Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Хроническая болезнь почек и факторы ее развития и прогрессирования (обзор литературы) 1 2
1.1. Современные представления о факторах риска хронической болезни почек, механизмах ее развития и прогрессирования 12
1.2. Системные проявления хронической обструктивной болезни легких, как факторы развития и прогрессирования хронической болезни почек 17
1.2. Особенности мышечной дисфункции и методы ее оценки у больных хронической обструктивной болезнью легких 23
1.3. Особенности лабораторной и инструментальной диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивнойболезнью легких 28
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 39
2.1. Клиническая характеристика больных 40
2.2. Методы исследования 43
2.2.1 Общеклиническое обследование 43
2.2.2 Лабораторное исследование 44
2.2.3 Инструментальное обследование 46
2.3. Статистические методы исследования 48
ГЛАВА 3. Структура модифицируемых и немодифицируемых факторов риска хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких 50
3.1 Анализ факторов риска у больных ХОБЛ 50
3.2 Частота и структура снижения скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких 57
3.3. Частота сопутствующих заболеваний у больных ХОБЛ 59
ГЛАВА 4. Роль стандартных и альтернативных маркеров в диагностике хронической болезни почек 61
4.1. Сравнительный анализ оценки скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких на основании стандартных и альтернативных методов 61
4.2. Особенности клубочковой и тубулярной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких 70
4.3. Особенности ультразвукового исследования почек и артериального почечного кровотока у больных хронической обструктивной болезнью легких 74
4.4. Показатели антропометрии и состава тела у больных хронической обструктивной болезнью легких 78
4.5. Анализ факторов, влияющих на скорость клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких 84
ГЛАВА V. Алгоритм ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких 87
Заключение 94
Выводы
Практические рекомендации 107
Перспективы дальнейшей разработки темы
Список сокращений 1 0 9
Список литературыq
- Системные проявления хронической обструктивной болезни легких, как факторы развития и прогрессирования хронической болезни почек
- Общеклиническое обследование
- Частота и структура снижения скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких
- Особенности ультразвукового исследования почек и артериального почечного кровотока у больных хронической обструктивной болезнью легких
Введение к работе
Актуальность исследования. Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современного здравоохранения, что обусловлено ее высокой распространенностью и прогрессирующим характером течения вплоть до развития терминальной почечной недостаточности, требующей дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (Kerr M. еt al., 2010; Stenvinkel P. еt al., 2012). Распространенность ХБП в популяции составляет от 10 до 20% (Шилов Е.М. и соавт., 2015; Engelen M.P. et al., 2012; Grams M.E., 2013).
В настоящее время доказана высокая экономическая и медико-социальная эффективность раннего выявления ХБП и своевременной коррекции факторов риска (ФР), что позволяет многократно замедлить темпы прогрессирования заболевания (Смирнов А.В. и соавт., 2012; Raman M. еt al., 2016).
В единичных работах последних лет показано, что хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) ассоциирована с развитием дисфункции почек. В настоящее время ХОБЛ рассматривается как заболевание с выраженными системными проявлениями, приводящее к развитию целого ряда сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, дистрофия скелетной мускулатуры и остеопороз (Авдеев С.Н. и соавт., 2011; Овчаренко С.И. и соавт., 2015; Кароли Н.А. и соавт., 2016). У ХБП и ХОБЛ имеется общий ФР-курение, а наличие хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции, повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, нейрогуморальный дисбаланс, развитие нутритивной недостаточности создают условия для развития и прогрессирования ХБП у данной группы пациентов (Choudhury G. еt al., 2014; FordE.S. et al., 2015).
Степень разработанности темы. В последние годы появились единичные исследования, показывающие высокую распространенность ХБП у больных ХОБЛ, достигающую от 20 до 53%, что сопоставимо с данными для артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) (Yoshizawa T., 2015; Chen C-Y. еt al., 2016). Почки являются органом-мишенью при ХОБЛ. Вместе с тем вклад ХОБЛ, как заболевания с системными проявлениями в формирование и прогрессирование ХБП не изучен. В доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных изучению клубочковой и канальцевой функции почек, особенностей почечного кровотока, влияния частоты обострений на функцию почек, а также ранней диагностике ХБП у больных ХОБЛ. Таким образом, изучение ХБП как наименее исследованного сопутствующего заболевания у больных ХОБЛ является актуальной проблемой.
Цель. Повышение эффективности ранней диагностики хронической болезни почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту и структуру модифицируемых и не модифицируемых факторов риска хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких.
