Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Антигипертензивная терапия: современное состояние, перспективы и проблемы (обзор литературы) 15
1.1 Инновационная антигипертензивная терапия в свете завершнных научных исследований 16
1.2 Вмешательства в области режимов и технологий лечения 32
1.3 Контроль над артериальным давлением: причины неудач 35
ГЛАВА 2 Организация, методы и исходная характеристика участников исследования
2.1 Организация исследования 42
2.2 Методы исследования 51
2.3 Исходная характеристика участников исследования 57
2.4 Принципы и методы статистического исследования 64
ГЛАВА 3 Количественная оценка приверженности к лечению у больных артериальной гипертензией 67
3.1 Пилотажное исследование 67
3.2 Эмпирическое социологическое исследование 80
3.3 Модельное исследование 98
3.4 Теоретические и прикладные результаты социологической части исследований 107
ГЛАВА 4 Методология и инструменты количественной оценки результата лекарственной терапии 110
4.1 Рациональность антигипертензивной терапии 110
4.2 Выгодность антигипертензивной терапии 122
ГЛАВА 5 Технология пациентоориентированной антигипертензивной терапии: проспективное клиническое исследование 129
5.1 Сравнительная характеристика участников исследования основной и проспективной выборок 129
5.2 Клинические когортные модели исследования 136
5.3 Фармакоэпидемиологические когортные модели исследования 160
5.4 Исходная оценка рациональности и выгодности антигипертензивной терапии 176
5.5 Проспективный анализ рациональности и выгодности антигипертензивной терапии 191
ГЛАВА 6 Обсуждение результатов исследования 210
6.1 Методологические основы выбора модели исследования 211
6.2 Основные теоретические и практические результаты исследования 217 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 233 Выводы 241
Практические рекомендации 243
Список сокращений и условных обозначений 245
Список терминов 249
Список литературы
- Вмешательства в области режимов и технологий лечения
- Исходная характеристика участников исследования
- Эмпирическое социологическое исследование
- Выгодность антигипертензивной терапии
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Артериальная гипертензия (АГ) на протяжении последних десятилетий является одним из самых изучаемых состояний в клинике внутренних болезней, однако е распространнность постоянно возрастает, увеличившись в российской популяции с 42,9 % в 2012 г. до 44,1% в 2014 г., а количество связанных с этим заболеванием неблагоприятных исходов неуклонно увеличивается (Минздрав РФ, 2015; Скворцова В. И., 2015). Проблема осложняется тем, что в России в настоящее время контролируют сво артериальное давление (АД) только 23,6 % женщин и 22,8 % мужчин, а целевые показатели лечения полностью достигнуты лишь у 17,5 % женщин и 5,7 % мужчин (Оганов Р.Г., 2015).
Лечение больных АГ координируется регулярно обновляющимися
международными и национальными рекомендациями (ESH/ESC-2013,
РМОАГ/ВНОК-2010, РМОАГ-2013), однако, обосновывая выбор лекарственных средств на уровне классов, они не конкретизируют условий выбора конкретных средств, признавая, что до настоящего времени для этого нет разработанных доказательств (Mancia G., 2015). Одновременно, несмотря на постоянное пополнение лекарственного арсенала новыми антигипертензивными средствами с уникальными свойствами и возникновение вследствие этого диаметральных различий в эффектах между препаратами разных поколений одного класса, отсутствие у врача инструментов для индивидуального подбора лекарственной терапии часто приводит к тому, что препараты выбираются произвольно, а назначаются хаотично.
Главным маркром АГ является превышение установленных пороговых значений АД. Однако давно доказано, что само по себе достижение целевого АД ещ недостаточно для оценки качества проводимой терапии, так как при этом заболевании взаимодействует множество факторов, влияющих на результат
лечения (Беленков Ю.Н., Оганов Р. Г., 2012; Подзолков В. И., 2007; Mancia G. с соавт., 2007; Cheung B. M. с соавт., 2005). Количественные же критерии оценки интегрального результата терапии пока не разработаны.
Самостоятельную проблему представляет плохо контролируемая
индивидуальная приверженность больных к лечению, часто никак не коррелирующая с тяжестью заболевания, наличием и количеством осложнений (Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г., 2012; Комиссаренко И. А., 2013). До сих пор в России существенная часть больных, опасаясь постоянного прима лекарств или большого количества одновременно используемых лекарственных препаратов, настроена на нерегулярное, «по требованию», их употребление (Скибицкий В. В. с соавт., 2015). Значимость проблемы давно признана, однако до сих пор слабо разработаны технологии индивидуальной оценки и мониторинга приверженности больных к антигипертензивной терапии, модификации образа жизни и медицинскому сопровождению. Соответственно, не выяснена возможность медицинского управления этими приверженностями.
