Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности ритма сердца при ожирении 12
1.1. Ожирение и его связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями 12
1.2. Понятие о нарушениях ритма сердца. Связь ожирения с особенностями аритмий 15
1.3. Вклад факторов, ассоциированных с ожирением, и коморбидных состояний в аритмогенез 25
1.4. Влияние терапии статинами на нарушения ритма 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Методы исследования 40
2.3. Методы статистического анализа 50
Глава 3. Особенности нарушений ритма сердца у мужчин трудоспособного возраста в зависимости от массы тела и связь с ассоциированными с ожирением факторами 53
3.1 Общая характеристика обследованных пациентов 53
3.2 Ритм сердца при различной массе тела 58
3.3. Особенности синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) при ожирении и влияние его на ритм сердца 63
3.4. Метаболические и гормональные особенности пациентов с ожирением и их связь с нарушениями ритма сердца 65
Глава 4. Связь возраста, коморбидных состояний с особенностями ритма сердца у пациентов с ожирением 77
4.1. Возраст, артериальная гипертензия, показатели эхокардиографии и нарушения ритма сердца у мужчин с ожирением 77
4.2. ИБС и особенности нарушений ритма сердца у мужчин С 86
4.3. Факторы риска наджелудочковых и желудочковых аритмий у мужчин с ОЖ 88
4.4. Эффекты терапии статинами при лечении мужчин с избыточной массой тела и ожирением 97
Заключение 100
Выводы 110
Практические рекомендации 112
Перспективы дальнейшей разработки темы 113
Список сокращений и условных обозначений 114
Список литературы 117
Список иллюстративного материала 153
Приложение 1. Плейотропные эффекты статинов 156
Приложение 2. Берлинский опросник апноэ сна 157
- Понятие о нарушениях ритма сердца. Связь ожирения с особенностями аритмий
- Влияние терапии статинами на нарушения ритма
- Метаболические и гормональные особенности пациентов с ожирением и их связь с нарушениями ритма сердца
- Факторы риска наджелудочковых и желудочковых аритмий у мужчин с ОЖ
Понятие о нарушениях ритма сердца. Связь ожирения с особенностями аритмий
Нарушения ритма сердца подразделяют на аритмии и блокады. Под аритмиями понимают нарушение частоты, регулярности и последовательности сердечных сокращений. Блокады сердца возникают вследствие нарушений проведения [84].
Ряд преходящих нарушений ритма может иногда встречаться и у большинства здоровых людей. При наличии болезней сердца и некоторых обменных нарушений создаются условия для развития аритмий.
Нарушения ритма – результат изменения основных функций сердца: автоматизма, возбудимости и проводимости. К основным клиническим формам нарушений ритма сердца относят: экстрасистолию, наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии (тахикардии), синдром слабости синусового узла, нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости [30].
Механизмы развития аритмий многобразны [9] и представлены нарушениями образования импульса, циркуляцией волны возбуждения (re–entry), аномалиями проведения импульса, сочетаниями этих изменений. Причины нарушений ритма сердца очень разнообразны, при этом больные с ОЖ представляют собой группу повышенного риска развития аритмий.
