Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные патогенетические аспекты хронической обструктивной болезни легких, эффекты терапии, её перспективы (Обзор литературы) 10
1.1 Факторы риска. Социальная значимость и распространённость хронической обструктивной болезни легких. Современный взгляд на проблему 10
1.2 Основные методы оценки респираторной функции. Клиническая значимость функциональных показателей лёгких 11
1.3 Системные эффекты у больных хронической обструктивной болезнью легких. Роль системного воспаления 13
1.4 Патогенетические параллели между хронической обструктивной болезнью и сердечно-сосудистыми заболеваниями 16
1.5 Современные подходы к терапии хронической обструктивной болезни легких 22
1.5.1 Гиполипидемические свойства статинов 24
1.5.2 Плейотропные эффекты статинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 26
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 30
2.1 Материал исследования. Общая характеристика обследованных пациентов 30
2.2 Методы исследования
2.2.1 Инструментальные методы обследования 34
2.2.2 Лабораторные методы исследования 39
2.2.3 Статистическая обработка материала 43
ГЛАВА 3 Результаты исследования и их обсуждение 45
3.1 Особенности клинико-анамнестических данных 45
3.2 Характеристика показателей респираторной системы 46
3.3 Особенности липидного профиля, взаимосвязь с показателями респираторной функции легких
3.4 Маркеры воспаления, их взаимосвязь с показателями липидного профиля, респираторной функции легких 51
3.5 Особенности функционального состояние эндотелия, взаимосвязь с маркерами воспаления, показателями респираторной функции легких 53
3.6 Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления и показателей эхокардиографии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких 57
3.7 Эффекты аторвастатина у пациентов с хронической обструктив-ной болезнью легких
3.7.1 Гиполипидемический эффект аторвастатина 64
3.7.2 Влияние аторвастатина на показатели респираторной функции легких 65
3.7.3 Влияние аторвастатина на функцию эндотелия сосудов 67
3.7.4 Влияние аторвастатина на маркеры воспаления 69
Заключение 72
Выводы 82
Практические рекомендации 83
Список сокращений 84
Список литературы
- Основные методы оценки респираторной функции. Клиническая значимость функциональных показателей лёгких
- Инструментальные методы обследования
- Особенности липидного профиля, взаимосвязь с показателями респираторной функции легких
- Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления и показателей эхокардиографии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в современном обществе является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности. Это значительная экономическая и социальная проблема для всех стран, которая пока не имеет тенденций к улучшению (Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., 2008; Лещенко И.В., 2011). По результатам анализа причин смертности в мире за 20 лет, который был опубликован в 2012г., ХОБЛ в структуре причин смертности поднялась с 4-го на 3-е место, уступив только сердечно-сосудистой патологии (Lozano R.et al., 2012), Быстрое прогрессирование ХОБЛ приводит к ранней инвалидизации больных. Вторая группа инвалидности определяется примерно через 10 лет после установления диагноза у значительной части пациентов.
В последние годы появилось много работ, где ХОБЛ рассматривают как заболевания дыхательных путей и легких с системными проявлениями (Сelli B.R. at al., 2005; EaganT.M.L. at al., 2010).
Многими исследователями, занимающиеся этой проблемой, было установлено, что ведущей причиной летальности больных с ХОБЛ, является не дыхательная недостаточность, а сопутствующая кардиоваскулярная патология. Согласно данным популяционных исследований 50% пациентов с ХОБЛ умирают от сердечно - сосудистых заболеваний (Feary J., Barnetes N., 2009; Desalu О.О. et al., 2009; Rabinovich R.A., MacNee W., 2011).
Исследователями из Великобритании Feary J., Barnes N. на ежегодном конгрессе ERS в 2009 году были представлены результаты исследования компьютерной базы The Health Improvement Network, где было изучено более 5 миллионов медицинских карт пациентов. Согласно полученным результатам пациенты с ХОБЛ в 5 раз чаще имеют диагноз сердечно-сосудистых заболеваний, в группе от 35 до 45 лет. У пациентов с ХОБЛ в 7,6 раза выше шансы наличия коморбидной сердечно-сосудистой патологии.