-
Сравнить диагностические возможности расчета скорости клу-бочковой фильтрации на основе стандартного и альтернативного методов исследования у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени тяжести и частоты обострений.
-
Определить частоту и особенности канальцевой и клубочковой дисфункции почек у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени тяжести и частоты обострений.
-
Изучить особенности артериального почечного кровотока у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени тяжести и частоты обострений.
-
Разработать алгоритм ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Научная новизна. Впервые определена частота и структура модифицируемых и не модифицируемых факторов риска развития и прогрессиро-вания хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Впервые проведена комплексная оценка функции почек у больных хронической обструктивной болезнью легких в соответствии с Национальными рекомендациями научного общества нефрологов России (НОНР, 2012).
Впервые сопоставлено диагностическое значение методов расчета скорости клубочковой фильтрации с использованием сывороточной концентрации креатинина и сывороточной концентрации цистатина С у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Впервые проведен анализ частоты и особенностей клубочковой и ка-нальцевой дисфункции в зависимости от степени тяжести хронической обструктивной болезни легких и частоты обострений.
Впервые изучены особенности внутрипочечного артериального кровотока у больных хронической обструктивной болезнью легких во взаимосвязи с ранними маркерами канальцевой и клубочковой дисфункции. Разработан алгоритм ранней диагностики хронической болезни почек у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Подготовлена электронная программа для индивидуального расчета скорости клубочко-
вой фильтрации у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с учетом особенностей состава тела по данным биоимпедансометрии.
Теоретическая и практическая значимость работы
В настоящей работе использован комплексный подход к диагностике хронической болезни почек у больных ХОБЛ. Выявлена высокая частота модифицируемых и не модифицируемых ФР ХБП, выраженность которых тесно взаимосвязана со степенью тяжести ХОБЛ. Сравнительный анализ стандартных и альтернативных расчетных методов определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) продемонстрировал гиподиаг-ностику ХБП, обусловленную зависимостью сывороточной концентрации креатинина от состояния мышечной ткани, что с учетом полученной на основе биоимпедансного исследования высокой частоты мышечной дисфункции приводит к завышению СКФ. Определена взаимосвязь резистентности почечных артерий с лабораторными маркерами клубочковой и канальцевой дисфункции, а также с тяжестью ХОБЛ. Доказана целесообразность использования альбумин-креатининового соотношения в ранней диагностике почечной дисфункции у больных ХОБЛ.
Разработанный алгоритм ранней диагностики ХБП с применением предложенного корректирующего коэффициента для расчета СКФ позволяет более точно оценить частоту дисфункции почек у данной группы пациентов.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологическую основу диссертационной работы составили научные труды отечественных и зарубежных авторов, в которых были отражены вопросы эпидемиологии, диагностики и профилактики ХБП и ХОБЛ. Настоящая диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее актуальную задачу – изучение частоты и особенностей дисфункции почек у больных ХОБЛ и разработку алгоритма ранней диагностики ХБП у больных ХОБЛ. Объектом исследования стали 498 больных ХОБЛ различной степени тяжести, обратившихся в ГБУЗ ККБ №2 города Краснодара и 28 здоровых добровольцев. Предметом исследования явилось изучение особенностей развития и диагностики ХБП у больных ХОБЛ, влияния тяжести бронхиальной обструкции и частоты обострений на состояние почечной функции. В качестве методов исследования применялись общие методы эмпирического исследования (наблюдение, измерение, сравнение) и статистические методы.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Высокая частота факторов риска хронической болезни почек у
пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, 80% из которых модифицируемые, коррелирующая со степенью тяжести заболевания.
-
Низкие диагностические возможности сывороточного креатинина у больных хронической обструктивной болезнью легких при сравнении методов расчета скорости клубочковой фильтрации по стандартному и альтернативному методу.
-
Зависимость показателей канальцевой и клубочковой дисфункции от тяжести бронхиальной обструкции и частоты обострений хронической обструктивной болезни легких.
-
Повышение индекса резистентности дуговых артерий - ранний маркер дисфункции почек, коррелирующий с мочевой экскрецией 2-микроглобулина и альбумина.
-
Расчет скорости клубочковой фильтрации с использованием корректирующего коэффициента для креатинина, основанного на показателях биоимпедансного анализа у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких повышает эффективность ранней диагностики хронической болезни почек.
Степень достоверности
О достоверности результатов диссертационной работы свидетельствует репрезентативная база исходных данных, корректное формирование изучаемых выборок, применение современных высокоинформативных методов исследования, адекватность методов статистической обработки данных.
