Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. клинические и экономические особенности подагры в пожилом возрасте 10
1.1 Эпидемиология подагры в пожилом возрасте 10
1.2 Особенности клинической картины подагры в пожилом возрасте .11
1.2.1 Факторы риска .11
1.2.1.1 Диета как фактор риска подагры 12
1.2.1.2 Употребление алкоголя и риск подагры 13
1.2.1.3 Избыточная масса тела и метаболический синдром в развитии подагры..15
1.2.1.4 Диуретики в развитии подагры .17
1.2.1.5 Низкие дозы аспирина 18
1.2.1.6 Артериальная гипертензия 18
1.2.1.7 Хроническая болезнь почек 19
1.2.2 Клинические особенности подагры у пожилых .20
1.2.3 Коморбидность 21
1.3 Качество оказания медицинской помощи больным подагрой пожилого возраста 24
1.4. Клинико-экономический анализ в определении затрат на лечение подагры .25
1.5 Методика оценки затрат на лечение заболевания .26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 31
2.1 Дизайн исследования и общая характеристика пациентов .31
2.2 Методы исследования пациентов 32
2.3 Общая характеристика исследования 34
2.4 Методы статистической обработки данных .41
ГЛАВА 3. Особенности клинических проявлений подагры в пожилом возрасте .42
3.1. Эпидемиология факторов риска подагры в зависимости от возраста .45
3.1.1 Наследственная предрасположенность .47
3.1.2 Прием мочегонных препаратов 47
3.1.3 Прием ацетилсалициловой кислоты 48
3.1.4 Прием алкогольных напитков 48
3.1.5 Употребление насыщенных пуринами продуктов питания 50
3.1.6 Артериальная гипертензия .50
3.1.7 Ожирение 51
3.1.8 Хроническая болезнь почек 53
3.1.9 Возраст дебюта сопутствующих заболеваний
3.2 Особенности дебюта подагры в зависимости от возраста 57
3.3 Сравнительная клиническая характеристика пациентов с подагрой в зависимости от возраста .59
3.3.1 Сопутствующие заболевания .64
3.4 Соответствие принципов лечения подагры в отделениях терапевтического профиля рекомендациям Европейской антиревматической лиги (2006г.) 69
ГЛАВА 4. Затраты на лечение пожилого пациента с подагрой 72
4.1 Использование коэффициента маржинальности при расчете затрат на лечение больного с коморбидной патологией 74
4.2 Анализ различных методик определения затрат на оказание стационарной помощи больным подагрой пожилого возраста .80
Глава 5. Обсуждение результатов 85
5.1 Обсуждение дизайна исследования .85
5.2 Факторы риска подагры в пожилом возрасте .86
5.3 Особенности дебюта и клинической картины подагры в пожилом возрасте .92
5.4 Коморбидная патология подагре 93
5.5. Тактика ведения больных подагрой пожилого возраста в условиях стационара 98
5.6. Обсуждение метода определения затрат с учетом сопутствующих заболеваний 100
Выводы .107
Практические рекомендации .109
Список сокращений .110
Список литературы
- Особенности клинической картины подагры в пожилом возрасте
- Общая характеристика исследования
- Употребление насыщенных пуринами продуктов питания
- Особенности дебюта и клинической картины подагры в пожилом возрасте
Введение к работе
Актуальность исследования В последние десятилетия наблюдается рост
заболеваемости подагрой за счет пациентов старших возрастных групп (Kuo C.F., 2015),
обусловленный увеличением продолжительности жизни, наличием почечной
недостаточности, длительным приемом диуретиков, низких доз аспирина, злоупотреблением алкоголем (Fam A.G., 1998; Luk A.J., Simkin P.A., 2005) и в определенной мере недостаточными знаниями врачей особенностей ее диагностики, профилактики и лечения (Насонова В.А., Барскова В.Г. 2004). При этом в развитых странах мира наблюдается рост относительного числа лиц пожилого и старческого возраста, частота встречаемости подагры среди которых максимальна (Saag, K.G., Choi H., 2006).
Ведение пациента пожилого возраста с подагрой осложняется как частой ассоциацией с сердечно-сосудистой патологией, хронической болезнью почек (ХБП), метаболическими расстройствами, в том числе СД 2 (Wolff J.L. с соавт., 2002; Sattui S.E., 2014; Choi H.K., 2008), так и высоким риском их возникновения (Kuo C.-F. с соавт., 2014).