Используя современные методы лечения, не представляется возможным предупредить развитие ХОБЛ или существенно снизить скорость потери респираторной функции. Важнейшей целью современной терапии ХОБЛ является предупреждение развития рецидивов заболевания, сохранение респираторной функции на оптимальном уровне как можно дольше и повышение качества жизни пациентов (Провоторов В.М., 2012; Зодионченко В.С., 2011).
Публикации о зависимости между нарушениями функции внешнего дыхания и липидным спектром крови, который в свою очередь обуславливает высокий риск сердечно-сосудистых событий, встречаются в литературе, но таких данных немного и они противоречивы. Статины занимают лидирующее место в лечении больных с атеросклерозом и его осложнениями (Agusti A., Link A., 2010; Young R. et al, 2008). В работах ряда авторов было отмечено, что такие плейотропные эффекты статинов как противовоспалительный, антиоксидантный, иммуномодулирующий, не только оказывают воздействие на функцию эндотелия сосудов, но и влияют на течение заболеваний бронхолегочной системы. В литературе имеются данные о позитивном влиянии статинов на легочную функцию (August A., Noguera A., Sauleda J. et al., 2003).
Проблема влияния статинов на течение, прогрессирование и осложнения у пациентов с ХОБЛ достаточно актуальна и требует дальнейшего изучения, в связи с экономической и социальной значимостью.
Степень научной разработанности темы исследования
Существенный вклад в исследование внесли Авдеев С.Н., Аронов Д.М., Грицианский Н.А., Зодионченко В.С., Кароли Н.А., Лещенко И.В Провоторов И.В., Чучалин А.Г., Agusti А.. Marchioli R., Link А.., Lozano R. , В.М., , и другие. В исследованиях этих авторов показано, что ХОБЛ вызывает не только изменения легких, но имеет и системные проявления.
Так как патогенез системных эффектов у больных ХОБЛ изучен недостаточно, специфической терапии, направленной против системных эффектов, пока не разработано. На сегодняшний день в лечении ХОБЛ не
5 используются препараты, которые бы обладали способностью модифицировать течение болезни, влиять на прогноз. Работ, подробно изучающих механизмы влияния статинов на течение ХОБЛ, на сегодняшний день не так много. Требуется более полное исследование влияния статинов на респираторную функцию, системное воспаление, дисфункцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ, с целью сдерживания прогрессирования заболевания и разработки эффективных программ профилактики.
Цель исследования: оценить эффекты терапии аторвастатином у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 2 степени, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.
Задачи исследования
1. Оценить состояние липидного спектра, функции эндотелия,
показателей системного воспаления, диффузионную способность легких и типы
вентиляционных расстройств у пациентов с ХОБЛ 2 степени не имеющих ССЗ.
2. Проанализировать результаты суточного мониторирования
артериального давления, показатели внутрисердечной гемодинамики у
пациентов с ХОБЛ 2 степени, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Выявить наличие взаимосвязи показателей респираторной функции лёгких, липидного обмена с показателями артериального давления, цитокинового профиля, функции эндотелия.
-
Оценить влияние 6-месячного лечения статинами (аторвастатин) на показатели липидного спектра, респираторной функции лёгких, уровня субклинического воспаления и функцию эндотелия у пациентов с ХОБЛ 2 степени, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний.
Научная новизна
Впервые, на доклинической стадии атеросклеротического процесса проведено лечение статинами у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких 2 степени не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, с целью замедления прогрессирования хронической обструктивной болезни лёгких и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Выявлено, что пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких 2 степени, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний, имеют нарушения липидного обмена и они тесно взаимосвязаны с факторами воспаления.
Впервые оценено влияние 6-ти месячной терапии статинами (аторвастатин) на показатели функции дыхания у пациентов с ХОБЛ 2 степени, не имеющих ССЗ. Установлено, что терапия аторвастатином у пациентов с ХОБЛ снижает уровень неспецифического воспаления, улучшает функцию эндотелия, внешнего дыхания и качество жизни пациентов.