У больных с ОЖ могут наблюдаться изменения ЭКГ даже в отсутствие органической патологии миокарда, что может быть обусловлено как анатомическими, так и функциональными изменениями. Взаимодействие между несколькими факторами, такими как горизонтальное смещение сердца, высокое стояние купола диафрагмы, гипертрофия миокарда, увеличение расстояния между сердцем и электродами на фоне сосуществующего синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), как правило, влияет на ЭКГ у пациентов с ОЖ [242]. При этом особенности ЭКГ могут проявляться в виде низкого вольтажа зубцов, смещения электрической оси влево, уплощения зубца Т, увеличения ЛП, инфарктоподобных изменений нижней стенки [106]. ЭКГ-диагностика гипертрофии левого желудочка при ОЖ имеет некоторые особенности. Так, сумма амплитуды зубца R в AVL и S в отведении V3, превышающая 35 мм у мужчин и 25 мм у женщин, может рассматриваться как более чувствительный маркер ГЛЖ, чем данные УЗИ-диагностики [117]. При потере веса амплитуда QRS может увеличиваться, уменьшаться или не меняться [128]. Однако чаще изменения ЭКГ при ОЖ связаны с органическими причинами. Свободные жирные кислоты вызывают структурные и функциональные изменения в сердце [200]. Увеличение внутриклеточного содержания жиров может привести к ухудшению реполяризации из-за блокады калиевых каналов, развитию желудочковой тахикардии и внезапной сердечной смерти [192]. Адипокины эпикарда значительно снижают токи в кардиомиоциты, продлевают потенциал действия и содействуют ранней деполяризации [232].
Адипонектин способен влиять на ремоделирование предсердий и ЛЖ, может увеличить сердечную сократимость и продолжительность потенциала действия путем ингибирования калиевых каналов [228, 229]. Более высокие уровни адипонектина были обнаружены у пациентов с длительно персистирующей ФП в сравнении с пароксизмальной ФП [229].
У лиц с ОЖ при развитии липотоксической кардиомиопатии могут возникать предпосылки формирования электрофизиологических сдвигов. Так, у мышей с ОЖ выявлено снижение плотности калиевого тока с медленной активацией и удлинение интервала QT [135]. Сообщается о развитии у мышей с ОЖ ранних постдеполяризаций, триггерной активности и re–entry [281].
Повышение уровня свободных жирных кислот при ОЖ может негативно влиять на процессы реполяризации. По мере увеличения веса различные изменения происходят в вегетативной системе, что приводит к снижению парасимпатического тонуса, увеличению ЧСС и снижению вариабельности ритма сердца, значительное улучшение которой наблюдается при потере 10% массы тела [289]. Вегетативный дисбаланс и низкая вариабельность ритма сердца расцениваются как факторы, связанные с повышенным риском внезапной сердечной смерти [222, 289].
В ряде моделей ОЖ у животных описаны резистентность к стимулирующему влиянию инсулина на калиевый ток [301] и на неселективный входящий ток, резистентность к ингибирующему влиянию лептина на Na+/Ca2+ обменник [285], ангиотензин-зависимое ингибирование калиевых токов [301]. Наджелудочковые аритмии. ОЖ, особенно протекающее в рамках МС, по мнению ряда авторов, ассоциируется с повышенной частотой наджелудочковых аритмий – экстрасистолии (НЖЭ), наджелудочковой тахикардии (НЖТ) [18,66]. Существенно, что большая частота аритмий при этом нередко не ассоциирована с ИБС [66]. В то же время не все исследователи придерживаются точки зрения о связи ОЖ с повышенной частотой НЖТ [50]. Так, есть мнение, что НЖЭ являются независимыми прогностическими факторами ФП и инсульта и связаны с несколькими особенностями, в частности, с возрастом, ростом, ССЗ, уровнем натрий-уретического пептида, но не высоким ИМТ [139].
Возможно, что увеличение частоты наджелудочковых аритмий происходит из-за развития МС. Пациенты с МС имеют склонность к тахикардии со снижением вариабельности ритма из-за нарушений в балансе симпатика-парасимпатика, повышенный риск развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти [83]. У больных с МС по сравнению с контролем чаще наблюдается НЖТ (18,1% против 7,6%) [66].
МС может влиять на увеличение вероятности развития НЖТ и ФП [66, 97, 326]. В исследовании В.М. Провоторова и М.Л. Глуховского (2009г.) у лиц с МС, в отсутствие СД и ИБС, выявлено увеличение суточного количества НЖЭ по сравнению с лицами, имеющими ОЖ без МС. Значительные корреляции были обнаружены между аритмиями и количеством компонентов МС, что демонстрирует причинно-следственную связь между ними [66].
