Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Патогенетические особенности АГ при ХОБЛ с учетом эндотелиальной дисфункции, вариабельности АД, антигипертензивной терапии 11
1.1 Проблема коморбидности в современной клинике внутренних болезней 11
1.2 Патогенетические особенности развития АГ при ХОБЛ 17
1.3 Актуальные биохимические и клинические маркеры активности функции эндотелия у больных АГ и ХОБЛ 26
1.4 Вариабельность артериального давления при АГ и ХОБЛ 30
1.5 Антигипертензивные и плейотропные эффекты блокаторов РААС при лечении АГ в сочетании с ХОБЛ 33
Глава 2 Материалы и методы 37
2.1 Дизайн исследования «Подходы к антигипертензивной терапии при артериальной гипертензии и хронической обструктивной болезни легких с учетом вариабельности артериального давления и плейотропных эффектов» 37
2.2 Клиническая характеристика обследованных лиц 40
2.3 Методы исследования 45
2.4 Статистическая обработка 54
Глава 3 Сопутствующая патология у пациентов хронической обструктивной болезнью легких 56
3.1 Частота встречаемости артериальной гипертензии и другой сопутствующей патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких, проходивших стационарное лечение 56
3.2 Сопутствующая патология при хронической обструктивной болезни легких в разных возрастных группах с учетом гендерных различий 58
3.3 Артериальная гипертензия – самая частая коморбидная патология у больных хронической обструктивной болезнью легких, проходивших стационарное лечение 63
Глава 4 Сравнительная эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и блокатора рецепторов ангиотензина II для лечения артериальной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких 65
4.1 Сравнительная оценка показателей суточного АД - мониторирования, включая вариабельность АД у больных АГ в сочетании с ХОБЛ на фоне терапии иАПФ и БРА 66
4.2 Оценка среднего давления в легочной артерии и показателей функции внешнего дыхания у больных АГ и ХОБЛ на фоне лечения иАПФ и БРА 83
4.3 Оценка функции эндотелия и липидного обмена, включая показатели перекисного окисления липидов у больных АГ и ХОБЛ на фоне лечения и АПФ и БРА 86
Обсуждение 95
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Перспективы дальнейшей разработки темы 110
Список сокращений и условных обозначений 111
Список литературы 114
Список иллюстративного материала 145
- Патогенетические особенности развития АГ при ХОБЛ
- Сопутствующая патология при хронической обструктивной болезни легких в разных возрастных группах с учетом гендерных различий
- Сравнительная оценка показателей суточного АД - мониторирования, включая вариабельность АД у больных АГ в сочетании с ХОБЛ на фоне терапии иАПФ и БРА
- Оценка функции эндотелия и липидного обмена, включая показатели перекисного окисления липидов у больных АГ и ХОБЛ на фоне лечения и АПФ и БРА
Патогенетические особенности развития АГ при ХОБЛ
АГ и ХОБЛ объединяют многие общие факторы риска, о которых говорилось выше [83, 199].
Однако, А.Е. Березин, с учетом других данных утверждает, что «факторы риска возникновения ХОБЛ и кардиоваскулярных заболеваний не являются взаимно специфичными, но способны оказывать синергичное влияние на клинические исходы» [14].
Частота встречаемости АГ и ХОБЛ предполагает наличие связи между различными патогенетическими механизмами этих заболеваний. К данным механизмам можно отнести: расстройства микроциркуляции, артериальную гипоксемию и гиперкапнию, измененную гемодинамику в малом круге кровообращения, увеличение секреции альдостерона, избыточную активность РААС и САС, колебание внутригрудного давления при бронхиальной обструкции и другие [190].
В настоящее время существует несколько взглядов на коморбидность АГ и ХОБЛ. Один заключается в том, что отрицает общую патогенетическую взаимосвязь этих заболеваний, учитывая лишь общие факторы их возникновения, а другой, наоборот, указывает, что ХОБЛ участвует в развитии АГ, тем самым говоря об общем патогенезе, и такую АГ у пациентов с ХОБЛ принимают за симптоматическую («пульмогенную» АГ) [53].