Теоретическая и практическая значимость
Обосновано включение аторвастатина в комплексную терапию пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких без наличия сердечно-сосудистых заболеваний, что замедлит прогрессирование дисфункции внешнего дыхания и позволит проводить первичную профилактику сердечнососудистых заболеваний и улучшить качество жизни таких пациентов.
Методология и методы исследования
Основой методологии диссертационного исследования послужили работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения системного воспаления, дислипидемии, дисфункции эндотелия, структурно-функциональных изменений лёгких при ХОБЛ, и эффектов терапии статинами. Объект исследования -больные ХОБЛ 2 степени без ССЗ в количестве 83 мужчин. Для решения поставленных задач проведено клиническое, лабораторное, инструментальное обследование больных. Предмет исследования – эффекты терапии статинами у больных ХОБЛ 2 степени без ССЗ.
Положения, выносимые на защиту
1. Хроническое неспецифическое воспаление дыхательных путей
приводит к развитию системного воспаления и эндотелиальной дисфункции
уже на ранних стадиях хронической обструктивной болезни лёгких.
2. Полученные результаты свидетельствует о возможности коррекции
системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью
лёгких статинами, благодаря их плейотропным эффектам.
7 3. Включение аторвастатина в комплексную терапию пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких позволяет замедлить снижение функциональных показателей лёгких, улучшить функцию эндотелия, нормализовать липидный профиль, тем самым улучшить течение основного заболевания и проводить первичную профилактику развития сердечнососудистых заболеваний.
Степень достоверности результатов
Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объёмом клинического материала (83 пациента), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации обсуждены и доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2010 г.), IV Всероссийском конгрессе «Клиническая электрокардиология» (г. Нижний Новгород, 2010 г.,), XI Конгрессе Российского Общества Холтеровского Мониторирования и Неинвазивной Электрофизиологии (РОХМиНЭ, 2011 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва 2011 г.), XXIV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2014 г.), VI Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (г. Тюмень, 2015 г.).
Публикации
Всего опубликовано 11 печатных работ по теме диссертации. В том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени и методические рекомендации.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из 3 глав: аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических
8 рекомендаций, списка условных сокращений и указателя литературы, содержащего 231 источник (108 отечественных и 123 иностранных). Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками.
Личный вклад автора
Сбор анамнестических, клинических, инструментальных и лабораторных данных, курация больных, изучение литературы по теме диссертации, анализ и статистическая обработка собственных результатов, написание диссертации выполнено лично автором.
Внедрение результатов исследования в практику
Сформулированные в диссертации научные положения и практические рекомендации внедрены в практику отделений ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», г. Кемерово, ФГБУ «НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются для обучения врачей и студентов на кафедре факультетской терапии, проф. болезней и эндокринологии ГБОУ ВПО Кем ГМА Минздрава России.
Изданы методические рекомендации: «Эффекты статинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких», утвержденные департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области.
Основные методы оценки респираторной функции. Клиническая значимость функциональных показателей лёгких
Основные группы клинически важных тестов по оценке структурно-функциональных изменений лёгких включают спирометрию, измерение легочных объемов и определение диффузионной способности легких.
Наиболее важным способом оценки легочной функции является спирометрия. При проведении спирометрии пациент вдыхает и выдыхает воздух в спирометр с максимальной силой. Измеряются также объемная скорость воздушного потока и изменения объема дыхательной системы. Наиболее клинически значимые сведения дает анализ экспираторного маневра. Основным показателем спирометрии является жизненная емкость легких (SVC), представляющая собой максимальный объем воздуха, который можно вдохнуть (инспираторная VC) или выдохнуть (экспираторная VC). Чтобы измерить SVC, пациент делает сначала вдох до предельного объема легких, а затем возможно полный выдох. Из спирограммы экспираторного маневра выводят несколько ключевых величин, основной из которых является величина форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1). Принято выражать FEV1 в процентах к форсированной жизненной емкости легких (FVC). Здоровые люди за первую секунду выдыхают, по меньшей мере, 70% FVC, пациенты с тяжелой обструктивной болезнью – от 20 до 30%. Отношение (FEV1/FVC%) является крайне полезным и воспроизводимым параметром. Диагностической оценке изменений, первоначально выявляемых с помощью спирометрии, помогает прямое измерение легочных объемов. Несколько величин легочных объемов стали стандартными в функционально-диагностическом тестировании: SVC, функциональная остаточная емкость легких (FRC), дыхательный объем (VT), общая емкость легких (TLC), емкость вдоха (IC), остаточный объем (RV), резервный объем выдоха (ERV). Все легочные объемы могут быть рассчитаны, исходя из результатов измерения SVC и FRC. FRC измеряется с помощью бодиплетизмографии.
