировка биоматериалов в лабораторию, статистическая обработка, написание тезисов, научных статей и всех глав диссертации.
Степень достоверности и апробация результатов
Формирование исследуемых групп проводилось согласно критериям включения и невключения, количество наблюдений и проведенных исследований является достаточным для получения достоверных результатов.
В ходе исследования использовалось современное сертифицированное оборудование. Концентрацию апиксабана в плазме крови и содержание 6--гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определяли современным высокоинформативным методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA, 2008 г.). Для проведения генотипирования по выбранным полиморфизмам ABCB1 3435С>Т (rs1045642) и CYP3A5 6986A>G (rs776746) использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA, 2013 г.).
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием современного программного обеспечения SPSS Statistics 20.0.
Методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы достоверными результатами исследования. Достоверность подтверждена актами проверки первичного материала (от 07.12.2016 и 08.12.2016).
Результаты диссертационного исследования были представлены в виде устного доклада на XXIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (11 - 14 апреля 2016 г, Москва), Второй Московской ежегодной конференции по вопросам клинической фармакологии (1 июня 2016 г, Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов (20–23 сентября 2016 г, Екатеринбург), 8-ой Конференции по системной медицине, персонализированному здоровью и терапии (8th Santorini conference. Systems medicine and personalised health and therapy (3-5 october 2016, Thira-Santorini, Greece)).
Апробация состоялась на расширенном заседании кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол №27 от 26 декабря 2016 г.)
Публикации по теме диссертации: опубликовано 8 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, 2 публикации в материалах научно-практических конференций с международным участием, 1 публикация в материалах всероссийской научно-практической конференций, индексируемых в РИНЦ, 1 публикация в материалах зарубежной научно-практической конференции.
Соответствие паспорту специальности
Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.04 - Внутренние болезни, согласно п. №4, 5; паспорту специальности 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология и областям исследований, согласно п. №4, 7, 8, 16, 18.
Объем и структура диссертации
Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников проспективной части исследования. Дизайн и протокол исследования
Несколько шкал оценки риска кровотечения были разработаны, главным образом, для пациентов, принимающих АВК. К ним относятся HAS-BLED (артериальная гипертония, сниженные функция почек и печени, инсульт в анамнезе, кровотечения или предрасположенность к кровотечению, нестабильное МНО, пожилой возраст ( 65 лет), препараты, повышающие риск кровотечения и прием алкоголя), ORBIT (Регистр исходов при лечении фибрилляции предсердий), а в последнее время, шкала ABC (возраст, биомаркеры, анамнез), учитывающая определенные биомаркеры [55, 63, 118].
Следует отметить, что некоторые факторы для оценки риска инсульта и кровотечения являются общими. Например, пожилой возраст считается одним из наиболее важных предикторов как ишемического инсульта, так и кровотечения у пациентов с ФП [58, 79].
Высокий риск кровотечения сам по себе не должен быть поводом для отказа от антикоагулянтной терапии. Факторы риска кровотечения должны выявляться и находиться под контролем [92].
Инсульт, сопряженный с фибрилляцией предсердий, согласно патофизиологической классификации ишемических инсультов TOAST, относится к кардиоэмболическому подтипу [14]. Данный подтип часто протекает тяжело, приводит к стойкой инвалидизации и смерти. Примерно 20% инсультов являются следствием ФП, а недиагностированная ФП может оказаться причиной некоторых случаев криптогенных инсультов [30, 140].
Пароксизмальная ФП увеличивает риск инсульта в той же степени, что и постоянная или персистирующая форма [26]. Кардиоэмболический инсульт отличается высокими показателями смертности и по сравнению с инсультом другой природы приводит к наиболее выраженной инвалидизации и более частым рецидивам. Риск раннего рецидива эмболии при кардиоэмболическом инсульте колеблется от 1% до 22%. Смертность у пациентов с рецидивирующей эмболией в два раза выше по сравнению с остальными пациентами (70,8% против 24,4%) [17]. Риск инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП связан с различными патофизиологическими механизмами [18]. Причиной тромбоэмболических осложнений при ФП без поражения клапанного аппарата сердца в большинстве случаев является тромбоз левого предсердия, а чаще его ушка.
