Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Современное состояние проблемы хронического гепатита С 14
1.2 Особенности естественного течения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С 16
1.3 Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С 18
1.4 "Лечить или не лечить, вот в чем вопрос". 22
1.4.1 Риск коморбидности у пациентов с хроническим гепатитом С 22
1.4.2 Прогнозы течения хронического гепатита С и его осложнений 23
1.4.3 Возможные методы контроля заболеваемости ВГ С 24
1.5 Факторы, влияющие на эффективности "тройной" ПВТ 26
1.6 Случаи выздоровления при применении коротких курсов "тройной" ПВТ 29
1.7 Перспективы короткого курса "тройной" ПВТ 31
Глава II. Материалы и методы исследования 33
2.1 Характеристика исследования 34
2.2 Критерии отбора пациентов 35
2.3. Требования к данным отобранных историй болезни пациентов 36
2.4. Критерии эффективности противовирусной терапии 37
2.5.1.Оценка показателей клинического анализа крови 39
2.5.2 Оценка уровня биохимических показателей сыворотки крови 39
2.5.3 Оценка уровня тиреоидных гормонов 39
2.5.4. Антропометрия 40
2.5.5. Инструментальные исследования 41
2.5.6 Генетические лабораторные исследования 41
2.5.7 Оценка степени фиброза печени 42
2.5.8 Количественное определение HCV RNA в плазме крови методом полимеразной цепной реакции 44
2.5 Оценка безопасности лечения 46
2.6 Статистическая обработка результатов 50
Глава III. Предикторы эффективности короткого курса комбинированной противовирусной терапии с телапревиром у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) 53
3.1 Анамнестические, исходные лабораторно-инструментальные и клинические характеристики пациентов по данным отобранных историй болезни 53
3.1.1 Профиль сопутствующей патологии пациентов по данным анамнеза и проведенного инструментального обследования .53
3.1.2 Характеристика основного заболевания 56
3.2 Причины отмены противовирусной терапии 65
3.3 .Оценка значимости влияния лабораторно-морфологических и антропометрических показателей на эффективность короткого курса «тройной» противовирусной терапии 69
3.3.1. Вирусная кинетика и ее влияние на частоту достижения УВО 72
3.3.2. Влияние стадии фиброза на частоту достижения УВО 74
3.3.3. Влияние уровня исходной виремии на частоту достижения УВО 76
3.3.4. Влияние индекса массы тела на эффективность короткого курса «тройной» ПВТ 77
3.3.5. Влияние возраста на эффективность ПВТ 77
3.3.6. Значимость влияния генетических показателей на эффективность короткого курса «тройной» противовирусной терапии 79
3.3.6.1. Полиморфизм гена IL28b, промежуточная и итоговая эффективность ПВТ 79
3.3.6.2. Мутации генов гемохроматоза и частота достижения УВО 80
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 82
Заключение .91
Перспективы дальнейшего развития темы .97
Выводы .98
Практические рекомендации .100
Клинический пример №1 1061
Клинический пример №2 106
Список литературы .111
- Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С
- Оценка безопасности лечения
- Причины отмены противовирусной терапии
- Мутации генов гемохроматоза и частота достижения УВО
Факторы прогрессирования хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С
Несмотря на большую вариабельность изменений ткани печени при ХГ С, течение инфекционного процесса при данном заболевании в определенной мере зависит от ряда факторов, ассоциированных как с особенностями вируса, так и организма самого пациента [65, 66, 67].
Возраст инфицирования является важным предиктором прогрессирования фиброза печени [68, 69, 41, 70]. Согласно данным Poynard и соавторов, при заражении ВГ С в раннем возрасте, шансы формирования ЦП составляют не более 2%, а у лиц старше 50 лет этот показатель составляет 63% [54]. При этом темпы фиброгенеза у мужчин в 61-70 лет будут в 300 раз интенсивнее, нежели в возрасте 21-40 лет [39, 72], в то время как, риск развития ГЦК возрастает в 15 раз [73, 74]. В настоящее время до конца не изучены механизмы влияния возраста на процесс прогрессирования фиброза. Предполагается, что нарушение иммунного ответа, активация фиброгенеза и снижение темпов фибринолиза являются основными причинами [49].