Определение диффузионной способности легких (DLCO) основано на определении концентрации монооксида углерода и чаще всего определяется по методу одиночного вдоха с задержкой дыхания. При этом пациент вдыхает газовую смесь с низким содержанием монооксида углерода и незначительным количеством инертного газа гелия, в конце вдоха задерживается дыхание на 10 секунд. В течение выдоха газ анализируется на содержание монооксида углерода и гелия. Дыхательная система приспосабливает обмен газов к разнообразным обстоятельствам — от состояния покоя до тяжелой физической нагрузки. В условиях последней, когда требуется повышение потребления кислорода и выделения углекислого газа, необходима большая эффективность газообмена и вентиляции [10].
Еще в 1846 г. доказано, что функция легких является одним из важных показателей продолжительности жизни [151]. Установлено, что жизненная емкость легких прямо пропорциональна росту человека и обратно пропорциональна возрасту. В своей первой статье Джон Хатчинсон сообщил об исследовании, включающем 2130 человек, и установил, что снижение жизненной емкости легких предсказывает преждевременную заболеваемость и смертность.
Измерение жизненной емкости легких дает полезную прогностическую информацию о развитии заболевания легких и сердечно-сосудистой системы, а также помогает выделять группы пациентов, с высоким риском преждевременной смерти. Жизненная емкость легких является предиктором смертности не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и от других, в том числе, некардиоген-ных причин. В проспективных исследованиях, проведенных в США, низкий уровень и быстрое снижение форсированного потока выдоха ассоциировались с повышением общей смертности даже с поправкой на табакокурение [73].
В исследовании NHANES I было показано, что значение показателя диффузионной способности легких менее 85% от нормы является значимым предиктором смертности от всех причин в общей популяции населения вне зависимости от спирометрических измерений и даже при отсутствии симптомов респираторных заболеваний [174]. В исследовании Guazzi M. (2005), прогностическая мощность FVC оценивалась наряду с другими показателями дыхательной функции, в том числе диффузионной способностью легких. Пациенты с более выраженным нарушением DLCO в большей степени были подвержены снижению объемов легких [148]. Оценка показателей респираторной функции лёгких позволит выявить взаимосвязь между ними и степенью выраженности клинических проявлений, роли системных эффектов при ХОБЛ.
Инструментальные методы обследования
Антитела, специфичные к TNF- сорбированы в ячейках планшета. TNF- неизвестных образцов, стандартов и контрольных образцов связывается с антителами в ячейках планшета. Добавляемый конъюгат биотин-моноклональные антиNF--антитела связывает TNF-, захваченный первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязывавшийся биотиновый конъюгат, и в ячейки добавляется конъюгат стрептавидин пероксидаза, связывающий био-тин, конъюгированный с TNF-
После второй инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязавшийся стрептавидиновый конъюгат, и в ячейки добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации TNF-, находившегося в образцах. Концентрация TNF- в образцах определяется по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта.
Промывали ячейки 2 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 секунд. Затем добавляли по 50 мкл Sample Diluent.+ по 50 мкл образцов в ячейки, предназначенные для образцов, оставив первые ячейки пустыми. Вносили в лунки калибраторов по 100 мкл готовых к использованию калибровочных образцов (calibrators 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7), в лунку бланка 100 мкл Sample Diluent. Далее во все лун 41 ки было введено по 50 мкл рабочего разведения Biotin-Conjugate. Инкубация 2 часа при 250С в шейкере (100 rpm).