Практическое использование полученных результатов
Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологи
ческого центра и центра здоровья поликлиники СКАЛ ГБУЗ ККБ №2,
пульмонологических отделений ГБУЗ НИИ – ККБ №1 им. проф. С.В.
Очаповского и ГБУЗ ККБ № 2, а также в учебный процесс на кафедре терапии №1 ФПК и ППС и кафедре факультетской терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.
Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, в том числе 11 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов диссертационных работ. Получена приоритетная справка на патент «Способ ранней диагностики хронической болезни почек у больных хронической обструктивной болезнью легких» № 2016127047 от 05.07.2016, зарегистрирована программа для ЭВМ «Система индивидуального контроля скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких» №2016660709 от 21.09.2016.
Основные положения и выводы диссертации изложены и обсуждены на VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013); всероссийской научной конференции «Хронические неинфекционные заболевания и
здоровье населения России» (Москва, 2015) (лауреат «Конкурса молодых ученых»); IX конференции Российского диализного общества с международным участием «Неделя нефрологии 2015» (Санкт-Петербург, 2015); Х Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2015);14 th European Congress of Internal Medicine «Internal Medicine with outborders» (Москва, 2015), ХХV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2015); IV Съезде терапевтов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2015); XV Съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2016), European Respiratory Society International Congress (London, 2016), на совместном заседании кафедр терапии №1 ФПК и ППС, терапии №2 ФПК и ППС, факультетской терапии, поликлинической терапии с курсом ОВП (семейная медицина) ФГБОУ ВО КубГМУ.
Объем и структура диссертации
Системные проявления хронической обструктивной болезни легких, как факторы развития и прогрессирования хронической болезни почек
ХОБЛ является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, что связано как с высокой распространенностью, достигающей 20%, так и с выраженными системными эффектами заболевания. ХОБЛ наносит высокий экономический ущерб – во многих странах на его лечение приходится более половины всех средств, запланированных для лечения респираторной патологии [85]. Основным этиологическим фактором ХОБЛ является табакокурение (активное и пассивное), а также вдыхание поллютантов и продуктов сгорания биоорганического топлива [35]. Во всем мире, особенно в странах с высоким уровнем курения и неблагоприятной экологической обстановкой, происходит увеличение распространенности ХОБЛ [183]. Несмотря на прилагаемые усилия в области здравоохранения, включая экономические затраты и разработку профилактических программ, статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции к росту смертности по причине ХОБЛ [73]. Одним из основных факторов, усложняющим терапевтические подходы к управлению ХОБЛ, является тот факт, что ХОБЛ редко является изолированным заболеванием. Возраст и курение являются ФР развития и ряда других хронических неинфекционных заболеваний, что обуславливает широкий спектр коморбидной патологии у больных ХОБЛ [79, 150]. Анализ данных исследования NHANES показал, что 96% людей в возрасте 45 лет и старше с диагнозом ХОБЛ имеют, по крайней мере, одно сопутствующее заболевание, а более чем у половины больных ХОБЛ регистрируют 3 и более коморбидных заболевания [194]. Наличие сопутствующих заболеваний настолько ухудшает контроль основного заболевания, что этот факт подчеркивается даже в определении ХОБЛ по GOLD (Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких): «ХОБЛ – заболевание, которое надо предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на воздействие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ» [121]. Чаще всего к коморбидным заболеваниям при ХОБЛ относят ССЗ, остеопороз, тревожно-депрессивные расстройства, метаболический синдром. В последнее время во всем мире отмечается интерес к изучению дисфункции почек, развивающейся при ХОБЛ. Одним из первых проведенных в этом направлении исследований стало когортное исследование Y.R. van Gestel и соавт., показавшее, что ХОБЛ независимо ассоциируется с ХБП, а тяжесть течения ХОБЛ связана с повышением летальности у пациентов с ХБП [210]. В другом исследовании, проведенном National Health Insurance Research (Тайвань), включавшем 7739 пациентов с ХОБЛ, наблюдавшихся в течение 11-ти лет, подтверждается взаимосвязь между ХОБЛ и ХБП независимо от пола и доказано увеличение риска развития ХБП у больных ХОБЛ в 1,6 раз [70]. Данные египетских исследователей I. Elmahallawy M.A. Qora демонстрируют высокую распространенность ХБП у больных ХОБЛ, достигающую 48% [129]. Напротив, в норвежском исследовании Bergen COPD Cohort Study (BCCS) зарегистрирована более низкая частота ХБП (18%) у больных ХОБЛ, в котором для оценки СКФ применялась формула Кокрофта-Голта, завышающая истинные значения клубочковой фильтрации [170, 196]. По мнению зарубежных исследователей, основными причинами развития дисфункции почек у больных ХОБЛ могут быть такие общие ФР - курение, возраст, принадлежность к мужскому полу. Такие внелегочные проявления ХОБЛ, как повышение активности РААС, высокий уровень провоспалительных маркеров, депрессия, увеличение сывороточных уровней мочевой кислоты и гомоцистеина, анемия, нарушения фосфорно кальциевого обмена, нутритивные нарушения, являются начальными проявлениями почечной дисфункции [174, 216].