Прогрессирование ХГ С и формирование ГЦК также ассоциировано с мужским полом [75, 76]. Есть мнение, что это в первую очередь обусловлено протективными свойствами эстрогенов. По результатам мультивариантного анализа, более интенсивные темпы фиброгенеза наблюдались у женщин в постменопаузальном периоде (p = 0,05), а также у нерожавших женщин (p = 0,02). При этом среди данной категории пациенток уровень индекса гистологической активности по результатам пункционной биопсии был выше, чем у фертильных женщин (р 0,001) [77]. Есть также мнение, что наступление менопаузы сопряжено с ростом метаболических нарушений – увеличением вероятности развития стеатоза гепатоцитов, дислипидемии и формированием инсулинорезистентности [78]. Неоспоримым фактом, доказанным результатами многих ретроспективных исследований, является тесная взаимосвязь между прогрессированием ХГ С и наличием жировой дистрофии гепатоцитов [79, 80], сахарного диабета 2 типа [81, 82], инсулинорезистентности [83, 84].
Определенную роль в развитии фиброза и цирроза печени играют и факторы внешней среды. Одним из наиболее весомых агентов является алкоголь. Лица с ХГ С, которые систематически принимают алкоголь в гепатотоксичных дозах, имеют большую распространенность цирроза печени, чем те, которые потребляют мало или вообще не употребляют алкоголь [85]. А риск ГЦК возрастает в пять раз с ежедневным потреблением 80 г этанола [86]. Это объясняется несколькими механизмами: повышением окислительного стресса, активацией апоптоза и накоплением железа в ткани печени. Известно, что избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза [87, 88].
В настоящее время большое внимание уделяется изучению коинфекции, что обусловлено распространенностью и сложностью ведения данной группы пациентов. При совместном инфицировании вирусами гепатита С и В повышается риск формирования цирроза и декомпенсации функции печения [89]. Однако существуют исследования, которые не подтверждают эти выводы [90]. Эти расхождения можно объяснить разностью структуры исследований - малый размер выборки, ретроспективный дизайн. С другой стороны, тот факт, что при ко-инфекции возможно доминирование одного вируса и подавление другого может частично объяснить отсутствие разности поражения печени [91]. Тем не менее, бесспорным является факт повышения вероятности канцерогенеза ткани печени при дополнительном инфицировании вирусом гепатит В пациентов с ХГ С [92]. Определенное катализирующее влияние на процесс фиброгенеза может оказывать иммунносупрессивное состояние организма "хозяина". Так при ко-инфекции ВГ С и ВИЧ наблюдается акселерация прогрессирования ХГ С, в то время как, при наличии эффективной антиретровирусной терапии риск развития цирроза печени сопоставим с таковым при моноинфекции ВГ С [93]. Также усиление процессов фиброгенеза печеночной ткани отмечается у пациентов после трансплантации печени, что обусловлено интенсивной иммуносупрессивной терапией [94].
Существует мнение, что значимое влияние на течение ХГ С оказывает вариант генотипа вируса. Ряд авторов утверждает, что пациенты с генотипом 3, в отличие от больных с другими генотипами вируса, имеют относительно более высокие темпы прогрессирования фиброза и риск развития ГЦК [95, 96, 97]. Это объясняется особенностью взаимодействия организма «хозяина» и вирусных белков, которое приводит к избыточному депонированию липидов в гепатоците. При генотипе 3 наблюдается наибольшая распространенность выраженного стеатоза (3 степень по Brunt), что может являться основной причиной ускорения процессов фиброгенеза [98, 99, 100].
Однако в литературе встречаются работы, указывающие на связь генотипа 1 с повышенным риском формирования цирроза печени и ГЦК [101, 75]. Согласно исследованию REVEAL-HCV кумулятивный риск развития ГЦК в течение жизни для лиц с генотипом 1 вируса выше, чем для пациентов с другими генотипами, и составляет 25,85% и 20,1% (p 0,001), соответственно [102]. Не исключается, что полученные результаты связаны с превалированием данного генотипа среди больных ХГ С.