Промывание плашки 4 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 сек. Вносилось во все лунки по 100 мкл разведения Streptavidin-HRP. Инкубировали 1 час при 250С в шейкере (100 rpm). Промывание плашки 4 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 сек. Во все лунки вносилось по 100 мкл ТMB Substrate Solution. Инкубировали плашку около 10 мин в темноте. Окончание инкубации в момент окрашивания в темно-синий цвет лунки со стандартом с максимальной концентрацией. Вносилось во все лунки по 100 мкл Stop Solution. Результат считывается в течение 1 часа, при условии хранения плашки в темноте при температуре от 20С до 80С.
Считывали ОП при длине волны 450 нм. Определяли концентрации TNF- в образцах из стандартной кривой.
Антитела, специфичные к IL-6 сорбированы в ячейках планшета. IL – 6 неизвестных образцов, стандартов и контрольных образцов связывается с антителами в ячейках планшета. Добавляемый конъюгат биотин-моноклональные анти-IL-6-антитела связывали IL-6, захваченный первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязывавшийся биотиновый конъюгат, и в ячейки добавляется конъюгат стрептавидин пероксидаза, связывающий биотин, конъюгированный с IL-6. После второй инкубации и промывки из ячеек удаляется несвязавшийся стрептавидиновый конъюгат, и в ячейки добавляется субстратный раствор, который взаимодействует с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации IL-6, находившегося в образцах. Подсчёт результатов. Полученные со спектрофотометра расчётные концентрации необходимо умножить на 2 (результаты выражены в pg/ml для пересчёта в ng/ml необходимо полученный при умножении результат разделить на 1000). Определение концентрации IL – 8 в сыворотке крови
Промывали ячейки 2 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 секунд. Затем добавляли по 50 мкл Sample Diluent.+ по 50 мкл образцов в ячейки, предназначенные для образцов, оставив первые ячейки пустыми. Вносили в лунки калибраторов по 100 мкл готовых к использованию калибровочных образцов (calibrators 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7), в лунку бланка 100 мкл Sample Diluent. Далее вносили во все лунки по 50 мкл рабочего разведения Biotin-Conjugate. Инкубировали 2 часа при 250С в шейкере (100 rpm). Промывали плашку 3 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 сек. Вносили во все лунки по 100 мкл разведения Streptavi-din-HRP. Инкубировали 1 час при 250С в шейкере (100 rpm). Промывали плашку 3 раза 400 мкл промывочным буфером, задержка 15 сек. Вносили во все лунки по 100 мкл ТMB Substrate Solution. Инкубировали плашку около 10 мин в темноте. Окончание инкубации в момент окрашивания в темно-синий цвет лунки со стандартом с максимальной концентрацией. Вносили во все лунки по 100 мкл Stop Solution. Результат может быть считан в течение 1 часа, при условии хранения плашки в темноте при температуре 2–80С.
Считывали ОП при длине волны 450 нм. Определяли концентрации IL-8 в образцах из стандартной кривой.
Подсчёт результатов. Полученные со спектрофотометра расчётные концентрации умножали на 2 (результаты выражены в pg/ml, для пересчёта в ng/ml полученный при умножении результат делили на 1000).
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 фирмы InstallShield Software Corporation (США). Характер распределения переменных величин в рассматриваемых совокупностях определялся с помощью Колмогорова-Смирнова и построения гисто 44 грамм. В связи с тем, что все полученные данные имели распределение, отличное от нормального, использовались непараметрические методы. Вычисление средних значений представлены в виде медианы и квартильного отклонения (Me±Q). Для анализа связи между двумя признаками, анализа различий в частоте выявления неблагоприятных клинических признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Достоверность различий оценивали по критериям Вилкоксона и Манна-Уитни. Результаты считались статистически значимыми при p 0,05.