При эссенциальной АГ выделяются, так называемые «генетические аномалии», которые определяют сдвиги в работе РААС, а также метаболических нарушениях и сдвигах в регуляции электролитов, липидов, глюкозы и других [99]. А также по мнению других авторов, если АГ отличается стабильностью и продолжительностью более 10 лет, то такую АГ у больных с сопутствующей ХОБЛ, можно отнести к эссенциальной [8]. Однако, некоторые ученые считают иначе и подвергают сомнению выделение пульмогенной АГ, существующей лишь на основании однотипности изменений центральной и периферической гемодинамики в качестве симптоматической гипертонии [89]. Что же касается второй теории – «пульмогенной» гипертонии, предложенной академиком А.Л. Мясниковым (1954), то он определял главенствующую роль в повышении АД у легочных больных в результате гипоксии головного мозга, а также Н.М. Мухарлямов и соавт. (1966), а позднее и другие ученые развивали эту идею, признавая участие гипоксии и возникающих при ней метаболических расстройств, и также отметили, что при ХОБЛ АГ диагностируется в 20–25% случаев, и предложили выделение самостоятельной нозологической единицы [9, 31, 82]. В доказательство этой теории приводилось то, что во время и через какое-то время после приступов бронхообструкции, возникает резкое повышение АД, которое проходит после бронхоспазма в 85% случаев без применения гипотензивных средств [71], что является актуальным и на сегодняшний день.
Также не стоит забывать врачу о возможной ятрогенной АГ, которая может возникнуть при использовании препаратов для лечения ХОБЛ [109].
Позднее отечественными учеными продолжилось изучение взаимного влияния АГ и ХОБЛ с учетом патогенеза каждого заболевания, а также их клинико-функциональные характеристики. Все это было необходимо для того, чтобы определить верную тактику ведения больных с коморбидной АГ и ХОБЛ. Также при росте легочной гипертензии у больных ХОБЛ, прослеживается возникновение системной АГ, что позволяет сделать предположение о существующих общих механизмах развития данной коморбидной патологии [32, 63, 66, 89, 94, 97, 99, 250].
Таким образом, в ходе накопления все время обновляющихся данных о структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сопутствующей сердечно-легочной патологией менялись представления о взаимоотношениях и взаимосвязи АГ и ХОБЛ [64, 257].
При изучении патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем на протяжении последнего десятилетия, ключевая роль отводится ЭД, которая является начальным механизмом к их формированию и прогрессированию [150, 153, 164, 170, 261]. На тяжесть клинической картины, на развитие сердечной и дыхательной недостаточности непосредственно влияет выраженность нарушений функции эндотелия. Проведение оценки степени этих нарушений имеет непосредственное клиническое значение, так как позволяет выявить механизмы возникновения и развития сочетанных заболеваний.
Отдельного внимания заслуживает вопрос первостепенного развития, а также степени нарушений функции эндотелия у больных коморбидной сердечно-легочной патологией. Согласно исследованиям, полученным Holguin F. et al., наличие сопутствующих заболеваний ХОБЛ увеличивает частоту госпитализаций и летальность [231, 232].
Достоверно известно, что при ХОБЛ, имеющаяся легочная недостаточность через нарушенную функцию эндотелия приводит к более тяжелому течению АГ. В данном случае ЭД будет возникать на фоне тканевой гипоксией и циркуляторной, возникающей после истощения компенсаторных механизмов. Дыхательная гипоксия клинически сопровождается одышкой и другими симптомами дыхательной недостаточности [18, 99].
С течением времени появляющиеся новые данные свидетельствуют, что персистирующее системное воспаление (а не только локальное воспаление в бронхах), свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патогенез атеросклероза и других ССЗ у больных с патологией бронхообструктивной системы, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия [69], что и определяет интерес к данной проблеме и заставляет продолжать её изучение.
При воспалении, возникающем на уровне бронхов при ХОБЛ, со временем возникает системная реакция, которая, как правило, способствует нарушению функциональности легких и усиливает на этом фоне экстрапульмональные проявления [2, 164, 208, 255].
При длительном течении ХОБЛ, как при частых обострениях, так и без них, будет усиливаться артериальная гипоксемия, возникающая в результате нарушенной функции внешнего дыхания (ФВД), а также на фоне гиповентиляции будет развиваться и гиперкапния. Все это будет способствовать тому, что организм начинает привыкать к гипоксии, а проявляться это будет в виде учащенного сердцебиения, вазоконстрикции на артериальном и венозном уровнях, увеличении сердечного выброса и объема циркулирующей крови, конечно же, тахипноэ и других. А рост АД будет за счет повышения общего периферического сопротивления сосудов, возникающего на фоне возросшего минутного объема крови [117].
