Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Современные представления об эпидемиологии и свойствах Helicobacter pylori. 15
1.2 Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori . 20
1.3 Связь Helicobacter pylori с развитием внегастральной патологии. 1.4. Структура заболеваемости, нозологическая характеристика и распространенность железодефицитных анемий 29
1.5. Проблемы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori на современном этапе 37
Глава 2. Материалы и методы 46
2.1 Дизайн исследования 46
2.2 Характеристика использовавшихся методов исследования 52
2.2.1 Клинические методы исследований 52
2.2.2. Общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала, биохимический анализ крови, ЭКГ 54
2.2.3. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) 57
2.2.4. Диагностика инфекции Helicobacter pylori 59
2.2.5. Трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости 60
2.2.6 Консультация врачей специалистов 61
2.2.7. Применявшиеся статистические критерии 61
2.2.8 Оценка показателей качества жизни 62
2.3 Характеристика применявшихся лекарственных средств 63
2.2 Клиническая характеристика обследованных больных 67
ГЛАВА 3. Клинико-функциональные особенности больных железодефицитной анемией, ассоцииро-ванной с helicobacter pylori . 72
3.1 Характеристика выраженности гастроэнтерологических симптомов у обследованных
больных 72
3.2 Характеристика выраженности симптомов железодефицитной анемии у обследованных больных 76
3.3 Особенности анамнеза пациентов, с железодефицитной анемией, ассоциированной с Helicobacter pylori.
3.4 Характеристика данных объективного обследования 79
3.5 Характеристика лабораторных показателей и инструментальных данных у обследованных больных
3.5.1 Данные лабораторных исследований. 82
3.5.2 Данные инструментальных исследований. 85
3.6 Оценка показателей качества жизни у обследованных больных по данным опросника SF 36 89
ГЛАВА 4. Оценка эффективности проводимой терапии у различных групп больных железодефецитной анемией и сопуствующей гастродуоденальной патолгией, ассоциированной с helicobacter pylori . 90
4.1 Сравнение динамики субъективных клинических проявлений и изменений в объективном статусе у пациентов основной группы и группы сравнения, на фоне проводимой терапии 91
4.2 Оценка динамики лабораторных и инструментальных показателей у пациентов на фоне проводимой терапии 98
4.3 Оценка динамики показателей качества жизни у различных групп больных до и после лечения. 104
Глава 5. Обсуждение 106
Заключение 117
Выводы: 119
Практические рекомендации: 121
Перспективы дальнейшей разработки темы: 122
Список литературы 123
- Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori
- Клинические методы исследований
- Характеристика выраженности симптомов железодефицитной анемии у обследованных больных
- Оценка динамики лабораторных и инструментальных показателей у пациентов на фоне проводимой терапии
Поражения желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с Helicobacter pylori
Клетка микроорганизма окружена защитным слоем – гликокаликсом, представляющим из себя гликопротеидный полианионный гель, состоящий на 99% из воды и являющийся полимерным диффузионным барьером [115], разрушение которого приводит к повреждению и гибели клетки [120]. Также гликокаликс депонирует уреазу – специализированный фермент, защищающий бактерию от неблагоприятного влияния кислого содержимого желудка, осмотических и ферментативных воздействий. Благодаря имеющимся нитевидным выростам гликокаликса, H. pylori способен прикрепляться к микроворсинкам желудочного эпителия [115]. Микроколонии H.pylori, расположенные под пристеночной слизью на поверхности эпителиальных клеток и заключенные в защитный слой гликокаликса, размножаются относительно медленно, что затрудняет проводимую антихеликобактерную терапию [123].
Оптимальными условиями для существования H. pylori являются температура 37–38 oС и рН 4–6. При более низких значениях рН (ниже 3,5) микроорганизм гибнет, однако в ходе жизнедеятельности H.pylori образуется аммиак, который нейтрализует среду вокруг микроба и создает благоприятные условия обитания даже при гиперацидности фундального отдела желудка. Уровень рН 7–8 ед. в антральном отделе, который может достигаться приемом ингибиторов протонной помпы, оказывает непосредственное влияние на жизнедеятельность Н. pylori путем блокады синтеза АТФ и снижения электрохимического градиента ионов водорода, несовместимого с жизнедеятельность микроорганизма. При этом бактерии не погибают, однако прекращают дальнейший рост и размножение [110].