Поскольку АГ в подавляющем большинстве страдают лица зрелого и
пожилого возраста, то практический врач постоянно сталкивается с проблемой
коморбидной патологии, соответственно, с необходимостью учта
взаимодействия различных лекарственных стратегий, со сниженным качеством жизни, изменнной приверженностью к лечению и другими факторами, влияющими на эффективность лечения (Оганов Р. Г., 2015). Вопрос индивидуального формирования комплексной терапии в этих условиях в полной мере не исследован. Одной из причин такой ситуации является неразработанность методов интегральной оценки результата лечения.
Постепенное смещение представлений профессионального сообщества к тому, что современная антигипертензивная терапия должна быть многофакторной и реализовываться с помощью комбинации инновационных лекарственных препаратов, приводит к необходимости разработки инструментария, используя который можно было бы количественно оценивать у одного и того же пациента
сумму возникающих в период лечения эффектов. Вместе с тем, исключительно мало работ, рассматривающих эти вопросы интегративно. В связи с изложенным, комплексный подход к управлению приверженностями и лечению больных АГ как к контролируемой по количественным параметрам терапевтической системе, а также разработка на этой основе технологии пациентоориентированной антигипертензивной терапии, направленной на снижение летальности и продление качественной жизни, представляют собой актуальное направление научных исследований.
Степень разработанности темы исследования
Проблеме повышения качества лечения больных АГ посвящены
многочисленные современные работы отечественных и зарубежных авторов
(Остроумова, О. Д. с соавт., 2015; Леонова М. В. с соавт., 2015; Самородская И.В.,
С. А. Бойцов С. А.; 2015, Концевая А.В. с соавт., 2015; Чазова И Е., Жернакова
Ю. В., 2015; Beevers D. G. с соавт., 2015; Lobo M. D. с соавт., 2015), она находит
сво отражение в соответствующих европейских и российских научных
рекомендациях. Однако исследователями признатся, что ряд ключевых вопросов
современной антигипертензивной терапии, в частности, оценка и управление
приверженностями больных к лечению, количественная оценка и динамический
мониторинг результата лечения, обоснованность выбора конкретного
лекарственного средства или группы средств, базирующегося на принципах доказательности, до настоящего времени не решены (Остроумова О. Д. с соавт. 2015; G. Mancia с соавт., 2015). Исследования современной многокомпонентной терапии больных АГ фактически отсутствуют, а большинство выполненных работ часто далеки от условий реальной клинической практики. Предлагаемые в настоящее время принципы выбора лекарственных средств для лечения больных АГ разработаны фрагментарно, лишь для отдельных препаратов, и не носят универсального характера. Отсутствуют методики количественного анализа приверженности к лечению больных АГ по отдельным параметрам и интегральной количественной оценки. Предлагаемый подход позволит создать
инструменты количественной оценки результата антигипертензивной терапии и технологию их применения в клинической практике.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения больных артериальной гипертензией путем оптимизации терапии на основе технологий рациональности, выгодности и управления приверженностью к лечению.
Задачи исследования
-
Разработать и клинически апробировать технологию количественной оценки приверженности к лечению больных артериальной гипертензией.
-
Выявить по разработанной технологии ожидаемую приверженность больных артериальной гипертензией к лекарственной терапии, медицинскому сопровождению, модификации образа жизни, а также интегральную приверженность к лечению.
3. Разработать и клинически апробировать технологию интегральной
количественной оценки результата лечения больных артериальной гипертензией.
-
Оценить эффективность традиционной антигипертензивной терапии по критериям рациональности и выгодности на сформированных когортных моделях, соответствующих общепопуляционным параметрам.
-
Исследовать влияние эффективности управления приверженностями к лечению на качество и результат терапии больных артериальной гипертензией.
-
Разработать технологию пациентоориентированной антигипертензивной терапии и оценить е эффективность в сравнении с традиционной терапией.
Научная новизна
Впервые выдвинут, теоретически обоснован и разработан комплексный
методологический подход к технологии лечения больных АГ как к системе
последовательно принимаемых врачом решений, основывающихся на
контролируемых результатах количественной оценки эффективности лечения и приверженности к лечению (свидетельства ВНТИЦ на интеллектуальный продукт № 73200700073 и № 773200700074).
Впервые выдвинуто, теоретически обосновано и практически подтверждено положение, что у больных АГ приверженность к лечению может быть измерена и оценена количественно как по отдельным характеристикам – приверженность к лекарственной терапии, модификации образа жизни и медицинскому сопровождению, так и интегрально (свидетельство ВНТИЦ на интеллектуальный продукт № 72200800044). Разработана методика управления приверженностями больных АГ.
Впервые обоснована целесообразность исходной количественной оценки и прогноза приверженности больных АГ к лечению как фактора, определяющего выбор наиболее эффективного варианта лекарственной терапии. Впервые выдвинуто, теоретически обосновано и практически подтверждено положение, что интегральный результат антигипертензивной терапии может быть измерен количественно (свидетельства ВНТИЦ № 72200800042, № 72200800043). Созданы инструменты интегральной количественной оценки клинического результата антигипертензивной терапии (патент РФ на изобретение № 2352259, патент РФ на изобретение № 2362488).