Ключевым моментом в развитии ХОБЛ является хроническое диффузное воспаление дыхательных путей [160]. Многочисленные исследования показали, что маркеры воспаления при ХОБЛ обнаруживаются не только локально в респираторном тракте, но и в системном кровотоке, что проявляется повышением количества лейкоцитов и уровня белков острой фазы, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей (ФНО-). Точные механизмы развития системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно. В литературе имеются данные о том, что ХОБЛ является первично системным заболеванием с генетической предрасположенностью, и в его основе лежит генерализованная воспалительная реакция, вторично затрагивающая респираторную систему. Исследователи объясняют это тем, что лишь у 20-30% курильщиков развивается ХОБЛ [25]. Кроме того, уровень и клеточный состав воспалительной реакции между больными ХОБЛ и курильщиками с длительным анамнезом, но без данного диагноза совершенно одинаков, имеются различия лишь в выраженности воспалительной реакции [160]. Согласно другой теории, различия в заболеваемости ХОБЛ среди курильщиков объясняется тем, что, лишь у генетически восприимчивых лиц табакокурение индуцирует изменения в легких, нарушая целостность эпителия, что стимулирует аутоантигенную реакцию и реализует системные эффекты ХОБЛ [149]. Вместе с тем, большая часть исследователей придерживается мнения, что респираторная система представляет собой периферический очаг воспаления, из которого происходит выброс стресс индуцированных цитокинов и свободных радикалов в системный кровоток с последующей активацией лейкоцитов периферической крови и клеток предшественников в костном мозге посредством стимуляции провоспалительными медиаторами, выделяемыми клетками респираторной системы, что нарушает динамическое равновесие в системе «протеолиз антипротеолиз» [144, 218]. Биомаркерами хронического воспаления у пациентов с ХОБЛ являются нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты [141]. Под влиянием пусковых механизмов нейтрофилы, циркулирующие в крови, в большом количестве концентрируются в легких и являются основным источником свободных радикалов, биологически активных веществ и ферментов. Нейтрофилы выделяют большое количество лизосомальных ферментов, нейтрофильной эластазы (НЭ), металлопротеиназ, которые, наряду с цитокинами (IL1-15, TNF, TNF и др.), являются основными медиаторами воспаления при ХОБЛ [202]. В условиях высокой концентрации нейтрофилов в дыхательных путях нарастает дисбаланс системы «протеолиз-антипротеолиз» и «оксиданты-антиоксиданты», развивается «оксидативный стресс», способствующий еще большему выделению свободных радикалов в респираторной системе [163]. Вследствие «оксидативного стресса» происходит истощение местных ингибиторов протеаз, что наряду с выделением большого количества нейтрофильных протеаз, главным образом НЭ, подавляющей активность А1АТ, приводит к нарушению эластической тяги стенки альвеол, вовлечению в патологический процесс легочной ткани и развитию эмфиземы [133, 209]. Оксидативному стрессу у больных с ХОБЛ, помимо курения, могут способствовать инфекции дыхательных путей, вызывающие активацию и привлечение фагоцитирующих клеток в легкие, стимулирующие продукцию активных форм кислорода фагоцитами во всех органах и тканях [133, 209].
Общеклиническое обследование
Для выполнения поставленных задач были использованы следующие инструментальные методы исследования: электрофизиологический (ЭКГ), ультразвуковой – ультразвуковое исследование (УЗИ) почек с допплерографией, спирометрия, пульсоксиметрия, биоимпедансометрия, компьютерная томография. Всем больным ХОБЛ, включенным в исследование, проводилась стандартная электрокардиография в 12 отведениях на электрокардиографе «Shiller AT-2 plus» (Швейцария) с последующей оценкой стандартных параметров.