Основным источником H. pylori является больной человек или бактерионоситель, что доказывает относительно высокая частота инфицированности в замкнутых коллективах. Преимущественный механизм передачи инфекции является фекально-оральный, или орально-оральный. У зараженных лиц отмечается наличие бактерии в слюне, зубном налете и испражнениях. Неудовлетворительные социально-бытовые условия обитания, несоблюдение правил личной гигиены, а также ряд этнических факторов играют основную роль в инфицировании H. pylori [23].
Наиболее благоприятным условием обитания для микроорганизма является слизистая оболочка (СО) антрального отдела желудка. Однако при повышении значений рН в данной области (при бесконтрольном и неправильном лечении антисекреторными средствами), H.pylori может мигрировать в область тела и дна желудка [42], где способен проникать внутрь эпителиоцитов, что в свою очередь способствует хронизации процесса и снижает эффективность от проводимого лечения [89].
Неблагоприятные факторы внешней среды и неадекватная антибиотикотерапия способствуют образованию кокковых форм H.pylori, устойчивых к внешним воздействиям, нечувствительных к действию антибактериальных препаратов и выживающих в просвете кишечника, но не способных к размножению. При этом кокковые формы, попадая в благоприятные условия, вновь превращаются в полноценные микроорганизмы способные колонизировать СОЖ [67]. Особенности и наличие цитотоксических генов определяют степень патогенности штаммов H.pylori, что в свою очередь влияет на тяжесть клинического проявления хеликобактериоза [119]. Взаимодействие H.pylori с клетками желудочного эпителия приводит к развитию воспалительного процесса СОЖ. Наличие уреазы позволяет бактерии выживать в кислой среде желудка. Ее способность разлагать мочевину до углекислого газа и ионов аммония приводит к формированию вокруг микроорганизмов своеобразного аммиачного облачка, которое нейтрализует ионы водорода и повышает рН окружающей среды. Также за счет активации нейтрофилов и макрофагов уреаза способна усиливать местные воспалительные реакции на СОЖ, что дополнительно приводит к гиперпродукции цитокинов и активации реакций оксидантного стресса. При этом образующийся в результате распада мочевины аммиак также обладает выраженными цитотоксическими свойствами в отношении желудочного эпителия.
Кроме ферментов H. pylori способен синтезировать ряд адгезинов и цитотоксинов, из которых наиболее хорошо изученными являются VасА и СаgА цитотоксины. Вакуолизирующий цитотоксинассоциированный ген (Vacuolating cytotoxin-associated gene - vacA) является белком с молекулярной массой в 95 кДа и присутствует в геноме всех штаммов H.pylori. При этом выделяют различные подтипы (s1a, s1b, s1c, s2) и аллельные комбинации (m1 и m2) этого гена. Различные штаммы имеют разные уровни цитотоксичности: от максимальной у s1/m1 с наибольшей плотностью колонизации СОЖ, до минимальной у s2/m2 штаммов [81]. Вакуолизирующий цитотоксин формирует каналы в мембране эпителиоцитов, через которые из клетки выходят мочевина и анионы. Он обладает способностью нарушать эндосомальную и лизосомальную активность и функционирование микрофиламентов цитоскелета, а также негативно воздействует на механизмы межклеточного взаимодействия. VасА индуцирует процессы воспаления и апоптоза париетальных клеток, что может вести к нарушению процессов клеточного обновления и развитию атрофии СОЖ. Проникая в собственную пластинку слизистой VасА модулирует функцию В- и Т лимфоцитов, ингибируя процесс презентации антигена и их пролиферацию [68]. Ряд эпидемиологических данных свидетельствуют о неоднородности географической распространенности подтипов vacA гена, что может объяснять различные особенности течения заболеваний верхних отделов ЖКТ в разных регионах мира [83] .