Впервые сформированы региональные когортные модели больных АГ, получающих постоянную лекарственную терапию, с количественной оценкой результата лечения и приверженности к лечению. Показано, что, при оценке по предложенным количественным критериям, приверженность больных к лечению и результат лечения по традиционной технологии в когортах не достигают оптимальных значений и могут быть улучшены.
Впервые обоснована целесообразность регулярного динамического мониторинга количественного результата лечения больных АГ в качестве доказательного критерия оценки эффективности выбранной терапевтической стратегии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Обоснование выдвинутых положений о том, что приверженность к лечению и результат лечения могут быть измерены количественно и унифицированы,
является основанием для проведения аналогичных исследований в других областях внутренних болезней, прежде всего – в диагностике и лечении больных с кардиоваскулярной патологией. Подтверждение гипотез об универсальности разработанных интегральных оценок прогноза приверженности к лечению и эффекта лечения при других хронических заболеваниях внутренних органов, требующих постоянной лекарственной терапии, способно стать основой выработки единых критериев и технологий управления лечением в других областях терапии.
Предложенная модель врачебных решений и выбора стратегии лекарственной терапии на основе результата индивидуального прогноза приверженности больного к лечению носит универсальный характер и может быть применена при лечении больных с хроническими заболеваниями в других отраслях внутренних болезней.
Алгоритм расчта показателей рациональности и выгодности лечения у больных АГ описан как последовательность готовых решений для анализа результатов терапевтических вмешательств, с возможностью сравнительной оценки вариантов лечения в связанных и несвязанных выборках, с различным количеством используемых лекарственных средств, и опубликован в виде руководства по клиническим исследованиям внутренних болезней.
Разработанные методические рекомендации для практического
здравоохранения по количественным оценкам приверженности к лечению и его интегрального результата в формате технологии пациентоориентированной антигипертензивной терапии могут быть внедрены в лечебный процесс и повысить преемственность в лечении и медицинском сопровождении между различными уровнями медицинской помощи больным АГ.
Созданные во время исследования интеллектуальные продукты и
изобретения, являющиеся основой технологии пациентоориентированной
антигипертензивной терапии, внедрены в виде комплекса программ для
электронно-вычислительных машин, образующего единую систему
автоматизированного расчта приверженностей к лечению, рациональности и выгодности терапии у больных АГ.
Методология и методы исследования
Методологической основой исследования послужили труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения эффективности комбинированной лекарственной терапии у больных АГ и приверженности к лечению этой категории пациентов.
Программа исследования включала анализ результатов завершнных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), разработку и апробацию инструментария исследования, создание технологии пациентоориентированной антигипертензивной терапии, обсервационные испытания, внедрение результатов исследования в клиническую практику.
Для решения поставленных задач на клинических базах ГБОУ ВПО ОмГМУ Минздрава РФ выполнено многоуровневое циркулярное открытое проспективное контролируемое сравнительное кросс-секционное исследование.
Объект исследования: 2100 больных артериальной гипертензией. Предмет исследования: эффективность терапии и приверженности к лечению больных артериальной гипертензией.
Гипотеза исследования: у больных артериальной гипертензией
эффективность лечения может быть повышена на основе управления приверженностью к лечению, рациональностью и выгодностью терапии.
Результаты исследования стали основой разработки инструментов
интегральной количественной оценки клинической и экономической
эффективности антигипертензивной терапии (Патент РФ № 2352259, Патент РФ
№ 2362488) и реализованы в технологии пациентоориентированной
антигипертензивной терапии (программы для ЭВМ № 2015617160 РФ, № 2015613812 РФ, № 2015613809 РФ).
Использованные в исследовании статистические методы включали процедуры параметрической (Student) и непараметрической (Wald-Wolfowitz,
Mann-Withney, Wilcoxon, Spearman, Kendall, Fisher, Cochran) статистики. Во всех случаях предпочтение отдавалось наиболее чувствительному критерию. Статистическая обработка материала выполнена в сертифицированных программных пакетах SPSS 17.00.0 и Stat Soft Statistica 6.1 for Windows.
Положения, выносимые на защиту
-
Приверженность к лечению больных артериальной гипертензией измеряема количественно и является прогностическим маркром результата лечения.
-
Интегральные показатели результата антигипертензивной терапии измеряемы количественно и могут быть использованы в качестве инструментов объективного контроля эффективности лечения.
3. У больных артериальной гипертензией реализация терапевтических
стратегий, основывающихся на управлении приверженностями к лечению и
динамическом количественном мониторинге достигнутого результата,
сопровождается значимым повышением эффективности терапии и снижением
летальности.