Для установления наличия и выраженности структурных аномалий почек и мочевыводящих путей было использовано УЗИ с допплерографией почечных артерий. Вначале проводилась визуализация почек в В-режиме с оценкой положения, размеров, формы, толщины паренхимы, наличия структурных изменений, дыхательной подвижности почек. При цветовом допплеровском картировании (ЦДК) оценивались качественные характеристики кровотока в паренхиме почек, при этом за норму принимали интраренальный кровоток, прослеживаемый до почечной капсулы, без признаков обеднения, с последующей корректировкой шкалы и чувствительности. Количественная оценка почечного кровотока проводилась при импульсноволновой допплерометрии (PW) устья почечной артерии (ПА), а так же сегментарной (СА), междолевой (МА) и дуговой артерий (ДА), с определением максимальной систолической скорости (Vps), минимальной диастолической скорости (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока (TAMx). Учитывая высокую зависимость значений количественных показателей от величины угла между продольной осью сосуда и ультразвуковым лучом, а также техническую сложность коррекции данного угла на уровне дистальных сосудов почек, проводился расчет индекса резистентности Пурсилота (RI), как отношение разности максимальной систолической скорости и пиковой диастолической скорости кровотока к величине минимальной диастолической скорости: RI=Vps-Ved/Ved. [23].
Оценку вентиляционной функции проводили на спирографе «EasyOne Pro» фирмы «Ultrasound Spirometry Lab» (Швейцария). Анализировали форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), постбронходилатационная величина которого, согласно спирографическим критериями диагностики ХОБЛ (GOLD, 2011) [36], была менее 0,70. Легкую степень ХОБЛ диагностировали при ОФВ1 80%, среднетяжелую –50% ОФВ1 80%, тяжелую – 30% ОФВ1 50%, крайне тяжелую – ОФВ1 30%.
С целью проведения дифференциального диагноза с бронхиальной астмой всем пациентам проводился бронходилатационный тест с 2-адреноагонистами короткого действия (сальбутамол в дозе 400 мкг); повторное спирометрическое исследование проводилось через 15 мин после ингаляции 2-адреноагониста короткого действия Тест оценивался как положительный при приросте ОФВ1 12% от должного и 200 мл [36].
Пульсоксиметрию проводили с помощью напалечного пульсоксиметра «md300 c3» (Китай). Компьютерная томография легких проводилась на спиральном компьютерном томографе «Aquillion TSX -101A» (Toshiba Medical Systems), толщина среза – 1 мм, pitch – 1,5.
Биоимпедансный анализ состава тела (БИА) осуществляли с помощью прибора АВС-01 «Медасс» (Россия) [6]. Обследование проводили по стандартной методике, в положении пациентов лежа на спине с использованием одноразовых электродов в области правого лучезапястного и голеностопного суставов. С помощью программного обеспечения компьютера получены следующие показатели тканевого состава тела: фазовый угол (ФУ), основной (ОО) и удельный обмен (УО), активное (АС) и реактивное сопротивление (РС), индекс массы тела (ИМТ), жировая масса (ЖМ), тощая масса (ТМ), активная клеточная масса (АКМ), доля активной клеточной массы (АКМ%), скелетно-мышечной массы (СМ), доли скелетно-мышечной массы (СМ%), общей жидкости (ОЖ).
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 10 (StatSoft Inc, 2011, США). Применялись методы описательной статистики: изучались качественные и количественные переменные. С целью выбора метода анализа проводилось определение нормальности распределения, распределение считали нормальным при условии: максимальной близости или равенства значений средней арифметической, моды(М) и медианы (Ме); соблюдении правила «трх сигм» (в интервале М±1 находятся не менее 68,3% вариант, в интервале М±2 - не менее 95,5% вариант, в интервале М±3 находятся не менее 99,7% вариант; имеются положительные результаты проверки на нормальность распределения при помощи критерия - Колмогорова-Смирнова; показатели измерены в количественной шкале. Для определения статистической значимости различий средних величин, не связанных между собой совокупностей, применялся t-критерий Стьюдента и парный t-критерий Стьюдента при сравнении связанных совокупностей. При проведении сравнения двух и более независимых групп применялись методы дисперсионного анализа: при нормальном типе распределения данных использовали параметрический дисперсионный анализ; при распределении показателей отличном от нормального применяли ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису. При анализе количественных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению, использовали Ме, 25-й, 75-й перцентили, а для категориальных – частоту и долю в процентах. Для оценки статистическую значимость различий двух или нескольких относительных показателей (частот, долей) применялся непараметрический метод - критерий 2 Пирсона. При проведении корреляционного анализа использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона (r). Разница считалась достоверной при достигнутом уровне значимости р 0,05 [20, 27]. Вклад факторов в риск развития ХБП определяли с помощью многофакторного анализа. Соотношение чувствительности и специфичности получаемых прогностических моделей оценивали с помощью ROC-кривых [53].