Рост заболеваемости подагрой у пожилой нетрудоспособной части населения приводит к значительным экономическим затратам в США за счет лечения сопутствующих ей заболеваний (Hanly J.G. с соавт., 2009; Van den Bussche H., 2009), требующих достоверно больших расходов на оказание амбулаторной, стационарной и неотложной помощи, чем у не страдающих подагрой того же возраста (Wu E.Q. с соавт., 2008). Оценка коморбидного фона и моделирование с его учетом затрат на лечение больных подагрой пожилого возраста представляются весьма актуальными задачами, поскольку их решение позволит оптимизировать профилактику, лечение и прогнозирование расходов на оказание медицинской помощи при данном заболевании в старших возрастных группах.
Степень разработанности темы На сегодняшний день сравнительные исследования подагры в разных возрастных группах единичны. Показано увеличение случаев развития подагры у женщин в постменопаузальном периоде, сглаживающее половые различия в частоте ее встречаемости у лиц пожилого возраста (Mikuls J.T. с соавт., 2005). Среди особенностей течения подагры у пожилых отмечены короткий первый межприступный период, большее количество пораженных суставов за все время болезни и на момент осмотра и высокая частота сопутствующих АГ, ИБС, ХСН, СД 2, ХБП в сравнении с пациентами других возрастных групп (Барскова В.Г., 2006). Рядом авторов описано более частое возникновение подагрического воспаления в пожилом возрасте в суставах, пораженных остеоартрозом (Simkin P.A., 1983; Dieppe P.A. et al., 1991; Roddy E. et al., 2007). Следует отметить отсутствие исследований факторов риска подагры у лиц пожилого и старческого
возраста в российской популяции. Не сформированы четкие представления об особенностях ее дебюта, течения и лечения у пожилых пациентов.
В США ежегодные дополнительные затраты на оказание медицинской помощи больным подагрой превышают 3000 $ по сравнению с не страдающими подагрой. Работающие пациенты с подагрой в среднем в год имеют на 5 дней нетрудоспособности больше, чем подагрой не страдающие, существенно растет частота предоставления амбулаторной и стационарной медицинской помощи, что ставит подагру в ряд с наиболее обременительных для экономики заболеваний (Wertheimer, A. A. с соавт., 2013, Saseen J.J. и соавт., 2012). Однако до сих пор в России отсутствуют клинико-экономические исследования реальных расходов на лечение подагры у пожилых пациентов с учетом всех факторов, способных оказать на них влияние (Воробьев П.А., 2008), в том числе сопутствующих заболеваний, а методология расчета затрат на оказание амбулаторной и стационарной помощи пациентам чаще не учитывает влияние сопутствующей патологии.
Цель исследования: проведение научной оценки коморбидности и клинико-экономическое обоснование совершенствования методики оценки затрат на оказание медицинской помощи больным подагрой пожилого возраста.
Задачи исследования:
-
Произвести анализ коморбидного фона при подагре в разных возрастных группах.
-
Выявить особенности факторов риска, дебюта и течения подагры в пожилом возрасте в сравнении с пациентами зрелого возраста.
-
Оценить возможность коррекции модифицируемых факторов, оказывающих влияние на тяжесть течения подагры у пациентов пожилого возраста.
-
Рассчитать и проанализировать прямые затраты на оказание медицинской помощи больным подагрой в зависимости от возраста и коморбидности.
-
Разработать рекомендации по усовершенствованию методики клинико-экономического анализа затрат на оказание медицинской помощи больным подагрой пожилого возраста.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Подагра у пациентов пожилого возраста отличается от таковой у пациентов других
возрастных групп увеличением частоты приобретенных факторов риска: приема низких доз
аспирина, диуретиков, употребления алкоголя, насыщенных пуринами продуктов питания,
избыточной массы тела и ожирения, а также выраженной коморбидностью.
2. Ранний возраст развития АГ ассоциируется с ранним развитием подагры и
сопутствующих ей заболеваний: ИБС, ХСН, МКБ.
3. Тактика ведения больных подагрой пожилого возраста в условиях стационара не
соответствует международным клиническим рекомендациям.
4. Методика расчета затрат на ведение больного подагрой должна учитывать
коморбидность заболевания, особенно для пациентов пожилого возраста.
Научная новизна Оценены особенности факторов риска, дебюта и течения, частота выявления коморбидных заболеваний у больных подагрой пожилого возраста в сравнении с аналогичными показателями пациентов других возрастных групп. Произведена оценка соответствия «типичной практики» ведения больных подагрой пожилого возраста в условиях стационара действующим на период исследования международным рекомендациям. Показана значимость приобретенных управляемых факторов, оказывающих влияние на тяжесть течения подагры у пациентов пожилого возраста. Научно-обоснованы и апробированы рекомендации по усовершенствованию методики клинико-экономического анализа затрат на оказание медицинской помощи больным подагрой пожилого возраста с учетом поправки на коморбидный фон.
