Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы в Республике Беларусь резко негативно изменилась эпидемиологическая обстановка по туберкулезу.
Среднегодовые темпы роста заболеваемости населения туберкулезом за последние 3 года, начиная с 1994 г., составляют 7,3%, при этом среднегодовые темпы роста показателя смертности за этот же период почти в 1,5 раза превышают темпы увеличения заболеваемости. Произошло утяжеление структуры клинических форм туберкулеза легких за счет нарастания прогрессирующих процессов, массивности бактериовы-деления и лекарственной устойчивости возбудителя (А.К.Абрамовская с соавт., 1992, 1994; Г.Л.Гуревич с соавт., 1993). Неблагоприятные тенденции в эпидемиологии и клинике туберкулеза легких требуют переоценки сложившихся ранее представлений о патоморфозе, делают актуальным изучение особенностей его танатогенеза и морфологических проявлений, что имеет эпидемиологическое и патогенетическое значение.
Возрастающая частота остропрогрессирующих процессов обосновывает необходимость более углубленного изучения причин и закономерностей острого прогрессирования туберкулеза с обязательным исследованием морфологических аспектов этой проблемы, знание которых может обеспечить совершенствование и разработку новых методических подходов к тактике лечения.
Одной из причин, снижающих эффективность борьбы с туберкулезом, является отставание изучения иммунопатогенеза туберкулеза от общего уровня медицинской науки. Несмотря на значительное количество работ, посвященных различным аспектам иммунопатогенеза туберкулеза легких (А.Г.Хоменко с соавт., 1985; Р.П.Селицкая, 1993; В.М. Гергерт с соавт., 1995), многие вопросы остаются не изученными.
В современной концепции патогенеза туберкулеза легких окончательно не доказана патогенная роль иммунокомплексных патологических реакций (А.Г.Хоменко, 1988). Вопросы, связанные с возникновением, развитием и морфологическим выражением иммунокомплексных процессов в легких при туберкулезном воспалении практически не изучены.
Не получили достаточного освещения многие аспекты сопряжения туберкулезного поражения и иммуноклеточных нарушений в очаге туберкулезного воспаления и их роль в иммунопатогенезе. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов и функция клеток иммунной системы, локализующихся в очаге туберкулезной инфекции, изучены не достаточно.
Данные последних лет о ключевой роли а-ФНО в регуляции воспалительной реакции и иммунного ответа (L.D.Old, 1987) диктуют необходимость уточнения механизмов иммунопатогенеза туберкулеза с позиции цитокинов. Исследования в этом направлении только начинаются, полученные данные крайне противоречивы, поэтому представляется весьма важным изучение патоморфоза и иммунопатогенеза туберкулеза легких в связи с развившейся угрожающей эпидемиологической ситуацией в республике и необходимостью разработки новых методических подходов к совершенствованию диагностики и тактики лечения.
Связь работы с крупными научными программами и темами. Диссертационная работа выполнялась по плану научно-исследовательских работ НИИ пульмонологии и фтизиатрии и является составной частью государственной программы 7.1.6. "Разработать долгосрочный прогноз состояния здоровья населения и медицинские мероприятия по его сохранению" ("Чернобыль"), "Обосновать критерии прогноза, течения и исхода туберкулеза у больных, подвергшихся воздействию последствий катастрофы на ЧАЭС, и предложить способы повышения эффективности лечения и профилактики обострений туберкулеза".
Цель исследования. Изучение патоморфоза, морфологии и иммунопатогенеза туберкулеза легких в изменившихся эпидемиологических, социально-экономических и радиоэкологических условиях Республики Беларусь.
Задачи исследования:
1. Определить структуру клинико-анатомических форм и причин
смерти при туберкулезе легких на аутопсийном материале специали
зированных лечебных учреждений отдельных регионов республики за
период 1981-1995 гг.
2. Изучить морфологические проявления легочных форм
туберкулеза на аутопсийном и операционном материалах.
-
Выяснить роль иммунокомплексных патологических реакций в иммунопатогенезе туберкулеза легких, определить факторы, способствующие внутрилегочной депозиции И К, характер и локализацию депозитов в структурах легких, их морфологический субстрат. Выявить в эксперименте биологический эффект ИК, циркулирующих в крови больных хроническим деструктивным туберкулезом легких.
-
Установить связь внутрилегочной иммунокомплексной депозиции с функциональным состоянием альвеолярных МФ и распределением иммунокомпетентных клеток в очаге туберкулезной инфекции, опре-
делить, в какой мере внутрилегочная депозиция И К отражается в клеточных реакциях БАЛЖ. Изучить продукцию а-ФНО в очаге воспаления и связь этой продукции с проявлениями туберкулезной инфекции и локальным механизмом иммунореактивности в органах дыхания, охарактеризовать иммунофенотип ЛФ в очаге туберкулезного поражения.