Основные механизмы образования тромбов при ФП соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: стаз крови, дисфункция эндотелия и гиперкоагуляция. Так, образованию тромбов в ушке левого предсердия, способствуют его анатомические особенности: узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул. ФП приводит к расширению полости левого предсердия, нарушению его сократительной функции, а отсутствие полноценной систолы предсердий и пассивное опорожнение ушка левого предсердия за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка – к замедлению кровотока в ушке левого предсердия. Кроме того, ФП характеризуется активацией системы свертывания крови и агрегацией эритроцитов. Нарушается также функция эндотелия, о чем свидетельствует повышение уровня маркера повреждения эндотелия – фактора фон Виллебранда – в крови [7].
Клинические признаки, подтверждающие диагноз кардиоэмболического инсульта включают внезапное начало с развитием максимального неврологического дефицита (менее чем за 5 мин), который имеет место в 47-74% случаев, и снижение уровня сознания в дебюте в 19-31% случаев [26, 30]. В 4,7-12% случаев наблюдается стремительный регресс симптомов [105]. Кардиоэмболический инсульт характеризуется самой высокой госпитальной смертностью во время острой фазы инсульта [31, 82, 102]. Высокая частота функциональных ограничений при выписке из стационара может быть связана с большим объемом поражения вещества мозга.
Факторы риска повторной эмболии остаются менее изученными по сравнению с факторами риска первичного инсульта. Злоупотребление алкоголем, артериальная гипертензия при наличии болезни клапанов сердца и фибрилляции предсердий, тошнота и рвота, предшествующий инсульт являются факторами, повышающими риск повторного кардиоэмболического инсульта [19].
Профилактика инсульта имеет огромное значение, поскольку социально-экономическое бремя инсульта очень велико, в Российской Федерации только в год регистрируется до 450 тыс. новых случаев заболевания, а стоимость лечения 1 больного в ценах 2012 года составляет 127 тыс. руб./год и только прямые расходы составили 57 млрд. руб [5].
Измерение метаболической активности семейства цитохрома Р-450 CYP3А
В частности, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) изменяется в ответ на прием дабигатрана и может быть скрининг-тестом для определения присутствия препарата в крови. Однако вариабельность получаемых результатов не позволяет опираться на них при выборе дальнейшей лечебной тактики. Более чувствительными методами определения антикоагулянтного эффекта дабигатрана являются тромбиновое время (ТВ), разведенное тромбиновое время и экариновое время свертывания крови [28].
Протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ удлиняются при приеме ривароксабана, апиксабана и эдоксабана в терапевтических дозах. Тем не менее, вследствие незначительности и вариабельности этих изменений в зависимости от используемого тромбопластина [23, 46, 106], использование этих показателей не рекомендовано для рутинного мониторинга антикоагулянтного эффекта. ПВ и АЧТВ менее чувствительны к апиксабану по сравнению с ривароксабаном и дабигатраном при проведении прямых сравнений [27].
Измерение анти-Ха активности, которое ех vivo оценивает ингибирование экзогенно добавленного фактора Ха, показывает линейную корреляцию с концентрациями ривароксабана, апиксабана и эдоксабана и может обеспечить количественное или полуколичественное измерение при использовании специфичного калибратора для конкретного препарата [20, 47, 61, 68].
Несколько хромогенных методов измерения анти-Ха активности демонстрируют зависимое от концентрации увеличение при приеме ривароксабана, апиксабана и эдоксабана [23, 46–48, 80, 121]. Анти-Ха активность может изменяться при динамическом наблюдении, а при измерении в условиях разных лабораторий наблюдается значительная вариабельность показателей [20, 68, 122].