Клинические методы исследований
Открытие H. pylori и его ведущей патогенетической роли в развитии значительного количества заболеваний органов ЖКТ коренным образом изменили подходы к диагностике и лечению данной категории больных. К сожалению, стремительное накопление теоретических знаний о хеликобактериозе, сопровождается зачастую, заметным отставанием в их внедрении в повседневную врачебную деятельность. В конечном счете, этот разрыв зачастую оборачивается ошибками в диагностике и выборе тактики терапии H.pylori. H.pylori является одной из ведущих проблем современной гастроэнтерологии. Основная причина этого кроется, в широкой распространенности инфекции и неуклонном росте числа инфицированных, в том числе и лиц молодого и трудоспособного возраста. При этом не следует забывать, что данный вид микроорганизма относится к канцерогенам первого порядка [18]. Поэтому, внедрение в практику алгоритмов превентивной диагностики H.pylori может значительно улучшить эффективность терапии, а, следовательно, и дальнейший прогноз у таких больных. С момента знаменитого открытия Б.Маршаллом и Р.Уорреном прошло уже более 30 лет, за это время было разработано значительное количество различных методик по диагностики и идентификации этой бактерии. Дальнейшее прогрессивное развитие этих методик позволило получить ценную информацию об эпидемиологии микроорганизма, сыграло значимую роль в осознание патогенеза инфекции, что, в свою очередь, дало возможность создать наиболее эффективные схемы антихеликобактерной. Однако, ни один из разработанных на данный момент методов диагностики H. pylori не является универсальным. Пределы возможностей всех методик, как правило, ограничиваются не только чувствительностью, но, также зависят от различных индивидуальных особенностей как самого больного (пол, возраст, стадии заболевания) так и бактерии.
Важное значение для практической деятельности имеет не только возможность обнаружить H. pylori до начала терапии (так называемая первичная диагностика – выявление инфекции для проведения патогенетической терапии), но и последующий контроль после проведенного лечения (диагностика эрадикации – контроль эффективности антихеликобактерной схемы). Кроме того, на сегодняшний день важное место занимает проблема реинфекции, что приводит к необходимости установления четких сроков проведения контрольных тестов на H. pylori, с целью разграничения явлений реинфицирования и неэффективности схемы проводимой эрадикационной терапии.
Успешно проведенная антихеликобактерная терапия является на сегодняшний день ключевым звеном в профилактике и лечении, как ЯБ, так и других, в том числе онкологических, заболеваний ЖКТ. Поэтому существующие схемы эрадикационной терапии остаются предметом активных исследований и постоянно совершенствуются. Основой планирования и проведения мероприятий по профилактике и лечению заболеваний является эпидемиологический анализ [4]. Учитывая неуклонный рост количества лекарственных препаратов, все более настойчиво проявляется требование рационального подхода к их назначению [28].
Первые рекомендации по проведению эрадикационной терапии обсуждались и были приняты в Голландском городе Маастрихт в 1996 году, что и дало им название «Первый Маастрихтский консенсус». По мере накопления новых сведений о хеликобактериозе, решено было в дальнейшем проводить пересмотр данных рекомендаций каждые 5 лет, а все согласительные мероприятия не зависимо от места их проведения традиционно стали называть Маастрихтским консенсусом. Этот согласительный документ и по сегодняшний день регламентирует тактику и стратегию ведения больных, страдающих хеликобактер-ассоциированными заболеваниями. Последний пересмотр рекомендаций состоялся во Флоренции в 2010 году (Маастрихт-IV).
Особое место в рекомендациях Маастрихта IV было отведено диагностики инфекции. Как и в предыдущих согласительных постулатах приоритетными в этом вопросе остаются неинвазивные диагностические тесты (в первую очередь уреазному дыхательному тесту с 13С-мочевиной).
Однако, появились и новые данные, согласно которым исследование анализа кала на присутствие антигенов к H. pylori с использованием моноклональных антител по диагностической точности является эквивалентным дыхательному тесту с 13С-мочевиной (уровень доказательности: 1а; класс рекомендаций: А). Важным недостатком метода является недостоверная точность в условиях снижения бактериальной нагрузки, вызванная бесконтрольным приемом антисекреторных препаратов, антибиотиков или состоявшемся кровотечении, а также при атрофическом гастрите и раке желудка.