Теоретическая и практическая значимость работы Полученные
эпидемиологические данные распределения частоты факторов риска подагры у пациентов пожилого возраста позволят произвести научно-обоснованную стратификацию рисков у конкретных больных и активно использовать их при создании рекомендаций по профилактике и лечению заболевания. Выявленные особенности дебюта и течения подагры у пациентов пожилого возраста в сравнении с пациентами зрелого возраста позволят оптимизировать проведение диагностических и лечебных мероприятий у пациентов данной возрастной группы.
При анализе факторов риска развития подагры в пожилом возрасте определены основные причины, оказывающие влияние на отсутствие оптимального подхода к ее профилактике и лечению.
На основании полученных данных определена значительная роль коморбидной патологии в формировании затрат на оказание медицинской помощи пациентам с подагрой пожилого возраста. Представлены методические рекомендации по оптимизации методики моделирования затрат на предоставление медицинской помощи пациенту с подагрой пожилого возраста с учетом сопутствующей патологии.
Методология и методы исследования Всем пациентам проводилось обследование, включающее опрос, физикальное исследование, анализ медицинской документации, определение лабораторных показателей (глюкоза, липиды, креатинин, мочевая кислота крови (МК), белок мочи), расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), определение индекса массы тела по формуле,
рекомендуемой ВОЗ (2000г), определение затрат на лечение с диагнозом подагра с учетом сопутствующих заболеваний и частоты предоставления стационарной медицинской помощи за один календарный год.
Степень достоверности и апробация результатов Научные положения, представленные данные, выводы и рекомендации базируются на исследовании 200 больных подагрой. Результаты работы доложены на Российской научно–практической конференции с международным участием «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2012, 2013, 2014), Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2012), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014, 2015), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014), IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014), Всероссийской конференции «Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» (Казань, 2015), заседании Высшей школы МГНОТ (Москва, 2015). Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры гематологии и гериатрии ИПО и Высшей школы управления здравоохранением ФГБОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 27 июня 2016).
Личный вклад автора Автор непосредственно принимал участие в реализации работы на всех ее этапах. Вклад автора является определяющим в планировании исследования, постановке задач, их теоретическом обосновании, анализе литературы по теме диссертации, обработке и интерпретации полученных данных. Автору принадлежит ведущая роль в подготовке научных публикаций по выполненному исследованию и разработке методического пособия с использованием его результатов.
Внедрение результатов в практику Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры гематологии и гериатрии ИПО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (разработано методическое пособие для цикла профессионального усовершенствования врачей).
Соответствие диссертации научной специальности Диссертация соответствует шифру научной специальности 14.01.04 – внутренние болезни, а также области исследования согласно пунктам 1, 2, 3, 5 и шифру специальности 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение, а также области исследования согласно пунктам 1, 2 и 6.
Публикации По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 методическое пособие, 10 научных статей и 2 тезисов в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 201 источник (53 отечественных и 148 иностранных) и приложения на 1 странице. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 9 рисунками.
Особенности клинической картины подагры в пожилом возрасте
Ожирение является одним из важных факторов риска подагры, наряду с АГ и гиперлипидемией (ГЛ) [88, 63]. Подагра начинается в более раннем возрасте при наличии ожирения, и она более выражена среди молодых больных подагрой, страдающих метаболическим синдромом [35]. Средняя масса жировой ткани и жировой ткани в области туловища у 107 мужчин с подагрой в исследовании H.H. Dao и соавторов значительно превышала данные показатели у представителей контрольной группы, сопоставленных по возрасту: 20,9 и 13,3 кг; 11,4 и 6,1 кг, соответственно, (р 0,001) [75].
Избыточная масса тела на 45% увеличивает риск развития кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) независимо от уровня АД и общего холестерина крови [60].
Ожирение является облигатным компонентом метаболического синдрома, включающего ГТ, ГЛ и гиперинсулинемию (ГИ), ассоциированного с повышенным риском возникновения подагры [77, 124, 151].
Частота встречаемости метаболического синдрома в 2 раза превышает таковую у страдающих подагрой в сравнении с не страдающими ею (33,6 и 15,9 %, соответственно, после поправки на возраст, р 0,001) [75]. Данный показатель увеличивается с возрастом, и после 60 лет метаболический синдром встречается у 47,6 % страдающих подагрой, что в 2 раза чаще, чем у не страдающих подагрой того же возраста (23,8 %) [75]. Поскольку метаболический синдром повышает риск развития атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний и СД 2 [77], его наличие значительно отягощает коморбидный фон, затрудняет лечение и ухудшает прогноз при подагре [96].