Особенности липидного профиля, взаимосвязь с показателями респираторной функции легких
Тем не менее, у 37 (44,5%) пациентов была выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ. Что можно расценить как начальные изменения структурно-функциональных характеристик сердца и является первым шагом к развитию хронического лёгочного сердца [2, 18, 34, 59]. Результаты научных исследований в последние годы показали, что структурные и функциональные изменения сердца у больных ХОБЛ затрагивают как правые, так и левые отделы. Изменения отделов сердца идут параллельно и прогрессируют с увеличением степени тяжести бронхиальной обструкции [8,37]. Некрасов А.А. (2012) в своей работе показал, что у больных с ХОБЛ без ИБС развивается диастолическая дисфункция и структурная перестройка не только правых, но и левых отделов сердца [61,62]. Изменения геометрии и функции обусловлены не только тесным межжелудочковым взаимодействием, изменениями внутригрудного давления в фазу вдоха и выдоха, уровнем давления в малом круге кровообращения и степенью насыщения крови кислородом, а также активностью маркеров воспаления. В работах последних лет неоднократно отмечено увеличение объемов левых отделов сердца у больных с ХОБЛ как в сочетании с ИБС, так и без патологии сердечно-сосудистой системы [34, 37,45,73, 95, 100]. Сердечно-сосудистые причины смерти являются ведущими при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В число значимых предикторов смерти от всех причин при ХОБЛ и при сочетанной патологии вошли показатели, характеризующие состояние левых отделов сердца; с риском сердечнососудистых событий были взаимосвязаны воспалительные сдвиги, особенно повышение ИЛ-6.
В работе Фёдоровой И.В.(2009) у пациентов с ХОБЛ, тех случаях, где не было диагностировано сердечно-сосудистой патологии, кроме гипертрофии правого желудочка (19%), количество лиц диастолической дисфункцией левого желудочка составило 57%, и было сопоставимо с группой изолированной АГ (55%). Сердечно-сосудистые причины смерти превалировали как при сочетанной патологии, так и при ХОБЛ. Среди основных предикторов смерти от всех причин при многофакторном анализе в обеих группах были показатели, отражающие негативные структурно-функциональные изменения левых отделов сердца.
Патофизиология взаимосвязи ХОБЛ и диастолической дисфункции левого желудочка в настоящее время недостаточно изучена. У пациентов с ХОБЛ, без распространенных сопутствующих факторов риска, диастолическая дисфункция левого желудочка имеет значимую взаимосвязь с ишемией миокарда, признаки которой не выявляются в ходе традиционных обследований [181]. Эта взаимосвязь требует дальнейшего исследования и подробной оценки.
Через 6 месяцев оценивали полученные результаты в группах исследования, которые были рандомизированы с применением открытой таблицы случайных чисел. В результате сравнительного анализа по основным клинико-анамнестическим показателям достоверных различий между пациентами не было. На протяжении всего периода исследования пациенты 1группы регулярно получали аторвастатин в дозе 20 мг. Пациенты 2 группы аторвастатин не получали (таблица 16).
Через 6 месяцев лечения аторвастатином при проведении оценочного САТ теста сумма баллов составила 12,24±3,10, что оценивается как умеренное влияние на жизнь пациента, то есть значимых изменений в течение полугода не произошло, что связано, вероятнее всего с небольшим отрезком времени исследования.
Согласно оценочному тесту, с использованием вопросника Британского медицинского совета, выраженность одышки по шкале MRC, оценена в 1,4 баллов, таким образом, степень выраженности одышки уменьшилась на 18,65% (р 0,05). Учитывая, что оценка одышка является чувствительным показателем в оценке прогноза течения больных ХОБЛ, уменьшение степени её выраженности говорит об эффективности терапии. В группе сравнения достоверных изменений не установлено. Таблица 16 - Клинико-лабораторная характеристика групп пациентов с ХОБЛ (Me±Q)
Показатели 1 группаТерапия аторвастатином(п=42) 2 группаГруппа сравнения(п=41) Р
ИА (ммоль/л) 3,75±0,3 4,1±0,3 ОД Известно, что ХС-ЛПНП является основной транспортной формой холестерина, а его уровень в большей степени коррелирует с риском развития атеросклероза, чем уровень ОХС и остальных параметров липидограммы. В результате этого на поверхности гепатоцитов появляется дополнительное количество ЛПНП – рецепторов и катаболизм ХС-ЛПНП усиливается. Главный гиполипидемиче-ский эффект статинов выражается в снижении ОХС за счет снижения ХС-ЛПНП [8, 21, 93]. Следует отметить, что используемая в исследовании невысокая доза аторвастатина, как 20 мг/сутки оказала положительный эффект, способствуя нормализации липидного обмена и снижению риска развития ССЗ. Показатель сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE значительно снизился на фоне приема аторвастатина и составил 4,9±2,1 через 6 месяцев терапии.