Возникающая активация САС, вследствие снижения уровня парциального давления кислорода в крови на фоне стимуляции хеморецепторов в сосудах, будет усиливать периферическую вазоконстрикцию, а также будет повышать секрецию альдостерона в результате действия адренокортикотропного гормона на функцию надпочечников, а при длительном течении АГ на фоне бронхообструкции усиливается также и центральная альфа-адренергическая и дофаминергическая активность (действие гипоксии) [44].
В дальнейшем при существующем артериальном спазме, который будет приводить к ишемии паренхимы почек, повышенная секреция юкстагломерулярным аппаратом ренина активируют РААС. Это повышенная активность РААС будет способствовать стойкому повышению уровня АД [68].
Избыточная постоянная активность РААС будет реализовывать все свои эффекты: на фоне гипоксии усиливается выработка АПФ, который поддерживает уровень ангиотензина-II и приводящего к АГ, а повышенная выработка альдостерона может привести к гипокалиемии, следовательно, у больных ХОБЛ будет снижена сила дыхательных мышц, что и приведет в совокупности к прогрессированию дыхательной недостаточности [19, 41].
Также в результате повышенной активности САС и РААС на фоне гипоксии будет развиваться полицитемия, которая у больных ХОБЛ за счет подавляющего действия (в ответ на ацетилхолин) на эндотелийзависимую вазодилатацию сосудов будет повышать АД. Известно, что высокий уровень гемоглобина в крови может связывать метаболиты оксид азота в легочном русле. Как известно, оксид азота – вазорелаксирующий фактор, при его недостаточной концентрации будет возникать гипоксическая вазоконстрикция [40]. Эндотелиальные повреждения проявляются не только снижением синтеза оксида азота и его метаболитов, но и повышением в крови уровней фактора Виллебранда, эндотелина-1, выработка которого также усиливается на фоне гипоксии, и эндотелин-1 играет важную роль в развитии вазоспазма, пролиферации клеток сосудов, а также становлении системной АГ. Также хорошо известно, что процессы свободнорадикального и ПОЛ активизируются в условиях гипоксии, реализуя все свои эффекты вазодилатирующие механизмы эндотелия за счет оксидативного стресса [115].
У пациентов с сочетанной ХОБЛ и АГ на фоне ЭД возникают структурно-функциональные нарушения сосудистой стенки в виде пролиферации и повышении жесткости их стенок, а также возникает раннее формирование ЭД в малом и большом кругах кровообращения [20, 35, 46, 48, 226]. Поэтому, изучение эндотелиальной функции у коморбидных больных АГ и ХОБЛ вызывает большой интерес, так как ЭД является взаимоотягощающим фактором риска развития сочетанной сердечно-легочной патологии.
В формировании и течении ХОБЛ большое значение имеет ПОЛ, которое может быть связано со структурными элементами биологических мембран аэрогематического барьера (фосфолипидами и липопротеидами) [5, 75, 105]. Повышенная активность ПОЛ нарушает баланс в антиоксидантной системе, в результате чего накапливаются конечные продукты ПОЛ, которые наряду с токсическими соединениями (кетоны, альдегиды и другие) оказывают токсическое воздействие на мембраны клеток [93, 124, 171]. В связи с изученными процессами при ПОЛ, была выдвинута «перекисная гипотеза гибели клетки» [75].
Сопутствующая патология при хронической обструктивной болезни легких в разных возрастных группах с учетом гендерных различий
Возрастной диапазон всех больных ретроспективного исследования был разделен на 3 группы пациентов с интервалом в 20 лет с целью определения у каждой группы больных наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний.
Так в первой возрастной группе, возраст больных которой составил меньше 50 лет, чаще всего встречались – заболевания ЖКТ (2,1%), в одинаковом проценте случаев – АГ, анемия и БА (1,4%), СД (0,7%). В средней возрастной группе, возраст больных которой составил от 50 до 70 лет, самой распространенной сопутствующей патологией были – АГ (34,5%), ИБС (20,4%), заболевания ЖКТ (13,4%). И в третьей возрастной группе, возраст больных старше 70 лет, самой распространенной коморбидной патологией с ХОБЛ выявлены – АГ (50,0%), ИБС и ЦВБ (44,4%), анемия (21,8%) (Рисунок 4). Таким образом, достоверно чаще АГ встречалась у больных средней и старшей возрастных групп по сравнению с больными в возрасте младше 50 лет (хи-квадрат=0,37, хи-квадрат кр=5,99 (df 2) при р=0,05).