В исследовании H.K. Choi и соавторов за период 12-летнего наблюдения среди 47150 здоровых мужчин (возраста 40-75 лет на момент начала исследования) было зафиксировано 730 случаев впервые диагностированной подагры и показана прямая связь относительного риска развития подагры и повышения ИМТ (индекса массы тела): от 1,4 при ИМТ 21-23 кг/м2 до 3,26 при ИМТ 30-35 кг/м2 [136].
Результаты исследования с участием 28 990 изначально не страдавших подагрой представителей мужского пола показали повышение риска развития подагры при повышении ИМТ, а также снижение риска развития подагры при высокой физической активности, поддержании идеальной массы тела, соблюдении диеты с ограничением мяса и алкоголя [196].
Выраженные в процентах изменения ИМТ и окружности талии, определенные у 3 153 участников скринингового медицинского осмотра при проведении пошагового регрессионного анализа положительно коррелировали с изменением уровня МК у мужчин и женщин постменопаузального возраста [64].
Подтверждает эффективность немедикаментозных мер снижения уровня урикемии работа и P.H. Dessein и соавторов, показавшая, что снижение веса на фоне диетотерапии у пациентов с подагрой позволяет снизить выраженность гиперурикемии на 11% [80]. В исследовании участвовали 13 больных среднего возраста 50 лет, имевших как минимум 2 подагрических приступа в течение 4 месяцев до включения в исследование. Среднее значение ИМТ на момента начала исследования составляло 30,5 кг/м2. После 16 недель соблюдения специально разработанной диеты среднее снижение ИМТ составило 7,7 кг/м2. (р = 0,002), частота ежемесячных подагрических атак снизилась с 2,1 до 0,6 (р = 0,002), МК сыворотки снизилась с 0,57 до 0,47 ммоль/л (р=0,001) и нормализовалась у 7 (58%) из 12 пациентов с ее исходно повышенным уровнем [80].
Сравнительно недавно опубликовано исследование, показавшее даже при отсутствии ГУ роль избыточного веса и ожирения как независимого фактора риска развития подагры у женщин пожилого возраста. В исследовании, длившемся 6,45 лет, приняли участие 1189 представителей обеих полов с развившейся за период наблюдения подагрой, выбранные из Национальной базы медицинского страхования Тайваня (40513 обследованных) [115]. Ожирение (ИМТ 27 кг/м2) независимо ассоциировало с развитием подагры у женщин после 50 лет: ОШ 1,72 (95% ДИ 1,15-2,56) при наличии ГУ и 2,19 (95% ДИ 1,47-3,26) при ее отсутствии.
Клиническое значение гиперурикемического действия диуретиков доказано в проведенном исследовании с участием более 1000 человек старше 65 лет: средние значения сывороточной концентрации МК были достоверно выше у регулярно принимавших мочегонные препараты по сравнению с теми, кто препараты данной группы не использовал (0,361 ммоль/л и 0,281 ммоль/л соответственно). К тому же, согласно полученным в исследовании данным, из 107 человек с гиперурикемией 88% применяли диуретики [177].
M.A. McAdams-De Marco и соавторами было показано, что у 2169 из 5789 участников исследования, страдавших ГТ (37%) принимавших диуретики, относительный риск развития подагры возрастал относительно не применявших диуретики при совместном использовании тиазидных и петлевых препаратов (ОШ 1,48, 95% ДИ 1,11-1,98), для только тиазидных диуретиков (ОШ 1,44, 95% ДИ 1,0-2,10), и для петлевых диуретиков (ОШ 2,31, 95% ДИ 1,36-3,91). После поправки на уровень МК связь между употреблением диуретиков и риском развития подагры исчезала, что говорит о ее реализации за счет повышения уровня МК сыворотки [81].
Результаты проведенного в Великобритании ретроспективного сравнительного анализа с участием 91530 человек с диагностированной подагрой (1990 – 2010 гг.), в группе до дебюта принимавших диуретики и не принимавших диуретики, выявили значительный риск возникновения подагры при применении петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков (ОШ 2,64, 95% ДИ 2,47-2,83); 1,70 (95% ДИ 1,62-1,79), 2,30 (95% ДИ 1.95-2.70), соотв., а при применении комбинированных препаратов петлевых и тиазидных диуретиков риск возникновения подагры еще более возрастал (ОШ 4,65, 95% ДИ 3,51-6,16) [190].
Общая характеристика исследования
Характеристика участников исследования основывалась на результатах анализа медицинской документации, опроса, физикального осмотра, определения лабораторных показателей (биохимический анализ крови, общий анализ мочи). При необходимости больные проходили дополнительное обследование (УЗИ почек, ЭКГ и др.).