Фибрилляция предсердий. ОЖ связано с повышенным риском ФП [188, 237] в силу целого ряда факторов. Характерные для него изменения в виде диастолической дисфункции могут запускать патофизиологические механизмы, приводящие к дилатации предсердий и их фибрилляции. Существенно, что развитие пароксизмальной формы ФП при ОЖ не связано с размерами ЛП или возрастом [247, 325].
Wanahita и соавт. [325] показали, что риск развития ФП при избыточной МТ и ОЖ возрастает на 50%. ИМТ был включен в качестве фактора риска ФП в нескольких шкалах риска, в том числе Framingham Heart Study, для оценки вероятности ХСН [237]. В то же время не все исследователи признают прямую ассоциацию ФП с ОЖ [280, 311].
Пароксизмальная форма ФП у пациентов с ОЖ редко прогессирует до персистирующей или постоянной в отсутствие ССЗ [293].
Вероятность пароксизмов ФП увеличивается у больных ОЖ с МС (9% против 4%) [87]. МС способствует высокой частоте ФП по сравнению с контролем (9,5% против 2,5%, p 0,05) [66]; среди критериев МС именно ИМТ наиболее сильно коррелировал с риском развития ФП [314].
Несколько биомаркеров были определены в качестве связующего звена между ОЖ и ФП – воспалительные маркеры, адипоцитокины, жир перикарда и эпикарда [132, 142, 237]. В популяции наличие ОЖ и МС ассоциировалось с увеличением риска развития ФП в 1,64 раза и в 1,78 раза соответственно [326].
В канадском исследовании CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation, 1997г.) установлено, что повышение ИМТ более 27 кг/м2 способствует 2-кратному увеличению частоты пароксизмов и рецидивов ФП [274], при этом описывается прямая связь частоты развития ФП со степенью тяжести ОЖ [324].
Возможно, что есть этнические особенности развития ФП при ОЖ. Y. Li и др. (2013г.) указывают на повышенный риск развития ФП у больных с инфарктом миокарда, ГЛЖ, ОЖ у населения Китая, но более низкую распространенность ФП по сравнению с жителями Европы [226].
Ранние жизненные факторы могут быть вовлечены в патогенез ФП и ОЖ среди лиц с низким весом при рождении [145, 140]. Генетические особенности способны запустить программу массы тела взрослого человека, размер предсердий, а значит, и риск ФП [140].
ОЖ является также благоприятным фоном для реализации других факторов риска ФП [110], классическими среди которых признаны АГ, пороки сердца, кардиомиопатии, мужской пол, старение, болезни щитовидной железы и СД-2 [179, 293, 204]. Увеличение числа случаев ФП связано с увеличением возраста населения и эпидемией ОЖ [141, 233]. Старение повышает риск развития ФП через изменение структурных и электрофизиологических характеристик миокарда [179, 295]. Большинство пациентов с ФП страдают от ССЗ, что может иметь влияние на постоянную форму ФП [179, 226].
Влияние терапии статинами на нарушения ритма
Клинически незначимые нарушения ритма сердца не нуждаются в антиаритмической терапии, более того, подобное лечение способно привести к обратному результату [7].
В силу этого внимание врачей обращено к препаратам, способным оказывать кардио- и ангиопротективное действие и косвенно оказывать антиаритмогенные эффекты. Известно, что с целью первичной профилактики ФП («upstream-терапия») могут быть рекомендованы ИАПФ и сартаны, статины и омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты [69].
Лечение самих метаболических нарушений при ОЖ также может дать антиаритмогенный эффект. Так, есть сведения о положительном влиянии метформина при 3-х месячной терапии МС на снижение частоты ЖЭ [36].
Уменьшение выраженности ремоделирования миокарда и редукция липидных сдвигов способны оказать положительное влияние на ритм сердца. Наиболее перспективными в этом отношении могут оказаться статины, которые широко известны своими плейотропными эффектами (Приложение 1).