Степень достоверности результатов
Достоверность диссертационного исследования подтверждают:
значительный объм выборки; широкий спектр выполненных клинических и
инструментальных исследований; многоступенчатое внутреннее тестирование
исследовательского инструментария в модельном, социологическом и
проспективном исследованиях; многоуровневый статистический анализ
соответствия и статистической значимости всех результатов исследования; автоматизированная обработка данных, с дублированием обработки наиболее значимых данных в альтернативных статистических пакетах; положительные решения по результатам экспертизы интеллектуальных продуктов результатов исследования с выдачей свидетельств ВНИТЦ (№ 73200700073, № 73200700074, № 72200800042, № 72200800043, № 72200800044); положительные решения по результатам патентной экспертизы результатов исследования с выдачей патентов
РФ на изобретения (№ 2352259, № 2362488); положительные решения по
результатам экспертизы программных продуктов результатов исследования с
выдачей свидетельств о государственной регистрации программ для ЭВМ
(№ 2015617160, № 2015613812, № 2015613809); публикация результатов
исследования в рецензируемых научных изданиях; воспроизводимость
результатов исследования в обсервационных испытаниях (акт внедрения № 01/04-245-2015; акт внедрения № 2/4-2015).
Апробация материалов диссертации
Материалы и основные положения диссертации представлены на XII-XIV
Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Россия, Москва,
2005-2007); I Съезде врачей-терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Россия,
Новосибирск, 2005); II Всероссийской конференции «Социальные аспекты
ревматических заболеваний» (Россия, Воронеж, 2006); I Национальном конгрессе
терапевтов (Россия, Москва, 2006); II Российско-Китайской научной конференции
по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация – клинической
практике» (Россия, Пермь, 2006); IV Международной научной конференции
«Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины»
(Тайланд, Паттайя, 2007); IV Международной научной конференции
«Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии» (Индия, Гоа,
2007); II Международной научной конференции «Фундаментальные
исследования» (Доминиканская республика, Санто-Доминго, 2007);
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Россия, Санкт-Петербург, 2007); II Международной научной конференции «Инновационные технологии в медицине» (Испания, Коста-Брава, 2007); II Международной научной конференции «Практический врач» (Италия, Римини, 2007); IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Россия, Москва, 2008); Общероссийской научной конференции «Инновационный потенциал отечественной науки» (Россия,
Москва, 2009); Международной научной конференции «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники» (Испания, Барселона, 2009); Международной научной конференции «Современные наукомкие технологии» (Испания, Тенерифе, 2012); Международной научной конференции «Актуальные проблемы науки и образования» (Германия, Кльн, 2012); Международной научной конференции «Современные наукомкие технологии» (Израиль, Тель-Авив, 2016); Международной научной конференции «Диагностика, терапия, профилактика социально значимых заболеваний человека» (ОАЭ, Дубай, 2016).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 39 научных трудов, из них 15 в изданиях, рекомендуемых ВАК и 5 (патенты РФ на изобретения, свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ) к ним приравненных.
Объем и структура диссертации
Вмешательства в области режимов и технологий лечения
Инновационный препарат Европейское агентство по оценке медицинских продуктов (EMEA) терминологически определяет как новую активную субстанцию или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению, а Американское управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) – как новое активное вещество, ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм (модифицированное лекарственное средство) [175, 246]. Нам представляется, что в клинической практике инновационный антигипертензивный препарат должен обладать следующим комплексом свойств: длительностью контролируемого терапевтического эффекта 24 часа и более; высокой тропностью к эффекторным рецепторам; минимальной выраженностью нежелательных явлений, наличием позитивных плейотропных эффектов; минимальным требованием к активирующему метаболизму, а также незначительностью фармацевтических взаимодействий [279].
Доказано, что применение инновационных препаратов повышает эффективность лечения все большего числа пациентов и приводит к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения, сокращая период нетрудоспособности и ускоряя возвращение к активному образу жизни [6, 9, 21, 54, 64, 206]. По мнению В. Achikkadilis и соавт. (2001), снижение смертности больных на 45 % в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов [114]. В 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых средств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), статины, тромболитики и многие другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты и их лекарственные формы, что привело к существенному прогрессу в лечении больных АГ, ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярными заболеваниями [3, 7, 15, 89, 104, 109, 200].
Для повышения качества контроля над уровнем АГ и разработки инновационных подходов к антигипертензивной терапии за последние 50 лет в мире выполнено более 200 масштабных РКИ, базирующихся на принципах доказательной медицины. Однако, несмотря на разнообразие дизайнов, количество участников и используемых средств, все они были нацелены на решение лишь двух основных вопросов: изучение свойств отдельных ЛС и поиск преимуществ одних ЛС или их комбинаций перед другими. При этом в абсолютном большинстве РКИ присутствовали препараты из 5 основных групп: тиазидные (и тиазидоподобные хлорбензамидные) диуретики, бета адреноблокаторы, БКК, ингибиторы АПФ и БРА.