В связи с имеющимися проблемами мониторинга новых оральных антикоагулянтов высокоэффективная жидкостная хроматография остается золотым стандартом определения концентрации этой группы препаратов [96].
В настоящее время появляются работы, показывающие значение генетических особенностей пациентов в отношении метаболизма и распределения новых оральных антикоагулянтов.
При изучении дабигатрана в исследовании RE-LY носительство полиморфизма rs2244613 гена CES1, кодирующего фермент карбоксилэстеразу, который превращает дабигатрана этексилат в активный метаболит дабигатран, встречалось у 32,8% пациентов (29,4% гетерозиготы, 3,4% гомозиготы) и было связано с более низким уровнем активного метаболита дабигатрана. Генотипирование и определение концентрации дабигатрана проводилось 1490 пациентам с фибрилляцией предсердий и факторами риска развития тромбоэмболических осложнений [115].
Данный полиморфизм связан с более низким риском кровотечения, что согласуется с его влиянием на остаточную равновесную концентрацию препарата. Минимальная концентрация дабигатрана в крови снижалась на 15%, что соответствовало снижению на 27% относительного риска развития кровотечений, стандартизованного с учетом дозы дабигатрана, возраста, пола, оценки по шкале CHADS2, сопутствующего применения аспирина и клиренса креатинина. У носителей полиморфизма rs2244613 отмечается также тенденция к снижению риска «больших» кровотечений (ОШ 0,66; 95% ДИ: 0,43-1,01). Взаимосвязь между проводимым лечением (варфарин по сравнению с дабигатраном) и носительством полиморфизма rs2244613 гена CES1 была статистически значимой (P = 0,002): у носителей, принимающих дабигатран, риск кровотечения был меньше по сравнению с пациентами, принимающими варфарин (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,46-0,76; P 0,005), в то время как при отсутствии носительства отличий по риску кровотечения не наблюдалось (ОР 0,96; 95% ДИ: 0,81-1,14; P = 0,65) [115].
В более поздних исследованиях также изучалось влияние полиморфизмов rs2244613 и rs8192935 гена CES1 на фармакокинетику дабигатрана. В исследование Dimatteo и соавт. были включены 92 пациента с фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатран. По полиморфизму rs8192935 43 пациента имели генотип CC (46,7%; 95% ДИ: 36,9-56,9), 40 пациентов – генотип CT (43,5%; 95% ДИ: 33,8-53,7) и 9 пациентов – генотип TT (9,8%; 95% ДИ: 5,0-17,8). По полиморфизму rs2244613 генотип АА имели 53 пациента (57,6%; 95% ДИ: 47,4-67,), 37 пациентов – генотип AC (40,2%; 95% ДИ: 30,8-50,4) и 2 пациента – генотип CC (2,2%; 95% ДИ: 0,1-8,1). У гетерозигот по полиморфизму rs8192935 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3%, у гомозигот – на 11%. При изучении гетеро- и гомозигот по полиморфизму rs2244613 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 2% и 3%, соответственно [43].
В работе Dimatteo и соавт., где изучалось влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному маркеру rs4148738 гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, определялось повышение пиковой равновесной концентрации апиксабана в плазме, тогда как у носителей дикого генотипа значения пиковой концентрации препарата были достоверно ниже. В указанное исследование были включены 80 пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан. 18 пациентов имели генотип АА (22,5%; 95% ДИ: 13,9-33,2), 39 пациентов – генотип AG (48,8%; 95% ДИ: 37,4-60,2) и 23 пациента – генотип GG (28,7%; 95% ДИ: 19,2-40,0) [44]. В других исследованиях статистически достоверного влияния генотипа по ABCB1 на фармакокинетику новых оральных антикоагулянтов выявлено не было [69, 132].