Научная новизна полученных результатов. Впервые при разработке проблемы:
-
Представлены современные данные по патоморфозу туберкулеза легких и особенностям морфологических проявлений его прогрессирующих форм в отдельных регионах Республики Беларусь в связи с развившейся неблагоприятной эпидемиологической ситуацией, социально-экономической нестабильностью и воздействием факторов последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС.
-
На основании комплексного иммуногистохимического, морфологического и иммунологического исследований установлены новые, ранее неизвестные механизмы иммунопатогенеза туберкулеза легких, связанные с включением иммунокомплексных патологических реакций, а-ФНО и Т-клеточной иммунодепрессией в очаге туберкулезного поражения. Присоединение этих патогенетических факторов приводит к про-грессированию болезни, своевременное выявление их позволяет определить целенаправленные мероприятия по предупреждению про-грессирования и улучшению исходов туберкулеза.
-
Выделены основные критерии, наиболее полно отражающие сущность казеозной пневмонии в современных условиях, протекающей как самостоятельная острая форма и как фаза острого прогрессирования туберкулеза легких, чаще фиброзно-кавернозного. К ним относятся: преобладание острого экссудативно-некротического воспаления, распространенность процесса в пределах одного либо более одного сегмента и состояние адаптационно-резервных возможностей организма.
-
Усовершенствован иммунофлюоресцентный метод выявления Аг МБТ в морфологическом субстрате с моноспецифической антисыво-роткой к МБТ и их L-формам (авторские свидетельства N 1121008 от 1.07.1984 г. и N 1332232 от 23.08.1987 г.)
Практическая значимость работы.
1. Всестороннее комплексное изучение особенностей патоморфоза и морфологических проявлений туберкулеза легких в связи с развившейся неблагоприятной эпидемиологической ситуацией может явиться базой
для разработки практическим здравоохранением новых подходов к разрешению проблем туберкулеза, его диагностики и лечения.
-
Выделение двух вариантов казеозной пневмонии, базирующееся на морфологических критериях, позволяет внедрить дифференцированную лечебную тактику с применением хирургического метода, что будет способствовать повышению эффективности лечения больных.
-
Предложенные способы оценки и прогнозирования развития иммунокомплексных патологических реакций легких на основании изучения факторов риска переключения защитного иммунокомплексного механизма на патологический тип реакций позволят целенаправленно осуществить профилактику и коррекцию этих осложнений и повысят эффективность лечения туберкулеза.
4. Полученные новые данные о патогенетических механизмах
развития туберкулеза легких открывают возможности для повышения
эффективности патогенетической терапии и разработки новых подходов
к иммунокоррекции: первоначальное устранение блокирующего эффекта
ЦИК, ' воздействие на пул макрофагальных клеток и локально-
региональная иммунокоррекция.
5. Разработка нового методического подхода к диагностике тубер
кулеза, основанного на выявлении Аг МБТ в морфологическом субстрате
с помощью реакции НИФ, повысит эффективность дифференциальной
диагностики туберкулеза с неспецифическими воспалительными и
гранулематозными заболеваниями легких.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования включены в лекционные курсы по патологической анатомии при кафедре неотложной хирургии Белорусского института усовершенствования врачей, Минского мединститута, программу республиканских семинаров для фтизиатров и врачей общей лечебной сети и в методические рекомендации:
-
"Построение патологоанатомического диагноза, отбор и учет основных причин смерти (основного заболевания) при наличии у умерших туберкулезных изменений в легких различной активности" (Минск, 1983).
-
"Диагностический бронхоальвеолярный лаваж при болезнях органов дыхания" (Минск, 1996).
Внедрены в практику НИИПиФ Республики Беларусь:
1. Способ диагностики туберкулеза по выявлению в клеточном и
биопсийном материалах Аг МБТ с помощью иммунофлюоресцентного
метода.
2. Способ прогнозирования развития иммунокомплексных
патологических реакций при туберкулезе легких.
3. Цитологический и цитобактериоскопический методы исследо
вания БАЛЖ при болезнях органов дыхания.
Экономическая значимость полученных результатов. Применение непрямого иммунофлюоресцентного метода с моноспецифической антисывороткой к МБТ и их L-формам позволило добиться величения результативности диагностики туберкулеза в 1,8 раза (Р 0,001) по сравнению с традиционными морфологическим и бактериологическим методами, сократить сроки установления диагноза и пребывания больных в стационаре в среднем в 2 раза, при этом ориентировочно на такую же величину уменьшить затраты на диагностику и лечение.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Патоморфоз туберкулеза легких в современных условиях Республики Беларусь проявляется: нарастанием частоты остропрогрессирующих форм, осложняющихся казеозной пневмонией, тенденцией к росту диссеминированного и послепервичного туберкулеза внутригруд-ных лимфатических узлов у лиц пожилого и старческого возраста, смещением летальности на более молодые возрастные группы 31-40 и 41-50 лет.