Возможные биологические механизмы, которые могут опосредовать антиаритмогенный эффект статинов, включают противовоспалительный, антигиперлипидемический и вегетативно-модулирующий эффекты (Рисунок 2). Существует множество доказательств воспалительной этиологии ФП, а статины влияют на системное воспаление, снижая уровни маркеров воспаления (СРБ, ИЛ– 6) в течение 2-4 недель приема [213]. Это доказано в исследованиях на животных [227] после кардиоверсии [146, 113] и после оперативного лечения острого коронарного синдрома [298]. Установлено, что статины также способствуют обратному развитию ГЛЖ [3], что также может положительно отражаться на ритме сердца.
Кроме вышесказанного, статины стабилизируют функцию эндотелия путем ингибирования синтеза мевалоната, повышения активности оксида азота (NO), приводя тем самым к уменьшению коронарной ишемии [134]. Исследования на животных также показывают, что статины благоприятно влияют на ритм сердца.
Установлено, что терапия аторвастатином способствует достоверному снижению числа ЖЭ в сутки, уменьшению количества пробежек ЖТ [43]. Назначение статинов в 2 раза снижало частоту срабатывания дефибриллятора по требованию у пациентов с ЖТ и в 3- риск смерти или госпитализаций [150].
В исследовании DEFINITЕ показано, что при использовании статинов у больных с сердечной недостаточностью неишемической этиологии риск доказанной внезапной аритмической смерти снижался с 5,2% до 0,9% [172].
Cтатины способны уменьшить риск развития ФП [337], в том числе при профилактике ФП после стентирования, при вторичной профилактике ФП [163].
В исследовании ARMIDA-3 (2006) доказана способность аторвастатина предотвращать развитие ФП при операциях на сердце и легких. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование были включены 200 больных, из которых ни один ранее не переносил ФП. В течение месяца после операции в основной группе ФП произошла у 35% больных, а в контрольной – у 57% [271].
I. Hanna и соавт. (2006) изучали эффективность статинов среди больных многоцентрового исследования ADVANCENT. При сравнении больных, получавших гиполипидемическую терапию (преимущественно статины) и не получавших ее, установлено достоверное снижение риска не только ФП (на 30%), но и других нарушений ритма. Этот эффект превосходил эффективность ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II, –блокаторов [185].
Таким образом, наличие ОЖ, посредством множества сложных механизмов, в значительной мере не до конца изученных, создает предпосылки для обменных нарушений и структурной перестройки миокарда, одним из проявлений которой могут быть нарушения ритма сердца. Несмотря на пристальное внимание значительного количества исследователей к данной проблеме, многие аспекты изучены недостаточно, в частности, у мужчин трудоспособного возраста, отличающихся высокой распространенностью ожирения и повышенным риском неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Оценка особенностей нарушений ритма сердца при ОЖ и выявление потенциально обратимых прогностически неблагоприятных факторов, ассоциированных с повышенным риском аритмий, позволят повысить эффективность терапевтических мероприятий и профилактировать осложнения, чем обусловлена актуальность и практическая значимость представленного исследования.
Метаболические и гормональные особенности пациентов с ожирением и их связь с нарушениями ритма сердца
Исследование показало особенности пациентов с ОЖ и избыточной МТ в виде дислипидемии (за счет повышения ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, снижения ХС ЛПВП), что характерно для данной категории больных. Корреляционный анализ подтвердил наличие связи ожирения с липидным дисметаболизмом. Так, выявлена значимая обратная связь ИМТ с уровнем ХС ЛПВП (rs =-0,26, р=0,001).
Частота дислипидемии в зависимости от МТ приведена в таблице (Таблица 14).
По мере нарастания массы тела прогрессивно нарастает частота дислипидемии, достигая максимума у пациентов с ОЖ, при этом статистически значимая разница касается таких параметров, как снижение ХС ЛПВП, повышение ТГ, КА (р 0,05).