В исследовании Gouinhibault и др. [69] шестьдесят здоровых добровольцев мужского пола, отобранные в соответствии с генотипами по полиморфизмам rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 (20 гомозигот, 20 гетерозигот и 20 добровольцев с диким генотипом), последовательно получали одну дозу дабигатрана этексилата (300 мг) и ривароксабана (40 мг), отдельно или совместно с кларитромицином. Среди добровольцев с разными генотипами по ABCB1 сравнивали фармакокинетические параметры: пиковую концентрацию в плазме Cmax и площадь под фармакокинетичекой кривой AUC. Также оценивалось влияние кларитромицина на фармакокинетику дабигатрана и ривароксабана.
Коэффициент вариации AUC был равен 77% для дабигатрана и 51% для ривароксабана. Генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику препаратов: отношение AUC между носителями аллельных вариантов и дикого генотипа были 1,27 (95% ДИ: 0,84-1,92) и 1,20 (95% ДИ: 0,96-1,51) для дабигатрана и ривароксабана, соответственно. Одновременный прием кларитромицина приводил к двукратному увеличению AUC для обоих препаратов, независимо от генотипа по ABCB1: отношение средних геометрических было 2,0 (95% ДИ: 1,15-3,60) и 1,94 (95% ДИ: 1,42-2,63) для дабигатрана и ривароксабана, соответственно.
Таким образом, генотип по ABCB1 не являлся существенным фактором, определяющим фармакокинетику дабигатрана и ривароксабана. Одновременный прием ингибиторов Р-гликопротеина и CYP3A4 с дабигатраном или ривароксабаном требует осторожности у больных с повышенным риском кровотечения.
Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами
Среди тех, кому в стационаре были назначены пероральные антикоагулянты, проведен анализ адекватности выбора доз в зависимости от особенностей пациента и наличия межлекарственных взаимодействий.
Выявлены ведущие критерии для снижения дозы применявшихся новых оральных антикоагулянтов в изучаемой популяции. Для дабигатрана это были возраст 80 лет (2 пациента), сочетание факторов: возраст 75 лет и одновременный прием аспирина (1 пациент), возраст 75 лет и СКФ 50 мл/мин/1,73 м (2 пациента). Таким образом, снижение дозировки дабигатрана до 110 мг 2 раза в день требовалось 5 пациентам (24%), что фактически было выполнено в 1 случае (20%). Снижение дозы апиксабана не требовалось.
Назначенные препараты были проверены на предмет значимых межлекарственных взаимодействий с пероральными антикоагулянтами при помощи бесплатного сервиса www.drugs.com, в расчет принимались только взаимодействия из категории “major”, считающиеся опасными. У 12 пациентов (57%) были зарегистрированы опасные взаимодействия, включающие совместный прием ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с антикоагулянтами: 6 пациентов (50%) одновременно принимали ацетилсалициловую кислоту и дабигатран, 4 пациента – ацетилсалициловую кислоту и апиксабан (34%), 1 пациент – диклофенак и апиксабан (8%), 1 пациент – ацетилсалициловую кислоту и варфарин (8%) (рисунок 13).
Опасные межлекарственные взаимодействия с пероральными антикоагулянтами 50% Прием ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана Прием ацетилсалициловой кислоты и апиксабана Прием диклофенака и апиксабана Прием ацетилсалициловой кислоты и варфарина 0 20 40 60 80 100 Рекомендации по приему оральных антикоагулянтов на амбулаторном этапе были указаны лишь в 22 выписных эпикризах (36% выписанных больных) (таблица 19). Особенности процесса назначения антикоагулянтов для ранней вторичной профилактики инсульта представлены в клиническом примере из описанной выше популяции больных. Пациент 78 лет поступил с диагнозом: 1) Основное заболевание: Инфаркт мозга, вызванный эмболией мозговых артерий. 2) Фоновые заболевания: Фибрилляция предсердий, пароксизмальная форма. Эссенциальная гипертензия 3 стадии, 3 степени, очень высокого риска. Церебральный атеросклероз. 3) Сопутствующие заболевания: ИБС. Состояние после балонной ангиопластики и стентирования передней межжелудочковой ветви, огибающей ветви, прямого стентирования передней межжелудочковой ветви и правой коронарной артерии от 2000 года, балонной ангиопластики и стентирования передней межжелудочковой ветви, огибающей ветви от 2011 года. Хроническая обструктивная болезнь легких. Двусторонний малый гидроторакс. Гиперхромная анемия средней степени тяжести. Двусторонний гонартроз. Хронический геморрой вне обострения. Узловой зоб. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Ожирение 2 степени.
Сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc равна 6, сумма баллов по шкале HAS-BLED равна 3. Скорость клубочковой фильтрации при оценке по формуле MDRD 45,18 мл/мин/м2.
При неврологическом осмотре сумма баллов по шкале NIHSS 12 баллов, что соответствует средней тяжести инсульта. По данным КТ головного мозга геморрагической трансформации нет.
Общее количество назначенных лекарственных препаратов в стационаре составило 12. При анализе лекарственных назначений были выявлены 4 значимых межлекарственных взаимодействия: 1) калия хлорид - спиронолактон; 2) калия хлорид - эналаприл; 3) эналаприл - спиронолактон; 4) ацетилсалициловая кислота - дабигатран. Первые три из указанных взаимодействий повышают риск развития гиперкалиемии. Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана увеличивает риск развития кровотечения. Наличие указанных взаимодействий не привело к развитию нежелательных лекарственных реакций в виде развития гиперкалиемии и кровотечения. С целью вторичной профилактики инсульта был назначен дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Пероральный антикоагулянт был назначен на следующий день после инсульта, однако учитывая среднюю тяжесть инсульта, по правилу Динера назначение пероральных антикоагулянтов следовало отложить на период до 6 дней после инсульта. У пациента выявлено сочетание следующих факторов: возраст 75 лет и СКФ 50 мл/мин/1,73 м, что требует снижения дозы дабигатрана до 110 мг 2 раза в сутки. Учитывая стентирование коронарных артерий в анамнезе, одновременный прием ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана является обоснованным.
Рекомендации по антикоагулянтной терапии на амбулаторный этап в выписном эпикризе указаны. Наличие рекомендаций по приему оральных антикоагулянтов в выписном эпикризе Наличие рекомендацийпо приему оральныхантикоагулянтов ввыписном эпикризе Количество больных, n Процент, % Да 22 36 Нет 39 64 Проведенный ретроспективный анализ показал, что уровень назначения пероральных антикоагулянтов в условиях стационара является низким, составляя всего 21%, что примерно соответствует данным, полученным в российских исследованиях [1, 2].
В 54% случаев отказ от оральных антикоагулянтов был необоснованным. При назначении антикоагулянтов часто не учитывалась необходимость коррекции дозы в зависимости от профиля пациента и принимаемых лекарственных препаратов. 57% пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, имели опасные межлекарственные взаимодействия, повышающие риск кровотечения.
Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами
Средний возраст пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование, составил 76,6 ± 9,5 лет. Пациенты имели высокий риск развития повторного инсульта, средняя сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASC равна 5,5. Риск кровотечения при применении антикоагулянтов также был достаточно высоким, средняя сумма баллов по шкале HAS-BLED равна 3. Функция почек при оценке по формуле MDRD была снижена, средняя СКФ 55 мл/мин/1,72м2, что соответствует 2 стадии ХБП. Показатели гемостаза, которые определялись в течение госпитализации, не отклонялись от референсных значений. Инициация приема апиксабана происходила в среднем через 8 дней от начала инсульта. Средняя продолжительность госпитализации составила 14,5 дней (таблица 20).
У 3 пациентов, включенных в исследование, развился летальный исход. Во всех случаях причиной смерти стали последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения.