Что касается частоты сопутствующей патологии в разных возрастных группах у мужчин и у женщин, то у мужчин в 1 возрастной категории чаще встречались: заболевания ЖКТ в 3,6%, на втором месте – БА 2,4% и АГ в 1,2% случаев. У женщин в этой же возрастной группе самыми частыми коморбидными заболеваниями с ХОБЛ были – анемия в 3,4%, АГ и СД в 1,7% случаев (Рисунок 5). Таким образом, достоверных различий между мужчинами и женщинами по частоте встречаемости АГ в группе моложе 50 лет выявлено не было (хи-квадрат=1,29, хи-квадрат кр=5,99 (df 2) при р=0,05)
В возрасте от 50 до 70 лет, как у мужчин, так и у женщин чаще встречались – АГ (у мужчин в 42,2%, у женщин в 23,7%), ИБС (у мужчин в 24,1%, у женщин в 15,3%), на третьем месте у мужчин заболевания ЖКТ (19,3%), а у женщин – СД (6,8%) (Рисунок 6). Что касается частоты встречаемости АГ в данной группе, то достоверно чаще она выявлялась у мужчин (хи-квадрат=11,93, хи-квадрат кр=5,99 (df 2) при р=0,05).
И в третьей возрастной группе (больные старше 70 лет) самыми частыми заболеваниями при ХОБЛ в зависимости от половой принадлежности стали: АГ в 41,0% у мужчин и в 62,7% у женщин, ИБС и ЦВБ в 36,1% у мужчин и в 55,9% у женщин и анемия и заболевания ЖКТ в 14,5% у мужчин и анемия в 32,2% у женщин (Рисунок 7). Таким образом, АГ в данной возрастной группе достоверно чаще встречалась у женщин (хи-квадрат=20,5, хи-квадрат кр=5,02 (df 2) при р=0,05).
Что касается курения в анамнезе, то выявилась следующая тенденция: из 142 историй болезни – курение было у 95 человек в анамнезе, что составило 66,9%, 47 человек – некурящие (33,1%).
В зависимости от возрастного диапазона курение достоверно чаще встречалось в возрасте моложе 50 лет и в средней возрастной группе (хи-квадрат=0,33, хи-квадрат кр=5,99 (df 2) при р=0,05). Следует отметить, что из 95 человек 81 были лица мужского пола, которые имели длительный стаж курения.
Таким образом, по нашим данным частота встречаемости пациентов с ХОБЛ в терапевтическом отделении составила 20,6%. В исследовании 58,5% больных составили мужчины и 41,5% женщины, относящиеся ко второй и третьей возрастным группам. Все пациенты помимо ХОБЛ имели, как правило, одно или несколько сопутствующих заболеваний. Самым частым сопутствующим заболеванием у больных ХОБЛ выявлялась АГ.
Сравнительная оценка показателей суточного АД - мониторирования, включая вариабельность АД у больных АГ в сочетании с ХОБЛ на фоне терапии иАПФ и БРА
У всех пациентов, включенных в проспективное исследование проводилось исследование АД исходно, на 7, 14 и 28 день при явке в стационар, также исходно, через 4 недели и через 6 месяцев оценены показатели суточного АД-мониторирования (СМАД), вариабельность АД: краткосрочная ВАД (внутри визита), вариабельность АД суточная и долгосрочная (ВАД от «визита к визиту» или «межвизитная»). Также была проведена оценка ВАД в виде разницы между максимальным и минимальным значением САД (MMD) за анализируемый период времени.
Для выявления динамики эффективности действия лекарственных препаратов оценивались средние показатели САД, ДАД, ЧСС в течение первого месяца исследования при визитах в стационар исходно, через 7 дней, 14 дней и на 28 день лечения с помощью многофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями. В группе 1 на момент включения в исследование у пациентов систолическое АД (САД) составило 163,7±6,7 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – 91,8±7,0 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 76,5±7,5 уд/мин, а во 2 группе исходные значения были следующими: САД составило 162,0±8,1 мм рт. ст., ДАД – 90,6±7,4 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 76,7±8,4 уд/мин (Таблица 7).