Неуклонно прогрессирующее снижение показателей вентиляционной способности легких, характерное для ХОБЛ, является независимым прогностическим неблагоприятным фактором общей и сердечной смертности. Прием статинов ин-гибирует процессы фиброобразования в легких, ведущих к фиброзу мелких дыхательных путей и необратимому ограничению воздушного потока [230]. Результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений демонстрируют снижение прогрессирования ХОБЛ и смертности от сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения статинов. Так, Keddissi J.I.с соавт. показали положительное влияние статинов на ОФВ1 и форсированную ЖЕЛ [225]. В работе Само-руковой Е.И. была отмечена способность розувастатина оказывать модулирующие эффекты на течение ХОБЛ – уменьшение количества обострений, улучшение легочной функции и оксигенации [87].
Особенности показателей суточного мониторирования артериального давления и показателей эхокардиографии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких
При исследовании эндотелиальной функции у 62 (74,7%) пациентов из 83 пациентов было выявлено нарушение ЭЗВД плечевой артерии. При проведении анализа показателей реактивной вазодилатации с уровнем сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, была выявлена достоверная корреляционная связь с показателями сывороточной концентрации некоторых провоспали-тельных цитокинов. Так показателями ЭЗВД оказались ниже у пациентов с более высоким уровнем TNF- (г=–0,76, р 0,01), IL-6 (г=–0,77, р 0,01). Таким образом, можно отметить, что нарастание содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови оказывает влияние на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ. Кроме того, при корреляционном анализе была выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь (г=–0,67, р 0,05) между показателями ЭЗВД плечевой артерии и уровнем концентрации циркулирующего эндо-телина-1, являющегося одним из маркеров эндотелиальной активации. Эта корреляция подтверждает не только взаимосвязь этих показателей между собой, но и с функциональной активностью эндотелия, демонстрируя определенную значимость метода оценки. Выявлена отрицательная корреляция между FEV1 и уровнем ЭТ-1(r=–0,69 р=0,01), между сывороточным уровнем ЭТ-1 и показателем функции внешнего дыхания «жизненной ёмкости лёгких» SVC (r=–0,53 p=0,02). Всё это свидетельствует о патогенетической значимости этого вазоактивного пептида в прогрессировании ХОБЛ.
При отсутствии явных признаков поражения ССС (повышения уровня офисного давления, изменения внутрисердечной гемодинамики) были выявлены факторы сердечно-сосудистого риска: возраст (58,2±2,0 лет), мужской пол, курение, гиперхолестеринемия и дислипидемия (ОХ 5,9±0,9 ммоль/л; ЛПНП 3,8±0,5 ммоль/л; ТГ 1,8±0,2 ммоль/л). При отсутствии клинических данных за АГ и другую сердечно-сосудистую патологию, у обследуемых пациентов преобладали патологический тип СИ нон-диппер (50,6%), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии на возникновение осложнений и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. По всей видимости, все найденные изменения связаны с существованием нарастающей бронхиальной обструкцией в ночные и ранние утренние часы, с увеличением гипоксии и активности в утренние часы физиологической активации симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Это препятствует нормальному снижению АД в пассивном периоде у больных ХОБЛ, и являются предвестниками возникновения АД [32]. Установлено, что выявление патологических суточных профилей АД ассоциируются со снижением скоростных, объемных показателей и Dlco. Так, пациенты, имеющие СИ по АД «найт-пиккер» и «нон-диппер», демонстрировали наименьшие объемные, SVC, скоростные (FEV1) параметры, а также показатель, отражающий Dlco, по сравнению с пациентами, имеющими СИ «диппер».
Таким образом, у пациентов с ХОБЛ при отсутствии ИБС и артериальной гипертонии имеются нарушения суточного профиля АД, чаще всего в виде недостаточного его снижения в ночное время. СИ «нон-диппер» является неблагоприятным не только в плане развития сердечно-сосудистых событий, но и ассоциирован с худшими скоростными, объёмными показателями респираторной функции, а также нарушениями липидного обмена в виде выраженной дислипидемии и нарушением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Очевидно, что персистирующее воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и более выраженной дисфункция внешнего дыхания при отсутствии обострения ХОБЛ.