Международных РКИ, посвященных антигипертензивному применению диуретиков немного. В исследовании MIDAS (1996) в течение 3 лет сравнивали влияние гидрохлортиазида и исрадипина на прогрессирование атеросклероза у 880 больных АГ старше 40 лет. В результате не было установлено различий в динамики толщины внутреннего слоя стенки сонной артерии на фоне терапии исследуемыми препаратами, однако в группе больных, получавших исрадипин, отмечалась недостоверно более высокая частота инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности [205]. В исследовании LIVE (2000) в течение 12 месяцев у больных АГ изучали эффективность суточных доз 1,5 мг индапамида медленного высвобождения и 20 мг эналаприла. При этом был показан достоверно более выраженный регресс гипертрофированного левого желудочка на фоне лечения индапамидом по сравнению с эналаприлом, при сопоставимом снижении АД [307]. В исследованиях HAPPHY (1987) [252] и STOP-Hypertension-2 (1991) [266, 267, 271] эффекты диуретиков оказались сопоставимыми с эффектами БАБ.
Наибольшие дискуссии вызвало включающее диуретики исследование ALLHAT (2002). Оно показало, что ингибитор АПФ лизиноприл, БКК амлодипин и диуретик хлорталидон не имели достоверных различий в плане снижения частоты смертельных исходов от ИБС и развития нефатальных инфарктов миокарда [260]. В процессе исследования ни амлодипин, ни лизиноприл не продемонстрировали преимуществ перед хлорталидоном в профилактике основных коронарных событий или увеличении продолжительности жизни. При этом хлорталидон был эффективнее в профилактике сердечной недостаточности и имел преимущество перед лизиноприлом в предупреждении инсультов и развития ХСН [254]. Однако победа диуретиков в ALLHAT по вторичным точкам объяснялась тем, что около трети участников исследования принадлежали к негроидной расе, представители которой плохо отвечают на назначение ингибиторов АПФ, а также системными недостатками в организации исследования [269, 364].
Несколько больше РКИ, посвящнных изучению бета-адреноблокаторов [215, 245, 297, 319]. Из них важнейшим, видимо, следует признать австралийское исследование ANBP (1980), в котором у больных АГ было установлено статистически значимое снижение частоты развития инсультов на фоне активной терапии БАБ [155].
В большинстве РКИ оценивали эффективность метопролола. Так, в многоцентровом исследовании MAPHY (1988), сравнивая метопролол с диуретиками (гидрохлоротиазид или бендрофлюметиазид) в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-130 мм рт. ст., исследователи выявили более низкую частоту сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения метопрололом по сравнению с диуретиками [365]. РКИ MEHP (1992), оценивающее эффективность и безопасность метопролола при лечении больных АГ в возрасте 50-75 лет, показало, что метопролол как при монотерапии, так и в комбинации с диуретиками является эффективным и безопасным препаратом у пожилых пациентов [262]. Эффективность и безопасность монотерапии метопрололом или его комбинации с небольшими дозами гидрохлортиазида у пациентов с АГ I-II степеней в возрасте 50-75 лет изучали в РКИ SAFE (1992), при этом у 94 % пациентов отмечалась хорошая или отличная переносимость препаратов [314].
Преимущества атенолола продемонстрировало исследование HANE (1997), в котором сравнивали эффективность и переносимость гидрохлортиазида, атенолола, нитрендипина и эналаприла у пациентов с АГ I-II степеней, при этом через 8 недель целевое АД было достигнуто у большего количества пациентов в группе атенолола (63,7 %) по сравнению с группами эналаприла (50%), гидрохлортиазида (44,5 %) или нитрендипина (44,5 %), а через 48 недель атенолол оставался более эффективным, чем гидрохлортиазид и нитрендипин [122]. В исследовании IPРPSH (1985), изучая эффективность антигипертензивной терапии, основанной на окспренололе в сравнении с другой антигипертензивной терапией (диуретики, БКК, ингибиторы АПФ) у 6357 мужчин в возрасте 40-64 лет с диастолическим АД 100-125 мм рт. ст., не выявили достоверных различий между группами по частоте сердечно-сосудистых конечных точек [232].