Особенности липидного спектра у лиц с ОЖ сопровождались различной частотой и характером сердечных аритмий (Таблица 15).
Проанализирована частота ФП у мужчин с ОЖ в зависимости от липидного спектра. (Рисунок 5). Обращает внимание, что дислипидемия у больных с ОЖ четко ассоциировалась с развитием ФП, которая выявлялась с высокой частотой (11,1% и более) при липидных нарушениях, в то время как у лиц с нормальной липидограммой она встречалась только в 3,6% случаев, Р2=0,027.
Изучение связи особенностей липидных показателей у пациентов с ОЖ и ФП показало, что снижение уровня ХС ЛПВП является значимым фактором, ассоциированным с развитием ФП (Таблица 16).
В результате исследования выявлена значимая связь аритмии мо сниженным показателем ХС ЛПВП, при этом частота НЖЭ (в целом) со сниженным показателем ХС ЛПВП, что касалось только низкого уровня ХС ЛПВП
Так, частота НЖЭ при низком уровне ХС ЛПВП составила 50% (17/34) против 29,7% (19/64) у лиц с нормальным уровнем, р=0,047.
Аналогичный анализ риска развития ЖЭ в целом показал статистически значимую связь с низкими показателями ХС ЛПВП: частота ЖЭ при низком уровне ХС ЛПВП составила 32,4% (11/34) против 14,0% (9/64) у лиц с нормальным показателем, Р2=0,032 (Таблица 19).
Таким образом, изучение связи нарушений ритма сердца, частота которых, по нашим данным, нарастала по мере увеличения ИМТ, с особенностями липидного спектра показало непосредственное участие дислипидемии в нарушениях ритма сердца. Так, ФП значимо чаще выявлялась на фоне липидных нарушений, р 0,05, при этом относительный риск (ОР) данной аритмии при низком ХС ЛПВП был высок – 3,77, р=0,005.
Дислипидемия в виде снижения уровня ХС ЛПВП продемонстрировала значимость в развитии как НЖЭ (ОР-1,68, р=0,047), так и ЖЭ (ОР-2,30, р=0,032).
Исходя из изложенного, можно заключить, что дислипидемии (в первую очередь низкий уровень ХС ЛПВП) могут быть расценены как фактор, ассоциированный с риском развития аритмий при ОЖ, как наджелудочковых, так и желудковых, при этом особенно наглядна эта связь в аспекте развития ФП.
Факторы риска наджелудочковых и желудочковых аритмий у мужчин с ОЖ
Как видно из таблицы, увеличение МТ у обследованных пациентов сопровождалось значимым нарастанием частоты потенциально проаритмогенных факторов (ГЛЖ, дилатация ЛП и др.)
Для уточнения факторов риска, способствующих развитию нарушений ритма при ОЖ, проведено сравнение всех параметров в подгруппах пациентов, имеющих и не имеющих различные аритмии.
ОЖ в изучаемой выборке, несомненно, является ведущим фактором риска развития ФП, так как данная аритмия не наблюдалось у пациентов с нормальной МТ (Таблица 8). Известно множество других факторов риска развития ФП, в частности, ИБС, дилатация ЛП и других, вместе с тем в клинической практике все они могут встречаться в различных комбинациях. Нами проведена оценка взаимосвязи различных факторов риска с возникновением ФП на фоне ОЖ (Таблица 38).
Мы выявили целый ряд факторов, увеличивающих риск развития ФП у больных с ОЖ: дилатация ЛЖ и ЛП, II-III стадии АГ и низкий уровень ХС ЛПВП. Нельзя не отметить, что факт наличия ИБС не был связан с ФП. Для выявленных факторов риска были подсчитаны КА и ОР (Таблица 39). Наиболее значимым фактором риска возникновения ФП явился низкий ХС ЛПВП (ОР – 3,77). По своей силе он превосходил даже дилатацию ЛП (ОР – 3,40) и стадию АГ (ОР -3,41).