Характеристика выраженности симптомов железодефицитной анемии у обследованных больных
КЛР независимо от приема пищи быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата составляет 52–55%, затем препарат примерно на 78% метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450, а период полувыведения при приеме двукратно в дозе 500 мг в сутки 7–8 часов [48]. Препарат выводится из организма, как через почки, так и через билиарную систему. При применении КЛР в сочетании с эзомепразолом имеет место ингибирование метаболизма обоих препаратов, вследствие чего происходит увеличение их концентраций в плазме.
В нашем исследовании у пациентов подгруппы 1а и группы 2 применялся КЛР в стандартной дозировке – по 500 мг 2 раза в день.
Амоксициллин бета-лактамным антибиотик широко спектра действия, используемый в схеме эрадикационной терапии H. pylori. Препарат устойчив к агрессивному воздействию желудочного сока и обладает хорошей всасываемостью в ЖКТ, не оказывает раздражающего действия на СОЖ. Биодоступность составляет 75–93%, период полувыведения 1–1,3 часа, метаболизм проходит частично в печени, около 80% в неизмененном виде выводится почками. Совместный прием ИПП с АМК способствует существенному повышению интрагастральной концентрации антибиотика за счет уменьшения желудочной секреции [27]. Антибиотик ингибирует транспептидазы и карбоксипептидазы бактериальной клетки (пенициллинсвязывающие белки), в результате чего синтеза компонентов клеточной стенки прекращается и микроорганизм погибает. Резистентность H. pylori к амоксициллину развивается крайне редко. В различных странах устойчивые к амоксициллину штаммы H. pylori либо не встречаются, либо их доля составляет менее 1% [113]. В нашем исследовании у пациентов подгруппы 1а и группы 2 применялся амоксициллин в стандартной дозировке – по 1000 мг 2 раза в день.
Для лечения ЖДА у пациентов основной группы применялись препараты железа (ПЖ).
Пероральные ПЖ являются препаратами выбора для коррекции железодефицита и показателей Hb у пациентов страдающих ЖДА [12]. На сегодняшний день в арсенале врача имеется значительное количество различных ПЖ, отличающихся как по составу (количеством содержащегося в них железа), так и по свойствам (препараты 2-х, 3-х валентного Fe и др.), а также по входящим в их состав дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику препарата (фолиевая кислота, витамин С и др.)
Следует помнить, что для того чтобы обеспечить достаточный прирост уровня Hb у пациентов страдающих хронической ЖДА, необходимо обеспечить поступлением в организм от 30 до 100 мг двухвалентного железа. Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается по сравнению с нормой и составляет 25–30% (при нормальных запасах железа – всего 3–7%), необходимо назначать от 100 до 300 мг двухвалентного железа в сутки [13]. При этом, назначение больших доз препарата не обосновано, т.к всасывание железа при этом не изменяется. Таким образом, минимальная эффективная доза составляет 100 мг, а максимальная - 300 мг двухвалентного железа в сутки.
У пациентов с хроническим гастритом, ассоциированным с H.pylori, как правило, повышены показатели базального pH 3 [33], что негативно отражается на процессах всасывания железа. Для оптимального всасывания железа необходима нормальная секреция желудочного сока. АК, способна восстанавливать железо, образуя с ним хелатные соединения, что улучшает доступность данного элемента. Кроме того, АК активно секретируется из плазмы в желудочной сок, но ее концентрация в желудочном соке у больных ЖДА, ассоциированной с H.pylori существенно ниже, чем у здоровых лиц или хеликобактер позитивными больными без сочетанной анемии [101]. Поэтому в качестве терапии ЖДА нами был выбран препарат, содержащий 2-х валентное железо и АК (Сорбифер Дурулес). Этот препарат показал свою высокую эффективность, во много обеспеченную составом таблетки из пористого матрикса, которая после прохождения через ЖКТ в течение 6 часов обеспечивает непрерывное выделение ионов двухвалентного железа. Благодаря тому, что ионы железа медленно высвобождаются из матрикса таблетки, в месте действия не происходит резкого повышения концентрации железа и тем самым удается избежать раздражающего действия на СО [5]. Препарат содержит 320 мг сульфата железа, соответствующего 100 мг двухвалентного железа, и 60 мг АК, что улучшает всасывание и усвоение микроэлемента.