Исходная характеристика участников исследования
а) Клиническое исследование мочи (моча нативная). Клиническое исследование контролируемых параметров выполняли на автоматическом фотометрическом анализаторе мочи «UroMetr 120» (производитель: Standard Diagnostics, Inc., Корея), с автоматическим контролем качества. Количественно определяли следующие параметры: показатель рН, удельный вес (относительная удельная плотность), белок, глюкоза, билирубин, кетоновые тела, клеточный состав (эритроциты, лейкоциты, эпителий, кристаллы солей) [44]. Аппарат «UroMetr 120» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ. б) Клиническое исследование крови (венозная кровь цельная) выполняли на автоматическом гематологическом анализаторе для клинической лабораторной диагностики «AcT Diff 2» (производитель: Beckman Coulter, Inc., США), с автоматическим контролем качества в реальном времени (метод Культера, метод Sweep Flow). Количественно определяли следующие параметры: лейкоциты; процентное содержание лимфоцитов; процентное содержание клеток среднего объма; процентное содержание гранулоцитов; лимфоциты; гранулоциты; эритроциты; гемоглобин (фотоколориметрия при длине волны 560 нм); гематокрит; средний объм эритроцитов; среднее содержание гемоглобина в эритроците; средняя концентрация гемоглобина в эритроците; распределение эритроцитов по объму; тромбоциты; средний объм тромбоцитов; распределение тромбоцитов по объму; тромбокрит; скорость оседания эритроцитов; лейкоцитарная клеточная формула [44]. Аппарат «AcT Diff 2» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ. в) Коагулологическое исследование крови (венозная кровь цельная) выполняли на микропроцессорном оптическом коагулометре для клинической лабораторной диагностики АСКа 2-01-«Астра» (производитель: ООО «Евролаб», Группа компаний «Вектор», Россия), с автоматическим контролем качества (метод Клаусса). Количественно определяли следующие параметры: международное нормализованное отношение – МНО (при длине волны 430 нм), протромбиновый индекс – ПТИ (при длине волны 430 нм). Аппарат АСКа 2-01-«Астра» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ. г) Биохимическое исследование крови (венозная кровь цельная и центрифугат венозной крови) выполняли на автоматическом фотометрическом анализаторе для клинической биохимии «Labio 200» (производитель: Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай), с автоматическим контролем качества в реальном времени (построение кривых Леви-Дженнингса; применение правила Вестгарда и Twin-plot). Количественно определяли следующие параметры: содержание общего белка крови (при длине волны 240 нм); содержание холестерина липопротеидов крови и его фракций (при длине волны 240, 425, 550 нм); содержание мочевины и креатинина (при длине волны 530 и 500-560 нм); содержание билирубина и его неконъюгированной фракции (при длине волны 560 нм); содержание калия, натрия и магния (при длине волны 505 и 515 нм); содержание глюкозы (при длине волны 625 нм) [44]. Аппарат «Labio 200» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ.
Инструментальные методы исследования
а) Электрокардиографическое исследование выполняли в 12 стандартных отведениях со скоростью протяжки бумаги 50 мм/с на электрокардиографе «Spitron 21-12» (Малайзия), с рабочей частотой 100 МГц, с диапазоном входящего напряжения 50–3000 мкВ при включении в исследование, а также на 2-й и 24-й неделях исследования. Анализ полученных данных проводили по общепринятым методикам. Аппарат «Spitron 21-12» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ.
б) Ультразвуковое исследование сердца и сосудов выполняли на аппарате «SonoAce-8800» (Корея) датчиками с рабочими частотами 3,0 и 7,5 МГц, при включении в исследование и на 24 неделе исследования по стандартной методике (рекомендации Американского эхокардиологического общества, Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов). По ЭхоКГ в М-режиме определяли внутренний диаметр аорты (АО, см), конечный диастолический размер (КДР, см), конечный систолический размер (КСР, см), толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ, см) и межжелудочковой перегородки (МЖП, см) в конце систолы [36, 60]. На основании полученных данных определяли: конечный систолический объем (КСО, мл); КСО = 7 х КСР3 / (2,4 + КСР); конечный диастолический объем (КДО, мл); КДО = 7 х КДР3 / (2,4 + КДР); ударный объем (УО, мл); УО = КДО – КСО; минутный объем (МО, л). МО = (УО х ЧСС (уд. в 1 мин)) / 1000; фракцию выброса ЛЖ (ФВ, %); ФВ = (УО / КДО) х 100. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) определяли на встроенном аппаратно-программном комплексе (расчт по R. Devereux: ММЛЖ = 0,8 х [1.04 х ((МЖП + КДР + ЗСЛЖ)3 – КДР3)] + 0,6). Индекс массы миокарда левого желудочка определяли на встроенном аппаратно-программном комплексе (расчт по Gosse P: MI=M/S, где MI – индекс массы миокарда ЛЖ; M – масса миокарда левого желудочка, г; S – площадь поверхности тела, м2). Методом допплеровского сканирования определяли наличие и степень клапанной и надклапанной регургитации. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по скорости трансмитрального кровотока, с определением показателей пиковых скоростей Е и А митрального потока и их соотношения (Е/А). Релаксацию миокарда ЛЖ изучали по времени изоволюмического расслабления (ВИВР, с) между моментом закрытия аортального клапана (окончание трансаортального кровотока) и моментом открытия митрального клапана (начало трансмитрального кровотока в приносящем тракте левого желудочка). За увеличение времени изоволюмического расслабления принимали ВИВР 90 мс. Аппарат «SonoAce-8800» включн в «Государственный реестр медицинских изделий, зарегистрированных для применения в медицинской практике лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития РФ.
Эмпирическое социологическое исследование
Полученные в исследовании гендерные особенности приоритетов оказали существенное влияние на показатели индексов здоровья, семейного, социального и психологического статусов, что отражено в таблице 15, однако значимо не отразились на суммарных индексных показателях у мужчин и женщин.
Как показано в таблице, для участников настоящего исследования оказались характерны в целом низкие показатели личностного, семейного и социального самоощущения. Даже рассматривая как среднестатистический уровень удовлетворнности популяции своим существованием (QLI) в объме 210 баллов (50% от потенциально идеального ответа интервьюеров на уровне 420 баллов, когда все вопросы одинаково высоко важны, при этом всеми вопросами все абсолютно удовлетворены), видно, что у респондентов этот показатель составляет менее 44% у мужчин и чуть более 45% у женщин.