В динамике на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов к концу первого месяца лечения выявлено достоверное снижение среднего САД (р 0,001), так в 1 группе больных САД составило 128,0±6,4 мм рт. ст., во 2 группе больных САД снизилось до 134,2±7,0мм рт. ст. При межгрупповом сравнении выявлено, что лучше САД снижалось в 1 группе пациентов, получающих лечение азилсартаном медоксомилом и к концу 1 месяца лечения среднее САД в этой группе снизилось на 29,4±6,3 мм рт. ст., а во 2 группе – на 20,8±7,4 мм рт. ст. (гипотеза об отсутствии взаимодействия фактора времени и типа лечения отвергается, р 0,001) (Рисунок 8). На рисунке 8 видно, что исходные средние значения по группам были статистически незначимые, а затем наблюдалось большее снижение САД в группе лечения азилсартаном медоксомилом.
Что касается среднего ДАД в динамике, то на фоне лечения обеими группами лекарственных препаратов также к концу первого месяца лечения было выявлено достоверное снижение этого показателя (р 0,001), так в 1 группе больных ДАД составило 78,7±4,5 мм рт. ст., во 2 группе больных ДАД снизилось до 81,1±6,8 мм рт. ст.. Межгрупповое сравнение на фоне динамики показало значимое различие (р 0,001): в 1 группе пациентов, принимающих азилсартан медоксомил к концу 1 месяца лечения среднее ДАД снизилось в большей степени, а именно на 8,9±4,3 мм рт. ст., а во 2 группе – на 6,7±5,1 мм рт. ст. (Рисунок 9).
При оценке средней ЧСС в динамике, выявлено достоверное снижение этого показателя в обеих группах (р 0,001). В 1 группе больных ЧСС составила 71,1±4,7 уд/мин., во 2 группе больных – 71,3±5,9 уд/мин. При межгрупповом сравнении на фоне фактора времени средних значений ЧСС достоверной разницы не получилось (р=0,676 и р=0,787 соответственно), в обеих группах ЧСС снижалась одинаково хорошо, так в 1 группе пациентов, принимающих азилсартан медоксомилом к концу 1 месяца лечения ЧСС снизилась на 5,4 уд/мин, а во 2 группе больных, принимающих фозиноприл – на 5,0 уд/мин. (Рисунок 10).
Следует отметить, что целевые цифры АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) к четвертой неделе исследования были достигнуты у 29 (97%) больных в 1 группе и у 19 больных (63%) во 2 группе.
По результатам СМАД при назначении терапии азилсаратана медоксомила исходно средние результаты АД были следующие: среднее дневное систолическое АД (САДд) составило 145,7±10,2 мм рт. ст., среднее ночное систолическое АД (САДн) составило 134,8±11,6 мм рт. ст., среднее дневное диастолическое АД (ДАДд) – 84,3±6,1 мм рт. ст., среднее ночное диастолическое АД (ДАДн) – 76,9±6,2мм рт. ст., среднее пульсовое давление исходно (ПД) 59,0±6,7 уд/мин. Таким образом, средние значения САДд и САДн, ДАДд ДАДн в группе 1 (азилсартан медоксомил) и группе 2 (фозиноприл) достоверно не отличались (р=0,06 и р=0,6, р=0,1 и р=0,6 соответственно). Остальные показатели СМАД отражены в Таблице 8.
На момент включения в исследование по суточному мониторированию АД было 19 (63,3%) больных с суточным профилем АД «non-dipper» и 11 (36,7%) «night-peaker».
Через 4 недели лечения суточное мониторирование АД показало достоверное снижение как дневного, так и ночного САД и ДАД (р=0,004), также было достоверное снижение вариабельности как САД, так и ДАД в дневное и ночное время (р=0,006) (Таблица 8, 9). Среднее ПД также достоверно снизилось (р 0,001).
За счет уменьшения числа пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы («night-peaker» и «non-dipper»), количество больных с нормальным суточным типом АД («dipper») составило 8 (26,7%).
У 19 больных, имевших утреннюю гипертонию, отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 14,7±6,8 мм рт. ст. (р 0,001) и ДАД на 8,1±5,3 мм рт. ст. (р 0,001).
К концу первого месяца лечения по результатам СМАД целевых цифр смогли достичь 24 (80%) больных (р 0,001). Через 6 месяцев исследования всем пациентам удалось достичь целевых цифр АД без повышения дозы препарата. САДд составило 126,5±4,2 мм рт. ст., САДн составило 120,6±4,1 мм рт. ст.(р 0,001) (Рисунок 11, 12).