Частота и структура снижения скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких
Первое ранговое место по частоте заняло наличие системного воспаления, выявленное у 100% пациентов. Данный показатель был оценен на основании повышения уровня лейкоцитов ( 11109/л), С - реактивного белка ( 5,0 мг/л) и фибриногена ( 4,0 г/л), как неспецифических маркеров воспаления. Средний уровень СРБ, в целом по выборке, составил 11,6±3,1 мг/л, повышение его референсных значений ( 5,0 г/л) отмечалось у 100% больных ХОБЛ. Наибольшие средние значения уровня СРБ зарегистрированы в группах тяжелого и крайне тяжелого течения ХОБЛ как у мужчин, так и у женщин (р 0,05). Выявлена отрицательная корреляция средней силы между величиной ОФВ1 и уровнем СРБ (r=-0,556, р=0,035), слабая положительная корреляция с частотой обострений (r=+0,269, р=0,045), а также средней силы положительная корреляция с выраженностью симптомов по шкалам mMRC (r=+0,454, p=0,035) и CAT (r=+0,356, p=0,034), сильная положительная корреляция с уровнем фибриногена (r=+0,773, p=0,02). Кроме того, обнаружена средней силы положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем фибриногена и частотой обострений в течение года (r=+0,563, p=0,04). Более чем у половины пациентов с ХОБЛ (61,6%) в общем анализе крови выявлен лейкоцитоз, в группах пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ уровень лейкоцитоза был достоверно выше (p=0,03).
Второе ранговое место в структуре ФР ХБП у больных ХОБЛ заняло курение 92% (276 человек). Подавляющее большинство курильщиков оказалось лицами мужского пола (74,2% vs 25,8% женщин, 2=21,67, р=0,0035). Среднее значение ИКЧ составило 39,9±6,5 «пачка-лет». Среди пациентов мужского пола ИКЧ и средний стаж курения были достоверно выше, чем у пациентов женского пола во всех группах (p 0,05). Выявлена средней силы положительная корреляция между ИКЧ и тяжестью ХОБЛ (r=+0,379, p=0,03), получены средней силы отрицательные корреляции между ИКЧ и ОФВ1 (r-=0,479, p=0,02).
На третьем ранговом месте среди ФР ХБП у больных ХОБЛ находился пожилой возраст ( 60 лет; ВОЗ, 2015) - 78%. Все пациенты с крайне тяжелой ХОБЛ (4-я группа) были в возрасте старше 60 лет. Четвертое ранговое место среди ФР ХБП занял мужской пол (70,6%). Частота ФР ХБП и сочетание нескольких ФР ХБП у мужчин встречалось значимо чаще (p 0,05).
Гиперхолестеринемия заняла пятое место (70%) в структуре ФР ХБП. Средний уровень ОХС составил 5,8±1,1 ммоль/л. Уровень ОХС 5,0 ммоль/л зарегистрирован у 11% (33) женщин и 59% (177) мужчин; а уровень ОХС 4,5 ммоль/л - у 89,6% (269) больных ХОБЛ. Среди лиц мужского пола гиперхолестеринемия достоверно чаще встречалась у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ (2=13,65, p=0,0035; 2=22,49, р=0,001), у женщин статистически значимых различий между группами выявлено не было. Выявлены средней силы положительные корреляции уровня ОХС с возрастом пациентов (r=+0,408, р=0,02) и тяжестью ХОБЛ (r=+0,398, р=0,02).
Шестое ранговое место в структуре ФР ХБП занимала артериальная гипертензия (АГ) - 65,7%. Наибольшая частота АГ зарегистрирована в группе пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ (77,7%), была достоверно выше по сравнению с легкой ХОБЛ как среди мужчин (83,2% vs 16,8; 2=18,16, р=0,004), так и среди женщин (77,8 vs 22,2% 2=17,23, р=0,005); прямо коррелировала со степенью тяжести ХОБЛ (r=0,387, р=0,03) и отрицательно с величиной ОФВ1 (r=-0,362; p=0,04). У мужчин АГ встречалась достоверно чаще, чем у женщин (68,0% мы 32,0% соответственно; 2=35,95, p=0,005).