Несмотря на достигнутый прогресс в изучении значимых факторов, влияющих на прогрессирование ХГ С, в настоящее время отсутствуют точные предикторы развития цирроза печени и методы оценки клинического исхода ВГ С-инфекции [103]. В связи с чем является проблематичным определение индивидуального риска неблагоприятных исходов заболевания. Между тем в клинической практике прогнозирование течения и возможных последствий ХГ С играет решающую роль в определении терапевтической стратегии [104].
Оценка безопасности лечения
С целью изучения безопасности проводимой ПВТ проводился сбор клинико-лабораторных показателей, результатов врачебных осмотров на каждом визите с оценкой физикальных данных и жизненно важных функций, а также сведений о нежелательных явлениях. Наибольший интерес представляли побочные эффекты, послужившие причиной отмены противовирусного лечения. Клинически значимые отклонения, возникшие на фоне лечения, отслеживались вплоть до их разрешения или до стабилизации состояния. Критериями оценки безопасности явились: качество, степень выраженности, продолжительность нежелательного явления и его связь с применением препаратов Пег-ИФН, телапревира и рибавирина.
Для стандартизации степени выраженности нежелательных явлений были использованы критерии Common Terminology Criteria for Adverse Events Version (CTCAE), которые были разработаны Национальным Институтом Рака США для оценки степени тяжести нежелательных явлений у онкологических больных (версия 4.0 от мая 2009 года с уточнением от июня 2010 года) [198].
Для определения степени выраженности нежелательного явления были приняты следующие характеристики: 1 - легкая, 2 – умеренная, 3 – тяжелая, 4 – соответствующая серьезному нежелательному явлению, потенциально угрожающая жизни (Таблица №6).
Коррекция дозы и отмена терапии в связи с развитием побочных явлений проводилось по международным стандартам и в соответствии с рекомендациями производителей препаратов. По данным медицинской документации не было зарегистрировано случаев временного прекращения приема исследуемых препаратов с последующим возобновлением терапии.
При развитии рибавирин-индуцированной анемии, осуществлялось ступенчатое снижение дозы рибавирина по 200 мг при уровне гемоглобина менее 100 г/л, отмена препарата требовалась при снижении уровня гемоглобина менее 85 г/л. При появлении на фоне анемии субъективных ощущений, таких как выраженная астения, головокружение, обморочные состояния, снижение когнитивных функции, тахикардия, проводились гемотрансфузии. Полная доза телапревира сохранялась даже в случае развития анемии.
Наиболее частыми побочными реакциями "тройной" противовирусной терапии являются дерматологические нежелательные явления. Они могут варьировать от минимально выраженных изменений по типу сухости кожи и зуда до генерализованной буллезной сыпи, DRESS-синдрома, синдрома Стивенса-Джонсона (токсического эпидермального некролиза), острого генерализованного экзентематозного пустулеза или многоформной экссудативной эритемы, что требует не только полной отмены противовирусных препаратов, но и проведения экстренных мероприятий . Оценка степени выраженности кожных проявлений и коррекция данных побочных эффектов проводилась согласно рекомендациям производителей препаратов (Таблица №7).
Тяжесть кожных проявлений, а также прогноз и выбор лечебных мероприятий зависит от площади поражения поверхности тела. Для этого используется « правило девяток»: площадь головы и шеи равна 9% поверхности тела, верхних конечностей - по 9%, нижних конечностей -18%, туловища спереди 18%, туловища сзади-18%, промежности и ее органов -1% (Рисунок №1).
Таким образом, было изучено 1438 историй болезни пациентов, из которых отобраны 158, соответствующих требованиям к записям в процессе ПВТ и содержащих все необходимые данные. Все изученные медицинские карты пациентов были разделены на 2 группы по срокам достижения авиремии. Группу А (основная группа) составили сведения из 128 историй болезни пациентов, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ после короткого курса "тройной" противовирусной терапии, группу Б (группа сравнения) - 27 историй болезни пациентов без достижения УВО.