Опрос и осмотр проводились при однократном посещении пациента на кафедре гематологии и гериатрии ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России в период с января 2010 г. по декабрь 2013 г.
При анализе медицинской документации и опросе фиксировались данные анамнеза (частота и количество принимаемого алкоголя, особенности питания, прием лекарственных препаратов (мочегонных и ацетилсалициловой кислоты)), количество приступов артрита за предшествующий осмотру год, количество пораженных суставов за время болезни, число сформировавшихся за время болезни тофусов, особенности дебюта подагры, время возникновения сопутствующих заболеваний, ассоциированных с развитием подагры (АГ, ИБС, ХСН, МКБ, ХПН, СД 2). При осмотре проводилось измерение артериального давления (АД), определение антропометрических показателей (рост, масса тела), отмечались наличие и характеристика артрита, наличие подкожных тофусов.
Выраженность ожирения определялась посредством оценки ИМТ, по схеме, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (формула Кеттле: отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (кг/м2)) [145, 166]. Нормой считался показатель ИМТ меньше 25 кг/м2, избыточная масса тела – 25-29,9 кг/м2 и ожирение – ИМТ равен и больше 30 кг/м2.
Уровень АД определялся аускультативным методом откалиброванным тонометром, по методу Н.С. Короткова, путем трехкратного измерения с пятиминутными интервалами. АГ диагностировалась при величинах систолического АД выше 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД выше 90 мм рт. ст. [37], а также в случае приема гипотензивных препаратов на момент включения в исследование. Диагноз ИБС устанавливался больным на основании анамнеза, в соответствии c критериями Всероссийского научного общества кардиологов [37]. Диагноз ХСН выставлялся анамнестически в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН [38]. МКБ определялась анамнестически и во всех случаях подтверждалась данными ультразвукового исследования. ХБП определялась как снижение функции почек в течение трх месяцев или более независимо от диагноза [39].
Диагноз СД 2 устанавливался на основании анамнеза, подтверждался данными медицинской документации на основании критериев ВОЗ [76].
Биохимический анализ крови и общий клинический анализ мочи проводились унифицированными методами в биохимической лаборатории ГКБ №7 г. Москвы.
Всем больным определялся сывороточный уровень глюкозы. В соответствии с критериями ВОЗ от 1999 г., нормальным считался уровень сывороточной концентрации глюкозы 6,1 ммоль/л [76]. У всех больных были определены показатели липидного обмена. Оптимальными значениями липидных показателей считались определенные Европейскими рекомендациями III пересмотра 2003 г. [41].
Был рассчитан индекс атерогенности, косвенно отражающий совокупный вклад липидных нарушений в атерогенез. Индекс атерогенности вычислялся по формуле Климова [28]: (ХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП Значение индекса более 4,0 расценивалось как соответствующее высокому риску развития связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых заболеваний [28]. Для сбора данных была специально разработана индивидуальная карта пациента (Приложение 1). I часть. Клинико-эпидемиологическое исследование
Характеристика участников исследования, целью которой являлось определение факторов риска и клинических особенностей подагры в молодом и пожилом возрасте. Для анализа факторов риска и особенностей дебюта подагры в пожилом возрасте включенные в исследование пациенты были разделены на две группы в зависимости от возраста начала первого подагрического артрита (дебюта подагры): дебюта до 59 лет включительно (группа I – 150 человек) и дебюта после 60 лет включительно (группа II – 50 человек).
Для изучения клинических особенностей подагры у пожилых был применен другой способ разделения - по возрасту на момент исследования: больные в возрасте до 59 лет включительно (группа А – 71 человек) и старше 60 лет включительно (группа В – 129 человек).
Было произведено сравнение групп по ряду параметров, в том числе было определено количество, сочетание сопутствующей патологии и число пациентов, имеющих данное сочетание заболеваний. Отдельно проанализированы 80 выписных эпикризов пациентов терапевтических отделений городских клинических больниц г. Москвы в группе В, находившихся в них на стационарном лечении с основным или сопутствующим диагнозом подагры с марта 2007 г. по сентябрь 2011 г., с целью определения соответствия проведенного лечения и данных рекомендаций ключевым позициям рекомендаций Европейской антиревматической лиги по лечению подагры (EULAR) [89]. Из сравнения исключены рекомендации, действие которых проанализировать было невозможно: так, больным не проводились в условиях терапевтического стационара интраартикулярные инъекции глюкокортикостероидов, не назначались и не были рекомендованы колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, не зарегистрированные в Российской Федерации. Не подвергся анализу вопрос о назначении НПВП с целью профилактики острых приступов артрита в течение первых месяцев уратснижающей терапии, поскольку длительный прием НПВП у пожилых пациентов несет большой риск развития осложнений.