Заболевания МВС занимали седьмое ранговое место в структуре ФР ХБП у больных ХОБЛ (53,3%); частота заболеваний МВС у мужчин была достоверно выше, чем у женщин (70,6% vs 29,4% соответственно; 2=54,57, p=0,001). У лиц мужского пола преобладали кисты почек (32%), а у женщин – хронический пиелонефрит (30%). По данным анамнеза у мужчин достоверно чаще встречался диагноз ХБП (10% vs 4% соответственно; 2=21,46, p=0,009). Структура патологии МВС представлена на рисунке 3. 32%
Изменения мочевого осадка в виде протеинурии 0,2 г/л в общем анализе мочи выявлены у 23,7% пациентов (39,6% женщин и 60,5% мужчин; 2=6,338, p=0,012), гипоизостенурия – у 11,6% (28,4% женщин и 71,6% мужчин; 2=12,85; p=0,025), лейкоцитурия – у 27% (28,6% женщин и 71,4% мужчин; 2=13,44; p=0,03), бактериурия – у 9,0% (18,5% женщин, 81,5% мужчин; 2=21,4; p=0,035). Выявлена слабая положительная корреляция между частотой патологии МВС и тяжестью ХОБЛ (r+=0,297, p=0,03) и между частотой патологии МВС и возрастом пациентов (r+=0,275, p=0,02). В гендерной структуре патологии МВС выявлены следующие особенности: в группе больных легкой ХОБЛ достоверно преобладали женщины, а с прогрессированием тяжести ХОБЛ - мужчины (р 0,05).
Восьмое место среди ФР ХБП у больных ХОБЛ занимали избыточная масса тела, включая ожирение (ИМТ 25 кг/м2), и длительный прием НПВС, доля которых оказалась одинаковой и составила по 36%.
Избыточная масса тела и ожирение в группах больных с легкой и средне-тяжелой ХОБЛ (1-я и 2-я группы) регистрировались достоверно чаще по сравнению с больными ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (3-я и 4-я группы) как среди мужчин, так и среди женщин (23,7% vs 6,9%; 2=21,91, p=0,01) (таблица 8). Избыточная масса тела среди женщин встречалась достоверно чаще и не зависела от тяжести ХОБЛ (p=0,03). Средние показатели ИМТ у женщин и у мужчин были сопоставимы (p=0,06). Частота избыточной массы тела у больных легкой и средне-тяжелой ХОБЛ регистрировалась с сопоставимой частотой (13,4% vs 17,7% соответственно, 2=0,98, p=0,055). Выявлена средней силы обратная корреляция между ИМТ и тяжестью ХОБЛ (r=-0,384, р=0,04). Доля пациентов с дефицитом ИМТ в группах с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ оказалась достоверно выше, чем в группах с легкой и средне-тяжелой ХОБЛ (4,7% vs 69,8%; 2=43,73, p=0,006).
Особенности ультразвукового исследования почек и артериального почечного кровотока у больных хронической обструктивной болезнью легких
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о гиподиагностике ХБП у больных ХОБЛ, обусловленной, в первую очередь, использованием стандартных, малоинформативных у данной категории пациентов, лабораторных маркеров дисфункции почек – креатинина и полуколичественного анализа протеинурии. Во-вторых, имеет место отсутствие настороженности врачей относительно развития ХБП у данной группы пациентов, несмотря на широкий спектр и частоту ФР риска развития и прогрессирования ХБП у больных ХОБЛ, а также системные проявления данного заболевания.
При сравнении расчета СКФ с использованием креатинина и цистатина С, как независимого от состояния мышечной ткани метода, нами были получены достоверные различия, иллюстрирующие завышение реальных показателей СКФ при ее расчете по креатинину. По результатам биоимпедансометрии получены данные, демонстрирующие высокую частоту нарушений композитного состава тела, в частности, снижение тощей массы тела и ее компонентов, отражающие нарушение белкового обмена.
Высокая стоимость цистатина С затрудняет его использование в рутинной лабораторной диагностике, как оптимального маркера для расчета СКФ у больных ХОБЛ, не зависящего от состояния мышечной массы и других факторов. В связи с этим нами был рассчитан корректирующий коэффициент для расчета СКФ по уровню сывороточного креатинина с учетом индивидуальных особенностей состава тела.