Некоторые из выявленных нами факторов риска имеют самостоятельное, не связанное с ОЖ, значение в развитии нарушений ритма сердца, в значительной мере они обусловлены наличием АГ. Проведен анализ взаимосвязи различных факторов риска с возникновением НЖЭ при номальной МТ (Таблица 40)
Особенностями пациентов с НЖЭ являлись, таким образом, более тяжёлая стадия АГ и ФК ХСН NYHA, а также выраженные признаки гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭХОКГ.
Нами выявлено, что с развитием НЖЭ (в целом) у лиц с ОЖ могут быть ассоциированы некоторые факторы (Таблица 41).
Использование ROC-анализа позволило, таким образом, выявить, что значимыми факторами риска возникновения ФП у пациентов с ОЖ являются такие, как низкие ( 1,0 ммоль/л) значения ХС ЛПВП, ЭХОКГ-показатели ремоделирования левых камер сердца-КДР 50 мм, КСР 35 мм, ЛП 42 мм; относительно ЖЭ-ИММ ЛЖ 135 г/м2, КДР 51 мм.
Резюме. Проведённое исследование позволяет сделать заключение о существовании значимой связи нарастания частоты ряда аритмий, таких как НЖЭ 200/сут, аллоритмическая ЖЭ, ЖЭВГ, по мере увеличения возраста пациентов с избытком массы тела и ожирением, однако это касалось лишь лиц с наличием ИБС, стенокардии, исключение которых из анализа сопровождалось утратой такой закономерности.
АГ, которая имела место у всех обследованных пациентов, также вносила свой вклад в риск развития нарушений ритма сердца. Так, при наличии ОЖ статистически значимыми факторами в аспекте развития ЖЭ 200/cут., ЖЭВГ, аллоритмической ЭС явился стаж АГ; нарастание стадии АГ сопровождалось увеличением частоты аналогичных желудочковых аритмий, а также ФП. При этом у лиц с далеко зашедшей (III) ст. АГ связи частоты аритмий с массой тела не прослеживалось.
Немаловажным фактором риска возникновения аритмий при ОЖ, по полученным данным, явилось также состояние контроля АД, о котором судили по показателям СМАД. Так, изменения суточного профиля АД по типу «non-dipper», «night-peaker» сопровождались существенным (в 3 раза) увеличением частоты ФП и более чем в 2-ЖЭ в целом; развитие эпизодов НЖТ ассоциировалось с ухудшением большинства показателей суточного профиля АД.
Повышение показателей систолического АД сопровождалось риском азвития наджелудочковых (НЖЭ) аритмий, диастолического-желудочковых (ЖЭВГ).
Наличие ИБС у наших пациентов играло роль значимого, что вполне прогнозируемо, фактора риска аритмий, однако это касалось лишь всех разновидностей ЖЭ, в то время как относительно нажделудочковых, в частоности, ФП, НЖЭ, такой закономерности исследование не продемонстрировало. Нарастание массы тела у больных с исходом в ОЖ сопровождалось значимым увеличением факторов риска аритмий, коими являлись наличие сопутствующей кардиоваскулярной патологии (ИБС, АГ II-III cт., ХСН), вероятного СОАС, особенности геомертии сердца по данным ЭХОКГ (ГЛЖ, дилатация ЛЖ и ЛП, дистолическая дисфункция ЛЖ) дислипидемии (увеличение ТГ, снижение ХС ЛПВП).
Использование ROC-анализа позволило нам определить количественные критерии факторов риска, выход за пределы которых сопровождается значимым увеличением риска аритмий; относительн ФП таковыми явились снижение ХС ЛПВП, а также ряд показателей ЭХОКГ (ИММ, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, ЛП), ЖЭ в целом-ИММ, КДР.
С учетом полученных в нашем исследовании данных о неблагопритяном влиянии липидных нарушений на ритм сердца у пациентов с ОЖ нами проведена оценка эффектов терапии статинами у пациентов с дислипидемиями.