Причины отмены противовирусной терапии
Согласно критериям включения в исследуемую группу были отобраны карты пациентов, которые преждевременно завершили противовирусную терапию по различным причинам, в том числе связанным с развитием нежелательных явлений. Удовлетворяющая поставленным требованиям медицинская документация пациентов была включена в анализ из 1438 случаев проведения «тройной» ПВТ с начальными стадиями заболевания печени. Доля отмен терапии по тем или иным причинам среди них составила 10,98% (Таблица №14)
В структуре причин досрочного прекращения терапии практически половину случаев составили пациенты завершившие лечение по финансовым причинам -48,73% (n = 77). Основным поводом для завершения «тройной» противовирусной терапии по истечении 12 недель у многих пациентов явилась нехватка денежных средств для продолжения стандартной терапии, что обусловлено высокой стоимостью телапревира относительно стоимости интерферона и рибавирина. Кроме того, осознание факта достижения авиремии через 28 суток после начала ПВТ, ошибочно воспринималось пациентами как достаточный срок для подавления вирусной репликации несмотря на рекомендации врачей о необходимости продолжения лечения.
В меньшей степени проявления самой терапии стали причиной прекращения противовирусного лечения. Так, анемия тяжелой степени требовала отмены терапии в 28 случаях (17,72%), а генерализованная токсикодермия - у 19 пациентов (12,03%). Подобные нежелательные явления относятся к числу наиболее распространенных на фоне использования телапревира в схеме «тройной» противовирусной терапии.
Причинами отмены лечения из-за развития анемии послужили случаи недостаточного повышения уровня гемоглобина после отмены рибавирина, малая эффективность многократного введения эритроцитарной массы, появления выраженных симптомов анемического синдрома на фоне снижения гемоглобина. Средняя разница между исходным и полученным значением уровня гемоглобина у таких пациентов составила 68,2±5,3 г/л. Случаи распространенной токсидермии послужили поводом для прекращения ПВТ при генерализации сыпи, неэффективности проводимой терапии глюкокортикостероидами, при высоком риске инфекционных осложнений и мацерации кожи, присоединении выраженного кожного зуда.
В 3,16% случаев (n=5) терапия была прервана в связи с развитием сопутствующей патологии: из них 1 пациент был госпитализирован в круглосуточный стационар с явлениями острого аппендицита, 2 пациента - с травмами конечностей, 1 пациент с закрытой черепно-мозговой травмой и переломом нижней челюсти, 1 пациент с признаками дебюта лимфопролиферативного заболевания, не подтвержденного позже после проведенного обследования (Таблица №15).
Отмена терапии 10 пациентам (6,33%) стала вынужденной мерой на основании организационных причин, связанных с одновременным обращением в другие дневные стационары не по экстренным показаниям, что повлекло за собой прерывание случая оказания бесплатной медицинской помощи в рамках обязательного медицинского страхования. Причинами для обращения за медицинской помощью в подобных случаях стали состояния, не связанные с развитием нежелательных явлений: проведение эрадикационной терапии H. pylori у 6 пациентов, плановой колоноскопии – у 2 пациентов, удаления полипов носовых ходов – у 1 больного, диагностической гистероскопии по поводу полипа эндометрия у 1 пациентки.
Среди всех причин преждевременного прекращения терапии стоит отметить случаи отмены лечения после достижения 12 недель. Завершение приема телапревира было воспринято этими 8 (5,06%) пациентами как полное окончание курса ПВТ. Большинство этих пациентов в связи с отсутствием нежелательных явлений на фоне терапии посещали врача не чаще 1 раза в месяц. По достижении ими 12 полных недель терапии, несмотря на необходимость продолжения лечения, ПВТ была прекращена исключительно по инициативе пациентов
У 5 пациентов (3,16%) были зафиксированы инфекционные осложнения на фоне противовирусной терапии: из них у 1 пациента была выявлена нижнедолевая пневмония, в 1 случае зарегистрирован острый фолликулярный тонзиллит с метатонзиллярными проявлениями, у 1 больного было отмечено обострение одонтогенной инфекции с формированием абсцесса и у 2 больных - грипп, протекающий без осложнений. Большинство описанных инфекционных заболеваний, возникших на фоне «тройной» ПВТ стали поводом для дальнейшей госпитализации пациентов. Следует отметить, что никакой зависимости между формированием подобных явлений и степенью нейтропении, как результата миелосупрессии на фоне ПВТ, найдено не было.