В нашем исследовании пациентам основной группы препарат назначался по 1 таблетке 2 раза в день, несмотря на наличие в исследование пациентов с анемией средней степени тяжести, увеличение дозировки препарата не потребовалось. Продолжительность курса лечения устанавливалась индивидуально, в зависимости от эффективности проводимой терапии. После достижения целевых значений лабораторных показателей крови, пациентам назначался курс поддерживающей терапии препаратом Сорбифер Дурулес по 1 таблетке в день, продолжительностью 1– 2 месяца для восстановления депо железа.
Оценка динамики лабораторных и инструментальных показателей у пациентов на фоне проводимой терапии
Несмотря на заметный прогресс в диагностике и лечении хеликобактериоза, с момента его открытия в 1980-е годы Дж. Уорреном и Б. Маршаллом и издания первых Маастрихтских рекомендаций в 1996 году, многие аспекты диагностики и лечения инфекции остаются дискутабельными и продолжают совершенствоваться с позиций доказательной медицины. Актуальность этой проблемы на сегодняшний день тем более остра как никогда, из-за широкой распространенности H. pylori. На сегодняшний день антихеликобактерная терапия является «золотым стандартом» лечения Н. pylori-ассоциированных заболеваний [46]. При этом, последние пять лет исследований в этой области внесли ряд значимых дополнений. Так, в первую очередь обращает на себя внимание склонность к постепенному расширению списка показаний для эрадикационной терапии, а также рост резистентности H. pylori к основным антибактериальным препаратам, используемым в схемах эрадикации [55]. В связи с этим, эксперты Маастрихта IV рекомендуют ориентироваться на показатели резистентности Н. pylori к КЛР в регионе, до назначения эрадикационной терапии первой линии [78]. Невосприимчивость штаммов к КЛР, который применяется в схемах эрадикационной терапии с начала 90-х годов прошлого века, в настоящий момент способствует снижению эффективности проводимого лечения [52].
Из проанализированных литературных данных следует, что наличие H.pylori инфекции у пациентов может приводить к развитию различной патологии как со стороны органов ЖКТ, так и внегастральных проявлений, в т.ч. ЖДА [6,53,90,102,109]. При этом проявление железодефицита не всегда можно объяснить осложнениями основных заболеваний органов ЖКТ, вызванных H.pylori (кровотечения при язвенной болезни желудка, ДПК, мальабсорбция вследствие атрофических процессов СОЖ и пр.). В ряде случаев пациенты страдают идиопатической ЖДА, этиология, которой не может быть четко объяснена постгеморрагическими причинами, алиментарными факторами или гормональными перестройками организма. При этом по данным анамнеза, подобные железодефицитные состояния могут длиться у пациентов более 10 лет, а попытки ферро терапии, направленные на компенсацию запасов железа не всегда достигают успеха. Несмотря на это, большинство таких больных, редко проходит комплексное всестороннее обследование, в т.ч. на определение H.pylori.
Не вызывает сомнений, что патогенетической основой терапии ЖДА, являются ПЖ. Железо является жизненно важным микроэлементом, так как стимулирует процессы дыхания на клеточном уровне, участвует в формирование гемма, а также ряда ферментов, в т.ч. рибонуклеотид-редуктазы, участвующующей в синтезе ДНК. Однако у пациентов страдающих ЖДА, ассоциированной с H.pylori, использование монотерапии ПЖ, является недостаточным [99]. Не случайно, согласно рекомендациям Маастрихта 4, показано проведение эрадикационной терапии всем пациентам, страдающим хронической ЖДА неясной этиологии, после получения у них положительных результатов тестов на H. pylori (Уровень доказательности: 1а; Класс рекомендаций: А) [78].