Употребление насыщенных пуринами продуктов питания
Для изучения клинических особенностей подагры у пожилых все включнные в исследование были разделены по возрасту на момент осмотра: группу А составили больные подагрой до 59 лет включительно (n=71, средний возраст 48,1±7,4г. (от 30 г. до 60 г.)), группу В – в возрасте старше 60 г. включительно (n=129, средний возраст 69,2±6,0 г., (60-86 г.), разница статистически достоверна (р 0,1-4)).
Средний возраст дебюта подагры в группе B (55,3±10,7 г.) был в 1,5 раза больше, чем у пациентов группы А – 36,3±7,3 г. (р 0,1-4). Соотношение мужчин и женщин в обеих группах не различалось и равнялось 79% мужчин в группе А и 81% - в группе В (p= 0,08).
Медиана длительности заболевания была сопоставима в обеих группах: 11 [7,7; 18,6] г. (от 1 мес. до 23,7 г.) (р=0,7) в группе А и 11,4 [8,4; 14] г. (от 1,7 г. до 21,9 г.) в группе В. Равнозначная длительность течения артрита позволяет сопоставить особенности его течения в группах.
Хроническое течение артрита несколько чаще наблюдалось у представителей группы В, чем у представителей группы А, но не имело достоверных различий (17 (24%) и 44 (34%).
Количество пораженных за время болезни суставов и припухших суставов на момент осмотра было сопоставимо в обеих группах (медиана пораженных за время болезни суставов в группе А – 10,5 [6,0; 20], в группе В – 10 [5,0; 20], р=0,8. Медиана припухших суставов на момент осмотра в группе В составила 0,5 [0,0; 2,0], в группе А – 1,0 [0,0; 4,0], р=0,6). Частота приступов артрита при рецидивирующем течении подагры также не показала достоверных различий между группами: 4,0 [2,0; 6,0] в группе А и 3,0 [2,0; 4,0] в группе В (p=0,1).
Частота тофусной формы подагры была сопоставима в обеих группах и составляла 45% как в группе А, так и в группе В. Не различалось и количество тофусов при осмотре: 2,0 [0; 9,0] в группе А и 2,0 [1; 4,5] в группе В. Антропометрические данные представителей обеих групп не имели достоверных различий (Таблица 14) и свидетельствовали о наличии избыточной массы тела, что соответствует ИМТ равен и больше 25 кг/м2, у более 80% больных из обеих групп (р=0,06). Не достоверно чаще избыточный вес встречался в группе В (36,6% в группе А и 48,8 % в группе В). У примерно половины в каждой группе определялось ожирение (ИМТ равен и больше 30 кг/м2).
Значения основных клинико-лабораторных показателей крови (глюкоза, МК, креатинин) превышали нормальные и не имели достоверных различий в группах (Таблица 15). Показатели липидного обмена не имели достоверных различий в группах: уровни ХС, ТГ, ХС-ЛПНП были выше, а ХС-ЛПВП ниже оптимальных значений.
Гиперурикемия выявлена у 2/3 больных в обеих группах (65% и 66%). Среднее значение креатинина крови было достоверно ниже в группе А (107,2±38,4 мкмоль/л, 128,8± 48,6 мкмоль/л, соотвественно, р=0,0016). Медианы количества белка в моче были сопоставимы и превышали нормальный уровень в обеих группах. Медиана показателя СКФ была достоверно ниже в группе В и определялась ниже порога нормальных значений.
Более сохранна функция почек была у представителей группы А: 51% имел уровень СКФ, соответствующий 2 стадии ХБП (при наличии почечного повреждения), 4 стадия ХБП определялась всего у 2 представителей группы А. Выраженное снижение функции почек определялось у представителей группы В: достоверно чаще имелась 3 стадия ХБП (16 (22%) в группе А и 59 (46%) в группе В, р=0,001). У 12 представителей группы В СКФ была ниже 29 мл/мин/1,73м2. Всего в 6% случаев определялось незначительное снижение СКФ, что было в 4 раза ниже, чем в группе А (Рисунок 4).
Стадии ХБП Диуретики на момент исследования принимала третья часть больных обеих групп (Таблица 16). Практически в 5 раз чаще принимали петлевые диуретики в группе В, частота приема тиазидных диуретиков не имела достоверных различий. Одновременно тиазидные и петлевые диуретики принимали 12 (9%) пациентов из группы В.