Развитие тяжелой тромбоцитопении, потребовавшей отмены противовирусного лечения, зарегистрировано у 2,53% больных (n=4). Основными проявлениями тромбоцитопении явились диффузные геморрагические высыпания, рецидивирующие носовые кровотечения, кровоточивость десен. У 1 пациента на фоне тромбоцитопении отмечено появление мелены, при проведении эзофагогастроскопии был диагностирован геморрагический гастродуоденит с признаками кровотечения. В одном случае описано развитие ассоциированной с тромбоцитопенией микрогематурии, которая в дальнейшем полностью разрешилась после отмены противовирусного лечения.
Двум пациентам (1,27%) терапия была отменена по причине развития токсического гепатита. При этом повышение уровня трансаминаз соответствовало 8-12 ВГН с преобладанием аспарагиновой фракции, увеличение уровня ГГТП отмечено до 16-20 ВГН, также выявлена эскалация общего билирубина до 398 мкмоль/л. В одном из зарегистрированных случаев наблюдалось постепенное изолированное нарастание уровня трансаминаз до 20 норм с последующим повышение уровня билирубина. Значимых нарушений белково-синтетической функции печени с формированием печеночно-клеточной недостаточности отмечено не было. После полного прекращения противовирусного лечения у всех пациентов наблюдалось восстановление показателей печеночных проб в течение достаточно широких временных промежутков. Длительность терапии в «тройном» режиме у большинства пациентов – у 61,4% составила 12 недель. Прерывание лечения через 13 и 14 недель было констатировано у 13,3 и 8,8% соответственно. Лечение у остальных 16,5% пациентов было отменено до достижения 12 недель. Таким образом, минимальными сроками отмены лечения были 10 недель «тройной» терапии, максимальными – 14 недель, а средняя продолжительность ПВТ - 12,1 ± 0,9 недель (Рисунок № 8).
Мутации генов гемохроматоза и частота достижения УВО
Существуют доказательства связи между наличием мутаций в гене гемохроматоза и вероятностью достижения УВО. Так, по данным мета-анализа, проведенного Li S. и соавторы высказали предположение о влиянии гетерозиготной мутации по H63D в гене HFE на увеличение шансов достижения УВО [209]. Экстраполируя подобные выводы на результаты нашего исследования были получены следующие результаты: среди 10 пациентов с гомозиготной мутацией по H63D во всех случаях достигнут БВО и у 9 из них (90%) зарегистрирован УВО. Аналогичный результата зарегистрирован у лиц с гетерозиготной мутации по C282Y – у 10 (100%) и 9 (90%) пациентов, соответственно. Среди гетерозиготных носителей мутации по H63D и S65C выздоровление достигнуто у 74,4% (n = 29) и 85,7% (n = 6), соответственно (Рисунок №17). Однако эти результаты не показали статистической значимости в сравнении с исходом лечения у лиц с нормальной гомозиготой в гене HFE. Кроме того, при проведении корреляционной зависимости не было выявлено значимых различий в достижении выздоровления у пациентов с различными вариантами мутации гена HFE (R=0,0343, p=0,674).
Влияние наличия мутаций в гене HFE на вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа
Таким образом, известным безапелляционным фактом является утверждение о том, что сокращение сроков противовирусной терапии хронического гепатита C сопряжено с высоким риском рецидива инфекции. Однако, несмотря на то, что в проанализированных нами случаях лечение было прервано по достижении только половины необходимого курса, у части пациентов с определенным набором исходных характеристик и динамических показателей в процессе ПВТ была зарегистрирована 100% эффективность лечения. Полученные данные позволили доказать важную роль генотип СС в доминантном аллеле IL28b при наличии достигнутого быстрого вирусологического ответа, оцененного высокочувствительным методом ПЦР в оценке шансов достижения УВО. Наличие подобных составляющих при сокращении курса ПВТ в «тройном» режиме по различным причинам позволяет с высокой долей вероятности прогнозировать гарантированное излечение ХГС (генотип 1) на начальных стадиях заболевания печени.