Из всех исследованных параметров качества жизни наиболее значимым для больных АГ оказался индекс здоровья, и именно его изменения у этой категории респондентов потенциально способны определять величину суммарного индекса качества жизни, тогда как показатели личностного и семейного комфорта являются менее значимыми.
Помимо опросника QLIC-IV, в пилотажном исследовании был использован авторский опросник, посвящнный выявлению дополнительных факторов, влияющих на качество лечения больных АГ, при составлении которого использовали рекомендации В.И. Добренькова и А.И. Кравченко (2004) [20].
Опросник структурирован по модели QLIC-IV и включал 32 вопроса, на каждый из которых имелось 6 вариантов ответов, градуированных по степени важности («совершенно не важно»; «почти не важно»; «скорее не важно, чем важно»; «скорее важно, чем неважно»; «достаточно важно»; «очень важно»). Для удобства работы, варианты ответов приводили на каждой странице опросника.
Перед началом работы каждому респонденту индивидуально, в доступной для него форме, разъясняли методику заполнения опросника. Респонденты отвечали на вопросы самостоятельно, письменно выделяя удовлетворяющий его вариант ответа на каждый вопрос.
Изучали мнение респондентов по следующим группам вопросов: отношение к медицинскому сопровождению, отношение к болезни и отношение к лекарственной терапии (включая особенности прима препаратов и затрат на лечение). Пилотажное исследование позволило выделить вопросы, обладающие высокой информационой ценностью (значимость вопросов расценена респондентами как «достаточно важная» или «очень важная») для изучения качества антигипертензивной терапии, включающие: значение ощущений, связываемых с примом лекарственных средств; значение необходимости изменения из-за болезни привычного образа жизни; значение необходимости изменения из-за болезни привычной диеты; значение величины артериального давления; значение необходимости регулярного измерения артериального давления; значение необходимости неоднократного прима препаратов в течение дня; значение необходимости ежедневного прима препаратов; значение необходимости одновременного прима нескольких препаратов; значение осведомлнности о своих лабораторных показателях; значение необходимости регулярного посещения лечащего врача.
Компилятивный анализ ответов респондентов на вопросы авторского опросника и QLIC-IV позволил сформировать итоговый блок из 15 вопросов, которые были включены в протокол опросника для открытого точечного кросс-секционного эмпирического социологического исследования. Характеристика значимости вопросов приведена на рисунке 2.
При анализе ответов видно, что ряд вопросов (ощущения, связываемые с примом лекарственных средств; ощущения, связываемые с наличием гипертонической болезни; необходимость принимать антигипертензивные препараты каждый день) оказался одинаково и высоко значимым как для мужчин, так и для женщин.
Для женщин аналогичной значимостью обладали величина артериального давления и необходимость его регулярного измерения, необходимость принимать препараты несколько раз в течение дня и необходимость одновременного прима нескольких лекарственных препаратов, изменение из-за болезни привычной диеты, знание о значении своих лабораторных показателей. Для мужчин дополнительно были важны изменение привычного образа жизни, необходимость регулярного посещения лечащего врача и общие изменения в жизни, на которые пришлось пойти из-за болезни. Кроме того, три фактора мужчины отметили как исключительно важные – необходимость прима препаратов несколько раз в течение дня, необходимость прима нескольких препаратов одновременно, а также качество своей сексуальной жизни.
Выгодность антигипертензивной терапии
Основной задачей исследования было выяснение связи приверженности к лечению с количеством и кратностью принимаемых лекарственных средств. Исследование являлось модельным, поскольку в соблюдения медицинской и научной этики ситуации прима лекарственных средств моделировались суррогатно. В качестве моделей лекарственных средств использовали таблетки аскорбиновой кислоты 0,025 г (РУПП Белмедпрепараты) и таблетки декстрозы моногидрата 0,5 г (Московская фармацевтическая фабрика). Отбор участников исследования осуществляли из пациентов Городского клинического кардиологического диспансера (г. Омск, Россия) и Регионального центра семейной медицины (г. Омск, Россия). Исследование выполняли с 15 июня по 1 ноября 2006 года. Последняя дата включения в исследование 28 июля 2006 года.
В исследование включали добровольцев, подписавших добровольное информированное согласие, стратифицированных по полу и возрасту с основной выборкой, не нуждающихся в постоянном приме антигипертензивных или иных лекарственных средств, имеющих постоянный источник дохода, свободно владеющих устным и письменным русским языком. Лимитирующими факторами являлись: отсутствие понимания респондентом целей исследования; лекарственная и/или наркотическая зависимость; возникновение при включении в исследование или на его этапах заболеваний, требующих прима лекарственных средств; прием запрещенных в ходе исследования препаратов; отказ подписать информированное согласие. Критерием прекращения исследования на любом этапе было решение добровольца отказаться от участия в исследовании.