Аллопуринол принимали 63% пациентов в группе А и 74% - в группе В. (Таблица 16), при этом 2/3 в обеих группах принимали препарат постоянно. Доза препарата в группе А варьировала от 50 до 600 мг и была достоверно выше, чем в группе В (р=0,02), где доза варьировала от 50 до 400 мг. Только в 20% случаев на фоне приема аллопуринола наблюдалась нормализация уровня МК.
Доза аллопуринола, (мг) 125,0 [100,0;250,0] 100,0 [100,0;200,0] Нормализация уровня МК на фоне аллопуринола 10 (22% из принимавших) 18 (20% из принимавших)
Ацетилсалициловая кислота, n (%) 13 (18%) 65 (50%) Примечание: – статистическая значимость различий по сравнению с пациентами группы А (р 0,05) 3.3.1 Сопутствующие заболевания
Достоверно чаще у пациентов группы В определялись АГ, ИБС, ХСН, ХБП (р 0,05). СД 2 типа определялся в сопоставимом количестве случаев в группах. Также в одинаковом проценте случаев определялась МКБ, имеющаяся более чем у 70% представителей в каждой группе
Частота сопутствующих заболеваний Частота заболеваний, напрямую ассоциированных с подагрой – СД 2, МКБ и ХБП – не различались в группах, что свидетельствует о возможной близости патогенетических механизмов этих заболеваний с подагрой. Обращает внимание, что частота АГ практически не отличалась в группах, что так же может свидетельствовать о патогенетической связи этого синдрома с подагрой.
Среднее количество сопутствующих заболеваний было в 2 раза выше в группе В (2,0 [2,0;3,0] и 4,0 [3,0;5,0], соотв., р 0,1-4).
Не имели коморбидной патологии только 2 (1%) больных в группе А: оба мужского пола, возрасте 56,7 лет на момент осмотра с дебютом в 47,1 лет, и в возрасте 37,6 лет на момент осмотра с дебютом в 28,1 год. Наибольшее количество в группе А имело 2 сопутствующих заболевания (25 (35,2%) человек). В группе В 58% имели 4 или 5 сопутствующих заболеваний. У одного больного группы А и у 8 группы В имелись все 6 коморбидных подагре заболеваний (Рисунок 6).
Примечание: количество сопутствующих заболеваний от 0 до 6, соответственно каждому цвету Отдельно были рассмотрены варианты и частота сочетания сопутствующих заболеваний у представителей групп А и В (Рисунки 7 и 8). В группе А значительно преобладало сочетание АГ и МКБ (17 человек (23,9%)), у 10 человек (14,1%) подагре сопутствовали АГ, МКБ и СД 2. У 7 человек среди сопутствующих имелась только МКБ и у 6 человек только АГ. У 4 человек (5,6%) определялось сочетание подагры с АГ, ИБС, МКБ и СД 2. Остальные сочетания заболеваний в группе А встречались с частотой менее 5%.
Наиболее часто в группе В встречались пациенты с сочетанием подагры c АГ, ИБС, ХСН, МКБ и СД 2 (19 (15%) человек), у значительного числа больных подагра сочеталась одновременно с АГ, ИБС, ХСН, МКБ, и ХПН (15 (12%) человек). У 11 (8,5%) человек имелось сочетание подагры одновременно с АГ, ИБС, ХСН, МКБ. У 9 (7%) человек с АГ, ИБС, ХСН и у 9 (7%) подагра сочеталась с АГ, ИБС, МКБ, ХПН. В 8 случаях в качестве коморбидных заболеваний определялись АГ и ИБС, и в 7 случаях – АГ и МКБ. Все иные сочетания коморбидных заболеваний определялись с частотой менее 5%.
Рассмотрены варианты сочетаний наиболее часто (более чем в 50% случаев) встречающихся сопутствующих заболеваний в группах.
Наиболее часто у представителей группы А имелось сочетание АГ и МКБ (78,8%). Наиболее часто в группе В имелось сочетание подагры с АГ и ИБС (82,9%), с АГ и МКБ (72 %), с АГ, ИБС и МКБ (58,9%).
Особенности дебюта и клинической картины подагры в пожилом возрасте
На сегодняшний день остается открытым вопрос о причинах кристаллизации МК у отдельных индивидуумов. Все факторы риска оказывают влияние исключительно на повышение уровня МК, что опосредованно способствует развитию подагры и утяжеляет ее течение.