Выбор числовых параметров для построения формулы для расчета корректирующего коэффициента для креатинина R(SCr) обусловлен силой корреляционной связи креатинина и мочевины с рядом показателей биоимпедансометрии (таблица 24). Нами выявлено, что из показателей биоимпедансометрии уровень креатинина имеет наибольшую связь с уровнем мочевины, фазовым углом, скелетно-мышечной массой и активной клеточной массой. Анализ показал статистически значимую связь между активной клеточной массой и скелетно-мышечной массой (r=0,899, p 0,0001). Вместе с тем, показатель скелетно-мышечной массы не коррелирует с фазовым углом (r=0,009, p=0,996), который также влияет на концентрацию сывороточного креатинина. Поэтому для конструирования формулы была выбрана активная клеточная масса, точнее, ее относительное выражение в процентах (АКМ, %).
Проведено сравнение результатов, полученных при расчете СКФ по креатинину с использованием предложенного корректирующего коэффициента R(SCr), с результатами расчета СКФ по цистатину С. Полученные данные представлены в рисунке 23. =
Данный метод позволяет произвести расчет СКФ с учетом особенностей тощей массы тела у больных ХОБЛ и, таким образом, нивелировать ошибку с завышением СКФ. Поставленные задачи решены за счет того, что, выявлены особенности состава тела пациентов с ХОБЛ с помощью биоимпедансного анализа, демонстрирующие снижение показателей основного обмена, скелетной мускулатуры и активной клеточной массы. Оценено влияние мышечной дисфункции, занижающее уровень сывороточного креатинина и поэтому не позволяющее провести точную диагностику дисфункции почек у данной группы пациентов. Это было подтверждено путем исследования функции почек на основе расчета СКФцис, продемонстрировавшее более высокую частоту ХБП у больных ХОБЛ, чем при использовании креатинина.
При проведении ROC-анализа (рисунок 24) выявлено, что расчет СКФ с использованием разработанного коэффициента показал более высокую чувствительность и специфичность у данной группы пациентов (AUC 0,908), сопоставимую с расчетом по цистатину С, по сравнению со стандартным методом (AUC 0,663). СКФцис-СКФкоэф СКФкреат-СКФцис 50 100 0 50 100 Sp, % Sp, %
По результатам анализа данных, полученных в проведенном исследовании, нами разработан способ ранней диагностики ХБП у пациентов с ХОБЛ. В связи с вышеизложенным, этот способ выглядит следующим образом: 1. Исследование уровней сывороточного креатинина (SCr) и мочевины (SUrea); 2. Проведение биоимпедансного исследования состава тела с определением стандартных показателей с последующим расчетом: - коэффициента фазового угла (КФУ), как отношение показателя в норме для мужчин - 6,5, для женщин - 6,1 к полученному показателю; - коэффициента доли активной клеточной массы (КАКМ) как отношение показателя в норме для мужчин - 56%, для женщин - 54% к полученному показателю; - коэффициента сывороточной мочевины (KUREA) как отношение полученного показателя к показателю в норме для мужчин - 5,5 ммоль/л, для женщин - 4,3 ммоль/л; - вычисление R – корректирующего коэффициента, как суммы трех предыдущих коэффициентов: R=(КФУ+КАКМ+KUREA) для мужчин и R=(КФУ+КАКМ+KUREA) для женщин; 3. Далее по формуле скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с применением корректирующего коэффициента уточняют ее значение: - для мужчин при уровне креатинина 0,9 мг/100 мл - СКФ=141х(0,993)возраст х(RхSСr/0,9)-1,210, при уровне креатинина 0,9 мг/100 мл - СКФ=141х(0,993)возраст х (RхSСr/0,9)-0,412; ; - для женщин при урoвне креатинина 0,7 мг/100 мл - СКФ=144х(0,993)возраст х (RхSСr/0,7)-1,210, при урoвне креатинина 0,7 мг/100 мл - СКФ=144х(0,993)возраст х (RхSСr/0,7)-0,328 Очевидно, что многочисленные математические действия при расчете данного коэффициента требуют от врача дополнительных навыков и отнимают много времени, что совершенно недопустимо как в условиях амбулаторного приема, так и в работе врача стационара.
Поэтому с целью оптимизации работы практикующего врача-специалиста была создана компьютерная программа (Программа для ЭВМ «Система индивидуального контроля скорости клубочковой фильтрации у больных хронической обструктивной болезнью легких». Номер регистрации в Государственном реестре баз и банков данных Минсвязи РФ 2016660709 от 21.09.2016) в виде онлайн-калькулятора, позволяющая, после внесения индивидуальных показателей больного ХОБЛ, автоматически рассчитать значение СКФ с применением корректирующего коэффициента за несколько минут (рисунок 25).