Следующей задачей исследования явилась оценка результата лечения пациентов ХОБЛ аторвастатином. Для того, чтобы оценить эффект лечения аторваста-тином, после проведения первичного обследования, пациенты были разделены в группы методом, с применением открытой таблицы случайных чисел на две группы. В первую группу были определены пациенты, которым был назначен аторвастатин. Вторая группа была представлена пациентами, которым аторваста-тин не был назначен.
Эффект оценивался через 6 месяцев. По истечении 6 месяцев лечения ато-рвастатином пациенты отметили уменьшение на 18,65% (р 0,05) выраженности одышки, оцененной по шкале MRC. В контрольной группе изменений обнаружено не было. При проведении оценочного САТ теста сумма баллов – без значимых изменений и составила 12,24±3,10, что оценивается как умеренное влияние на жизнь пациента.
При оценке респираторной функции следует отметить, что в 1 группе пациентов на фоне терапии статинами отмечена достоверная положительная динамика результатов спирометрии, определения легочных объёмов, диффузионной способности по результатам контрольной бодиплетизмографии. Во второй группе, где терапия не проводилась, показатели респираторной функции достоверно ухудшились. На фоне терапии аторвастатином отмечено статистически значимое увеличение SVC на 8,6% (р=0,01) и объем форсированного выдоха за первую секунду FEV1 увеличился на 6,9% (р=0,005), увеличились показатели Dlco на 5,0 % (р=0,001).
В 2 группе показатели респираторной функции несколько ухудшились SVC на 6,5% (р=0,01) FEV1 на 6,1% (р=0,005), Dlco на 8,1% (р=0,001).
У больных в 1 группе, получающих статины, шестимесячный курс терапии аторвастатином сопровождался значительным улучшением липидного состава сыворотки крови. Так, уровень ОХС снизился на 28,4% (р=0,005), уровень ХС-ЛПНП на 39,5% (р=0,001). Таким образом, у пациентов 1 группы были достигнуты целевые уровни ХС-ЛПНП.
В этой же группе больных отмечено значительное улучшение функционального состояния эндотелия сосудов, как у пациентов с исходно сниженной функцией эндотелия (менее 10%), так и у больных с сохранённой функцией эндотелия. ЭЗВД в значительно большей степени возросла в группе пролеченных больных, у которых до начала терапии в пробе с реактивной гиперемией она была менее 10%, то есть имела место нарушенная функция эндотелия, по сравнению с пациентами с сохраненной эндотелиальной функцией. У пациентов 2 группы функция эндотелия осталась достоверно ухудшилась. Наряду с улучшением ЭЗВД, на фоне 6-месячной терапии аторвастатином, концентрация эндотелина-1 в плазме достоверно снизилась. До проведения терапии аторвастатином был выявлен повышенный уровень эндотелина-1, его значения составляли 1,876±0,4, после проведённой терапии уровень снизился до 0,841 фмоль/мл (р=0,001), что свидетельствует о непосредственном влиянии аторвастатина на эндотелий сосудистой стенки.
При оценке особенностей процессов субклинического воспаления выявлено, что в 1 группе, где проводилось терапия аторвастатином, концентрация провоспа-лительных цитокинов значительно снизилась. Группа пациентов без терапии ато-рвастатином имела достоверное увеличение некоторых провоспалительных цито-кинов, что свидетельствует о продолжающемся неспецифическом воспалении у пациентов этой группы.
Таким образом, системное воспаление и его внелёгочные проявления могут определять тяжесть пациентов при ХОБЛ. По результатам проведённого исследования, очевидно, что у пациентов ХОБЛ персистирующее воспаление ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией и более выраженной дисфункцией внешнего дыхания при отсутствии обострения ХОБЛ. Статины позволяют направить терапию при ХОБЛ не только на коррекцию липидного обмена, но и на улучшение функции внешнего дыхания и уменьшение системных проявлений благодаря их плейотропным эффектам.