В группе с дебютом подагры после 60 лет отмечалось большее количество женщин, чем в группе с более ранним дебютом. Различия не были достоверными, однако данные соответствовали тенденции к сглаживанию половых различий в частоте возникновения подагры у пожилых. Соотношение представителей мужского и женского пола в группе А было 5:1, а в группе В, с поздним дебютом, – 3:1. К примеру, в исследовании K.L. Wallace и соавт., соотношение мужчин и женщин возраста до 65 лет, страдающих подагрой было 4:1, а после 65 лет – 3:1. Авторами отмечено, что 50% пациентов с дебютом подагры после 60 лет являются представительницами женского пола, а после 80 лет их количество еще более увеличивается [192].
В основе данной тенденции лежат эндокринные механизмы, связанные со снижением урикозурического действия эстрогенов в постменопаузальном возрасте [87, 88, 192]. Риск возникновения подагры у женщин после менопаузы также значительно возрастает при приеме диуретиков [52, 192]. В исследовании участвовали всего 13 женщин, у которых подагра развилась после 60 лет (26% от общего количества больных с поздним дебютом подагры). Из них постоянно принимали диуретики 11 человек. Несмотря на то, что небольшое количество наблюдений не позволяет остановиться на вопросах характеристики подагры у женщин, бесспорен факт, что женщины после менопаузы, принимающие мочегонные препараты, составляют группу риска развития подагры.
Как было показано в проведенном исследовании, для развития подагры в пожилом возрасте большее значения имеют приобретенные факторы риска: предшествующие дебюту подагры прием мочегонных препаратов, препаратов ацетилсалициловой кислоты, употребление алкогольных напитков, употребление насыщенных пуринами продуктов питания, наличие АГ и ожирения, развившихся до дебюта подагры.
Существенным фактом является отмеченная в исследовании высокая частота применения диуретиков до развития подагры, особенно среди больных пожилого возраста: 27 (18%) при дебюте раньше 60 лет и 22 (44%) при дебюте позже 60 лет. Около трети больных возраста как до, так и старше 60 лет продолжали прием мочегонных уже после манифестации подагры, что говорит о недостаточном контроле данного фактора риска ГУ и подагры.
Можно сделать вывод, что назначения препаратов были выполнены без учета их влияния на уровень ГУ и имеет место низкая осведомленность об особенностях лечения больных с ГУ и подагрой среди врачей, назначающих терапию по поводу сердечно-сосудистой патологии (АГ, ИБС, ХСН). Согласно рекомендациям EULAR, по возможности у пациента необходимо исключить прием диуретиков, которые обладают доказанным гиперурикемическим действием [89].
В работе M. A. McAdams-De Marco и соавт. также была показана высокая частота приема диуретиков до дебюта подагры (38%), увеличивающаяся до 47% после установки диагноза, что подтверждает несоответствие ведения больных подагрой международным рекомендациям [81].
Согласно национальным рекомендациям по лечению ХСН, абсолютным показанием для назначения диуретиков является ХСН II-IV ФК, с фракцией выброса левого желудочка менее 40% с признаками застоя для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций [38]. Только у трех больных с ранним дебютом подагры ей предшествовало развитие сердечной недостаточности. В остальных случаях мочегонные препараты были назначены для лечения АГ.
По данным М.С. Елисеева и соавт., назначение мочегонных препаратов у страдающих подагрой либо не обосновано, либо они могут быть заменены лекарственными препаратами других групп, не оказывающими влияние на повышение МК крови [52].
В подавляющем большинстве (93% при дебюте раньше 60 лет и 86% при дебюте позже 60 лет, применявших мочегонные) больные подагрой регулярно употребляли тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Лечение данными препаратами назначается на длительный период времени или постоянно, что увеличивает риск развития побочных эффектов. Поскольку диуретики являются препаратами первой линии лечения и в определенных случаях исключить их прием невозможно, необходимо соизмерять риск декомпенсации сердечной функции и возможности роста гиперурикемии при их назначении.
Но в настоящее время получены данные об отсутствии риска возникновения подагры при лечении калий-сберегающими диуретиками, а в работе B.A. Hueskes и соавт. показано уменьшение риска возникновения подагры у страдающих ХСН при приеме спиронолактона [190, 54]. Калийсберегающий диуретик (спиронолактон) принимал лишь 1 человек из II группы.
Неоспорим факт большего применения низких доз аспирина как до, так и после дебюта подагры у пациентов пожилого возраста. Исключить его влияние невозможно, однако необходимость строгого мониторирования уровня МК у данных пациентов показана в работе Y. Zhang и соавт., выявившей увеличение риска рецидивирующих подагрических атак при приеме низких доз аспирина [126].
Необходимо отметить, что обоснованность аспиринопрофилактики тромботических осложнений у пожилых пациентов в последние годы подвергается сомнению: растет число случаев резистентности к данному препарату, а также фактов ульцерогенного действия даже современных форм аспирина [51, 83].