В группе 2, больным которой был назначен иАПФ фозиноприл, на момент включения в исследование САДд составило 146,6±10,2 мм рт. ст., САДн– 135,4±12,9 мм рт. ст., ДАДд – 85,6±7,0 мм рт. ст., ДАДн – 77,4±7,1 мм рт. ст., среднее пульсовое давление (ПД) было 60,7±7,2 уд/мин.
Исходно пациентов с недостаточным снижением ночного АД «non-dipper» было 20 человек (66,7%) и с повышенным профилем АД «night-peaker» – 9 (30%).
В результате лечения фозиноприлом через 4 недели произошло снижение САДд до 136,9±9,5 мм рт. ст. и САДн – 126,6±8,5мм рт. ст. (р=0,006), ДАДд до 81,1±4,5 мм рт. ст., ДАДн – 74,7±5,4мм рт. ст. (р=0,006). Среднее пульсовое давление (ПД) стало 58,8±6,5уд/мин (р 0,001). Целевого уровня АД (меньше 140/90 мм рт. ст.) удалось достичь 19 больным (63%) (р=0,03).
Через 6 месяцев лечения АД нормализовалось у всех больных, однако 5 больным пришлось увеличить дозу фозиноприла до 40 мг. САДд составило 132,6±7,4 мм рт. ст. и САДн составило 123±5,6 мм рт. ст. (р 0,001), ДАДд – 79,4±3,7 мм рт. ст. и ДАДн – 72,7±3,5 мм рт. ст. (р 0,001). (Рисунок 13, 14), среднее пульсовое давление (ПД) стало 57,5±6,8 уд/мин (р 0,001) (Таблица 8, 9). В результате лечения количество больных с суточным типом АД «dipper» увеличилось на 9 человек (33,3%) (р=0,02) (Рисунок 16). Из 22 больных, имевших утреннюю гипертонию, у 17 отмечено уменьшение величины утреннего подъема САД в среднем на 11,7±7,1 мм рт. ст. (р 0,001) и ДАД на 7,6±5,9 мм рт. ст. ( р 0,001).
Оценка функции эндотелия и липидного обмена, включая показатели перекисного окисления липидов у больных АГ и ХОБЛ на фоне лечения и АПФ и БРА
Также нами были изучены различные плейотропные эффекты у коморбидных больных АГ и ХОБЛ на фоне лечения разными классами блокаторов РААС, а именно – ПОЛ и метаболиты оксида азота, оценена функция эндотелия и показатели липидного обмена.
Перекисное окисление липидов является одним из важных звеньев, запускающих каскад патологических реакций как при ХОБЛ, так и при ССЗ [5, 15, 17, 171]. К настоящему времени остается не до конца изученным уровень окислительного стресса у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ.
Всем больным, включенным в проспективное исследование, определялось состояние системы оксиданты-антиоксиданты (Таблица 15).
У пациентов обеих групп первичные и конечные продукты ПОЛ (ДК, ТК и ОШ) исходно превышали норму (р 0,001). Достоверно лучшая нормализация этих показателей выявлялась при межгрупповом сравнении у больных 1 группы: ДК (р=0,01), ОШ (р=0,03), ОШ/(ДК+ТК) (р=0,04). Учитывая полученные результаты, можно предположить, что при коморбидной сердечно-легочной патологии, а именно при сочетании АГ и ХОБЛ, действительно присутствует избыточная продукция свободных радикалов и нарушение их выведения.
Учитывая данные литературных источников, для разных заболеваний будут характерны однонаправленные изменения гомеостаза и функциональных свойств эндотелия кровеносных сосудов [138, 176, 203].
Данное сходство имеющихся изменений позволяет утверждать, что нарушенный синтез свободных радикалов, при недостаточной реализации антиоксидантной системы будет являться основой развития ряда патологических состояний. Причины же этих расстройств могут быть самыми разными.
При АГ инициация ПОЛ обусловлена дефицитом антиоксидантов и содержащихся в высокой концентрации в крови липопротеидов низкой плотности, являющихся самым доступным субстратом для окисления [22, 75, 124].