В исследование включили 150 добровольцев (стратификация по полу: 60 мужчин и 90 женщин, средний возраст 52,9 года, медиана 55 лет). При включении в исследование участники заполняли авторский опросник приверженности к лечению, после чего рандомизировались в 4 исследовательских подвыборки по 37 человек – 15 мужчин и 22 женщины в каждой (обеспечивая равномерность распределения в подвыборках, на этом этапе исследования две участницы были исключены). Каждому добровольцу было поручено в течение 90 дней подряд принимать используемые в эксперименте препараты в одном из следующих режимов: одна таблетка препарата «А» один раз в сутки (схема 1) участникам первой подвыборки; одна таблетка препарата «А» два раза в сутки – утром и вечером (схема 2) участникам второй подвыборки; одна таблетка препарата «А» три раза в сутки – утром, в обед и вечером (схема 3) участникам третьей подвыборки ; две таблетки препарата «А» и одна таблетка препарата «В» один раз в сутки (схема 4) участникам четвртой подвыборки (рисунок 10). Все препараты было предписано принимать не разжвывая, запивая стакана воды. «Препарат А» (содержали таблетки аскорбиновой кислоты 0,025 г) или «Препарат В» (содержали таблетки декстрозы моногидрата 0,5 г). Количество таблеток в каждой банке было просчитано, при этом превышало количество таблеток, необходимых для установленного прима в каждой группе, и составляло для препарата «А» –100 таблеток препарата в первой, 200 – во второй, 300 – в третьей и 200 – в четвртой подвыборках; для препарата «В» – 100 таблеток в четвртой подвыборке. Участники исследования были предупреждены, что все оставшиеся после его завершения таблетки необходимо вернуть исследователю.
При завершении исследования из 148 участников материалы предоставили 129 человек (42 мужчины, 87 женщин). Из 19 человек, не предоставивших материалы, 11 были вынуждены прекратить участие в эксперименте в связи с развитием или обострением соматических заболеваний, потребовавших изменения режима и активных медицинских вмешательств (у одного участника аппендэктомия по поводу острого аппендицита; у одного участника холецистэктомия по поводу обострения жлчно-каменной болезни; у одного участника выявлено новообразование кишечника; у одного участника перелом шейки бедренной кости; у трх участников клинические проявления ИБС; нозологические факторы у четырх участников не были установлены), два участника не смогли участвовать в связи с командировками, ещ шестеро прекратили участие в исследовании не мотивируя причины. Структурные изменения в группах исследования отражены в таблице 26.
Количество участников при завершении эксперимента, человек 33 30 32 101 Возвращенные добровольцами таблетки были пересчитаны, с вычислением количества таблеток, не принятых в целом по каждой подвыборке и внутри подвыборок в расчте на одного участника. После чего оценивали приверженность участников эксперимента к приму препаратов по следующей шкале качества: пять баллов (отличная) – 99-100%, четыре балла (хорошая) – 98-99%, три балла (удовлетворительная) – 97-98%, два балла (неудовлетворительная) – менее 97%). Результаты оценки приведены в таблице 27.
Оказалось, что приверженность добровольцев к приму препаратов существенно различалась. По шкале качества отличный результат не был зарегистрирован ни в одной подвыборке. У добровольцев, принимавших препараты по схемам 2 и 4, приверженность оказалась удовлетворительной, а по схеме 3 – неудовлетворительной. Таким образом, в модельном исследовании было продемонстрировано, что кратность прима препаратов более существенно влияет на приверженность к лечению, чем количество принимаемых одновременно препаратов. При этом кратность прима более двух раз в сутки способна снизить приверженность к терапии до неудовлетворительной.
Вторым этапом исследования являлся анализ ответов, полученных при заполнении добровольцами опросника, с последующим расчтом показателей и индексов прогнозируемой приверженности.
Оказалось (таблица 28), что участники модельного исследования не только приемлемо воспринимали важность лекарственной терапии, медицинского сопровождения и модификации образа жизни, но и декларировали достаточную готовность к приверженности этим позициям. Женщины демонстрировали в целом более высокий, чем мужчины, уровень лояльности к изучаемым вмешательствам, причм по степени готовности к медицинскому сопровождению эти различия достигали уровня статистической значимости (Wald-Wolfowitz, р=0,029).
При сравнении результатов, полученных в модельном исследовании, с результатами социологического исследования (таблица 29), были выявлены сходные подходы добровольцев и больных к пониманию важности лечебных мероприятий и готовности их выполнения, однако больные (как мужчины, так и женщины) придавали этому практически по всем позициям большее значение, чем добровольцы. Показатели важности модификации образа жизни у женщин и лекарственной терапии у мужчин оказались статистически различными (Wald-Wolfowitz, р=0,044 и р=0,037 соответственно). Эти же тенденции прослеживались при сравнении приверженности к приму препаратов в модельном и социологическом исследованиях в целом по выборкам (таблица 30).