Диссертационная работа посвящена весьма актуальным вопросам диагностирования патогенетических и клинических проявлений инфекции Н. pylori у больных ЖДА, а так же оценке их взаимосвязи с вариантами течения заболевания, длительностью анамнеза, полом, возрастом и психо эмоциональным статусом больных. Решение данных вопросов представляется актуальным для повышения эффективности лечения пациентов данной категории с учетом их индивидуальных особенностей. Для этого, нами было обследовано 120 пациентов разных возрастных категорий (от 18 до 70 лет), инфицированных H.pylori, которые в последующем были разделены на две группы. В основную группу вошло 70 пациентов инфицированных H.pylori и страдающих идиопатической ЖДА неясной этиологии, в группу сравнения больных инфицированных 108 H.pylori без сопутствующего железодефицита [20,34]. Пациенты основной группы были рандомизированы на 2 однородные подгруппы (по степени тяжести и выраженности анемии в лабораторных анализах крови) по 35 человек. Пациентам подгруппы 1а до назначения ПЖ, назначался стандартный курс тройной эрадикационной терапии первой линии.Для этого нами была использована схема, рекомендованная экспертами Маастрихта IV включающая кларитромицин 500мг х 2р.д, амоксицилин 1000мг х 2р.д и ИПП – эзомепразол, продолжительностью 10 дней. Данная схема зарекомендовала себя как достаточно эффективная, в том числе и в наших предыдущих исследованиях [7]. Ее применение способствует ускоренному заживлению повреждений СОЖ и профилактике образований рубцовых деформаций [6]. Пациенты подгруппы 1б антихеликобактерную терапию не получали, лечение проводилось только ПЖ. С целью коррекции железо дефицита применялся препарат 2-х валентного железа в сочетание с АК, поскольку данная комбинация обеспечивает лучшую всасываемость ионов железа организмом. Для выявления возможного влияния ЖДА на эффективность проводимой эрадикационной терапии, пациенты группы сравнения получали такую же трехкомпонентную схему антихеликобактерной терапии первой линии на протяжении 10 дней. План обследования больных включал тщательный сбор жалоб, анамнеза заболевания, объективное обследование, лабораторно инструментальные методы диагностики (ОАК, ОАМ, анализ кала на я/г и скрытую кровь, б/х анализ крови, включающий показатели характеризующие обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, трансферин, ферритин), ЭКГ, ЭГДС, УЗИ, ХЕЛИК-тест для верификации H.pylori), консультирование врачей специалистов по показаниям, а так же анкетирование пациентов для оценки показателей качества жизни с помощью опросника SF 36. С целью оценки эффективности проводимой терапии особое внимание уделялось лабораторным показателям крови, отражающим процессы обмена железа в организме (контроль ОАК проводился на 28 и 56 день терапии, б/х анализа крови на 28 день терапии), а также контрольному эндоскопическому обследованию (21 день терапии), и уреазному дыхательному карбамид тесту (28 день терапии).
Все пациенты полностью соответствовали критериям включения в исследование. На основании анализа имеющихся жалоб было выявлено, что среди пациентов основной группы, причиной первичного обращения большинства человек (64,28%) стали состояния обусловленные ЖДА. Основную часть данных больных составили женщины в возрасте до 49 лет, с длительностью хронической ЖДА по данным анамнеза от 2 до 10 лет, как правило, рефрактной к оральному приему ПЖ. Большинство из пациентов, страдавших ЖДА, отмечали, что периодически принимали ПЖ. В среднем курсами от 1-го до 2-х месяцев, около 2–3 раз за год. На фоне прекращения приема ПЖ, у этих больных отмечалось постепенное регрессирование симптоматики ЖДА и изменение лабораторных показателей крови. В 22,86% случаев, причиной обращения послужили жалобы гастроэнтерологического характера, связанные с различными заболеваниями органов ЖКТ (хронический гастрит, дуоденит, рефлюкс-эзофагит и пр.) ассоциированными с H.pylori инфекцией. Оставшиеся 12,86% пациентов жалоб на момент включения в исследование активно не предъявляли, до этого препаратов железа не принимали, а признаки ЖДА были выявлены у них впервые.