Оценка влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом
Вторичная профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с инсультом и фибрилляцией предсердий является актуальной проблемой и сопряжена с рядом трудностей практического характера. До недавнего времени не существовало четких критериев начала и возобновления приема антикоагулянтов после произошедшего эпизода острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу. Действовавшее эмпирическое правило Динера, которое определяло сроки назначения антикоагулянтов после инсульта в зависимости от тяжести инсульта через 1-3-6-9-12 дней, не конкретизировало по каким критериям должна проводиться оценка тяжести инсульта. В новой версии клинических рекомендаций по лечению фибрилляции предсердий Европейского общества кардиологов 2016 года назначение антикоагулянтов после инсульта проводится в соответствии с тяжестью инсульта, определенной по шкале NIHSS, где для пациентов с суммой баллов меньше 8 назначение возможно через 3 дня после инсульта, при сумме баллов от 8 до 16 – через 6 дней и при сумме баллов больше 16 – через 12 дней при отсутствии противопоказаний [92].
Настоящее исследование включает два основных блока: ретроспективное исследование вторичной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий в условиях городского стационара и фармакокинетическое исследование, изучающее особенности фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана у больных в остром периоде инсульта.
В ходе исследования была выполнена оценка особенностей проводимой антикоагулянтной терапии пациентам с фибрилляцией предсердий и острым инсультом. Впервые определены особенности фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами. Проведена оценка зависимости фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-демографических особенностей. Получены данные о влиянии генотипа по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин и генотипа по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан, на фармакокинетику апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта. Выполнена оценка влияния приема субстратов и ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов в остром периоде кардиоэмболического инсульта.
Проведенное ретроспективное исследование обнаружило, что показатель назначения пероральных антикоагулянтов с целью вторичной профилактики инсульта у пациентов с мерцательной аритмией в условиях стационара является низким и составляет 21,2 % от общего числа пациентов, нуждающихся в профилактике. Полученные данные соотносятся с результатами российских исследований, однако значительно уступают европейским и мировым показателям.
Выяснилось, что при назначении пероральных антикоагулянтов лечащие врачи недооценивают необходимость коррекции дозы препарата в зависимости от особенностей пациента и принимаемых лекарственных препаратов. В большинстве случаев антикоагулянтная терапия сопровождалась приемом антиагрегантов или НПВС, что повышает риск кровотечения.
При сравнении групп пациентов, получавших и не получавших антикоагулянтную терапию обнаружено, что лечащие врачи чаще назначали антикоагулянты пациентам с более легкой степенью тяжести основного заболевания и имевших лучшие показатели выживаемости.
В ходе фармакокинетического исследования установлено, что фармакокинетические параметры апиксабана у пациентов с острым инсультом превышают значения аналогичных показателей у здоровых добровольцев и зависят от тяжести инсульта, количества факторов риска повторных тромбоэмболических осложнений и возраста пациентов. Генетические особенности пациентов с инсультом (генотип по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан) не влияли на фармакокинетику апиксабана.
Также не оказал влияния на фармакокинетику апиксабана одновременный прием субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина и ингибиторов Р-гликопротеина.
Полученные данные могут стать очередным шагом на пути к персонализации применения новых оральных антикоагулянтов. В то время, когда еще не определены надежные методы мониторинга антикоагулянтного действия НОАК, определение концентрации препаратов с помощью хроматографии остается «золотым» стандартом. Знания об особенностях фармакокинетики апиксабана у пациентов с острым инсультом могут послужить основой для создания моделей прогнозирования развития антикоагулянтного действия у этой категории больных и помочь при разработке алгоритмов коррекции дозы в зависимости от концентрации препарата в плазме крови.
Требуется дальнейшее изучении проблемы в крупных исследованиях с контролем безопасности и эффективности, чтобы четко определить терапевтический диапазон концентрации апиксабана. Поиск быстрых, надежных и доступных методов мониторинга антикоагулянтного действия и создание алгоритмов интерпретации и управления терапией поможет сделать терапию антикоагулянтами более безопасной и эффективной даже для категорий больных с тяжелой патологией.