При ХОБЛ, на фоне локального и системного воспаления, в результате активации биологически активных веществ образуется огромное количество свободных радикалов [2, 65, 75, 111, 150, 205]. В результате ПОЛ первичные продукты запускают системную воспалительную реакцию, в ходе которой происходит усиление агрегационной активности тромбоцитов и адгезии нейтрофилов к эндотелию, нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в результате изменения синтеза вазодилататорных компонентов (простациклина, оксида азота) и всех последующих эффектов вазоконстрикторов [15, 22, 67, 175].
Полученные нами данные показали, что в обеих изучаемых нами группах больных идут одни и те же свободнорадикальные процессы со смещением в сторону увеличения оксидантов, что и позволяет высказать предположение, что с ранних этапов развития коморбидной патологии имеет место быть единый патофизиологический процесс между сочетанием АГ и ХОБЛ.
Для подтверждения высказанной гипотезы у больных с сочетанным течением АГ и ХОБЛ, мы изучили не только показатели ПОЛ, как основного предполагаемого пускового механизма ЭД и других патологических процессов, но и другие патогенетические звенья (липидного обмена и эндотелиальную функцию). Анализ, включая показатель системного воспаления – СРБ, представлен в Таблице 16.
У обеих групп больных выявлено повышение ОХС и ХС ЛПНП. Во 2 группе наблюдалось большее повышение ОХС, ХС ЛПНП, что было достоверно больше, чем в 1 группе (р 0,04). Содержание СРБ в 1 и во 2 группе было относительно нормальным и статистически не отличалось между собой, что может говорить о том, что больные в обеих группах соответствовали критериям отбора (ХОБЛ вне обострения), а имеющееся повышение СРБ у части больных может лишь позволить предположить, что количество СРБ у них определялось легочной патологией, а не кардиальной, хотя однозначно об этом говорить нельзя, так как больные находились вне обострения ХОБЛ.
Таким образом, по нашим данным липидный обмен был нарушен у обеих групп больных, что может говорить о том, что легочная патология вероятнее всего способствует развитию атеросклероза у больных с сочетанной патологией.
Известно, что с самого начала развития ХОБЛ свободнорадикальное окисление затрагивает не только бронхолегочную систему, но и сосудистую, что приводит к системным проявлениям, в первую очередь эндотелиальной дисфункции, которая и может явиться основой для развития АГ и другой сердечно-сосудистой патологии [67, 203].
Таким образом, с учетом полученных нами данных, мы подтверждаем, что некоторые общие патогенетические механизмы (ПОЛ, ЭД, системное воспаление) являются субстратом развития сочетанной АГ и ХОБЛ, и, вероятнее всего, чем дольше стаж каждого из данных заболеваний, тем более выраженнее будут проходить данные процессы, отражая взаимоотягощяемость каждого из них.
Известно, что самой ранней фазой дисфункции сосуда является реакция эндотелия [135, 233]. Исходя из того, что при ХОБЛ с самого начала заболевания возникает сосудистая реакция за счет системного воспаления, мы предположили всем больным, включенным в проспективное исследование, провести исследование функции эндотелия.
При выполнении пробы с ЭЗВД исходно дилатационная реакция плечевой артерии была снижена у всех больных 1 группы и составила в среднем 8,0±1,9%. Через 6 месяцев ЭЗВД приблизилась к норме и составила 9,4±2,1% (р 0,001) по сравнению с исходным) (Таблица 17). Во 2 группе ЭЗВД также была ниже нормы исходно 7,6±2,0% и достоверно увеличилась к концу лечения до 8,5±2,3 (р 0,001). (Рисунок 17). Однако, степень различий ЭЗВД между азилсартаном медоксомилом и фозиноприлом через 6 месяцев исследования достоверно отличалась (р=0,02), что свидетельствует о достоверно большем приросте дилатационной реакции плечевой артерии у больных 1 группы.
Следует отметить, что в 1 группе больных установлена прямая корреляционная зависимость между показателем MMD и ЭЗВД на 28 день лечения (r=0,430; р=0,014), между ЭЗВД и ОШ/(ДК+ТК) (r=0,258; р=0,047).
Концентрации NO2 и NO3 в плазме больных обеих групп были достоверно выше нормы (р 0,001 и р 0,001) (Таблица 15). Однако в первой группе больных, на фоне лечения показатели NO2 и NO3 снижались больше (р=0,01). На Рисунке 18 и 19 показана динамика снижения NO2 и NO3 на фоне лечения азилсартаном медоксомилом и фозиноприлом.