-
Особенностями морфологических проявлений современных форм легочного туберкулеза являются: преобладание экссудативного и некротического воспаления, снижение гранулематозной тканевой реакции и реакций отграничения и репарации очагов туберкулезного воспаления, ранний распад с формированием пневмониогенных каверн, присоединение гнойного воспаления.
3. Выделение двух вариантов казеозной пневмонии как самосто
ятельной острой формы туберкулеза и как фазы острого прогрессиро-
вания преимущественно фиброзно-кавернозного туберкулеза легких
базируется на трех основных критериях: объеме и распространенности
легочного поражения в пределах одного или более одного сегмента,
преобладании острого экссудативного или некротического воспаления,
состоянии адаптационно-резервных возможностей организма. Другие
критерии: ранняя деструкция с формированием пневмониогенных
каверн, поражение респираторных бронхиол с прогрессированием
процесса на их уровне, присоединение гнойного воспаления, массивность
бактериовыделения с полирезистентностью МБТ к противотубер
кулезным препаратам предопределяют лечебную тактику и обусловли
вают различный прогноз.
4. На основании комплексного иммуногистохимического, морфологического и иммунологического исследований установлены новые патогенетические механизмы прогрессирования туберкулеза легких: участие иммунокомплексных патологических реакций, а-ФНО и локальная Т-клеточная иммунодепрессия в очаге туберкулезной инфекции.
Личный вклад соискателя. Работа выполнялась в отделе имму-номорфологических исследований НИИ пульмонологии и фтизиатрии при содействии сотрудников лаборатории в научной работе. Лично автором проводились все гистологические, иммуногистохимические, цитологические и цитобактериоскопические исследования, анализ секционного, операционного и экспериментального материалов, имму-нофлюоресцентные исследования у больных различных дифференциально-диагностических групп, определение иммунофенотипа лимфоцитов. Вскрытия больных туберкулезом легких выполнялись в патоло-гоанатомических отделениях Гомельской областной специализированной туберкулезной больницы патологоанатомом Штильман М.Е. и клиники НИИ пульмонологии и фтизиатрии патологоанатомами Фурсевичем Е.М.. Рагузиным К.К.
Публикация и апробация работы. Материалы диссертации доложены на Республиканских съездах терапевтов, гематологов и трансфузиологов БССР (Минск, 1984, 1988), Всесоюзных совещаниях "Люминесцентный анализ в медицине и биологии и его аппаратурное обеспечение" (Рига, 1984, 1985, 1988), Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Иммунодефициты и аллергия" (Москва, 1986), Всесоюзных и Республиканских съездах фтизиатров (Киев, 1986; Минск, 1989; Санкт-Петербург, 1992), Всесоюзных съездах иммунологов и патологоанатомов (Сочи, 1989; Тбилиси, 1989), Международном симпозиуме "Роль бронхиального и легочного кровообращения в обмене жидкости и белка в легком" (Ленинград, 1989), Белорусском съезде патологоанатомов и судебных медиков (Витебск, 1990), Всесоюзных и Всероссийских конгрессах по болезням органов дыхания (Киев,1990; Челябинск, 1991; Санкт-Петербург, 1992; Москва, 1994, 1995), Республиканском съезде иммунологов (Минск, 1990), Республиканских конференциях "Научно-практические аспекты сохранения здоровья людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (Минск, 1991; Гомель, 1992), рабочем совещании по изучению причин смерти больных туберкулезом в различных регионах страны (Москва, 1991), Всесоюзной научной
конференции "Иммунный статус человека и радиация" (Гомель, 1991), съезде фтизиатров и пульмонологов Украины (Винница, 1993), съезде Белорусского общества иммунологов и аллергологов (Гродно, 1995), Международном симпозиуме "Актуальные проблемы пульмонологии" (Минск, 1995), заседаниях Минского городского общества патологоанатомов (1994, 1995), научно-практической конференции, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом (Минск, 1996), 6-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), Центральной и Восточно-Европейской конференции по астме, аллергии и клинической иммунологии (Лодзь, Польша, 1996), Первом конгрессе морфологов Беларуси (Минск, 1996).
Опубликованность результатов. Результаты исследований, представленные в диссертации, отражены в 62 публикациях, в том числе: в научных журналах - 12, в сборниках - 15, в тезисах съездов, конференций, конгрессов, симпозиумов - 31, в методических рекомендациях - 2, в авторских свидетельствах - 2.
Объем и структура работы. Диссертация написана на русском языке и содержит: введение, общую характеристику работы, основную часть, изложенную в 7 главах, выводы. Полный объем диссертации составляет 281 страницу, в том числе на 89 страницах размещено 46 таблиц и 69 рисунков.