Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Распространённость атрофического гастрита у работников промышленных предприятий и характеристика методов его выявления (обзор литературы) 14
1.1. Желудочная атрофия как предраковое состояние 14
1.2. Влияние профессиональных вредностей на заболеваемость атрофическим гастритом 25
1.3. Диагностика атрофического гастрита 26
Глава 2. Клиническая характеристика больных 38
Глава 3. Методы исследования 45
3.1. Метод детекции пепсиногена-1, гастрина–17, пепсиногена-2, anti HP IgG и характеристика производственных агентов 45
3.2 Методы статистической обработки результатов 50
Глава 4. Эффективность раннего выявления атрофического гастрита у работников промышленных предприятий (собственные данные) 51
4.1.Сравнение распространенности атрофического гастрита без градации по степени тяжести в различных клинических группах 52
4.1.1.Сопоставление данных о распространенности атрофического гастрита без градации по степени тяжести в клинических группах пациентов, с учетом профессиональных вредностей 52
4.1.2. Соотношение распространнности атрофического гастрита среди мужчин и женщин, с учетом профессиональных вредностей 53
4.1.3.Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита в желудочном антруме без градации по степени тяжести в различных клинических группах пациентов 56
4.1.4. Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита в желудочном корпусе без градации по степени тяжести в различных клинических группах пациентов 60
4.2. Морфо – функциональные сопоставления при мультифокальном атрофическом гастрите 65
4.3.Характеристика распространенности атрофического гастрита с выраженной атрофией в различных клинических группах 69
4.3.1.Сопоставление распространенности атрофического гастрита с выраженной атрофией в различных клиническихгруппах пациентов, имевших и не имевших контакта с профессиональными вредностями 69
4.3.2. Исследование данных частоты заболеваемости атрофическим гастритом с выраженной атрофией среди мужчин и женщин, которые не имели контакта с профессиональными вредностями 71
4.3.3. Исследование данных частоты заболеваемости атрофическим гастритом с выраженной атрофией среди мужчин и женщин, которые имели контакт с профессиональными вредностями 72
4.3.4. Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита с выраженной атрофией в желудочном антруме в различных клинических группах пациентов 73
4.3.5.Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита с выраженной атрофией в желудочном корпусе в различных клинических группах пациентов 78
4.4. Влияние производственных вредностей на распространенность Helicobacter pylori – ассоциированного атрофического гастрита 82
Заключение 87
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Перспективы дальнейшей разработки темы 105
Список сокращений 106
Список литературы 107
- Диагностика атрофического гастрита
- Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита в желудочном корпусе без градации по степени тяжести в различных клинических группах пациентов
- Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита с выраженной атрофией в желудочном антруме в различных клинических группах пациентов
- Влияние производственных вредностей на распространенность Helicobacter pylori – ассоциированного атрофического гастрита
Диагностика атрофического гастрита
Проблема профилактики злокачественных желудочных новообразований очень остро стоит в тех странах и регионах, где заболеваемость и смертность от данной патологии очень высока. Это, в первую очередь, Япония, а также страны Юго-Восточной Азии. К странам с высокой заболеваемостью злокачественными желудочными новообразованиями относятся станы Восточной Европы, в том числе и Россия.
В Японии эта патология занимает первое место. Ежегодно в Японии умирает до пятидесяти тысяч человек от онкологической патологии желудка. В течение года в этой стране выявляли до ста тысяч новых случаев заболеваний злокачественных желудочных новообразований. В Японии интенсивно разрабатывали и внедряли государственные профилактические программы по раннему выявлению и лечению такой тяжлой и распространнной патологии. Были внедрены скрининговые рентгенологические и фиброгастроско-пические методы массовых обследований населения старших возрастных групп. [176].
В результате достигнуты уникальные результаты. До пятидесяти процентов случаев злокачественных новообразований желудка было выявлено на этапе раннего рака. Этих больных подвергали малоинвазивным эндоскопическим операциям по диссекции слизистой оболочки желудка. Подобные профилактические мероприятия необходимо реализовывать в первую очередь в тех странах и регионах, где имеется высокий процент инвазии гелико-бактерной инфекцией [145].
Особое внимание следует обратить на правильное выполнение взятия биоптатов из разных отделов желудка. При этом необходимо выявлять и выделять в отдельную группу пациентов с предраковыми изменениями в слизистой желудка. Визуальное эндоскопическое исследование желудка в подобных ситуациях использовать недопустимо. Всегда необходимо видимые изменения сопоставлять с гистологическими исследованиями биоптатов желудка. Реализовать все необходимые подходы с целью выявления ранних злокачественных изменений желудка на курабельных стадиях возможно исключительно в рамках Сиднейской системы. Очень важно, чтобы диагностический подход был дифференцированным. Предраковые изменения и предраковые заболевания необходимо выявлять конкретно в антруме и теле желудка. Сиднейская система позволяет оценить изменения в антральном отделе, теле, а также в области угла желудка [128].
Основное внимание при гистологической оценке состояния желудочной слизистой должно быть обращено на атрофические изменения. Атрофи-ческие изменения при таком предраковом заболевании как атрофический гастрит играют определяющую роль в желудочном канцерогенезе. Гистологические изменения характеризовать как атрофические позволительно только в том случае, если имеет место истинная потеря железистых клеток собственной пластинки желудка. Участие атрофии в желудочном канцерогенезе проявляется очень существенно независимо от типа атрофии- метапластического или неметапластического. При этом следует иметь в виду, что появление кишечной метаплазии на фоне атрофических изменений увеличивает риск развития злокачественных новообразований желудка [113].
Сиднейская система после Хьюстонского пересмотра в 1996 году позволяет дать количественную оценку атрофическим изменениям желудочной слизистой, причм раздельно для антрального отдела и тела желудка. Эти очень важные критерии оценки предраковых атрофических изменений позволяют с высокой точностью стратифицировать риски развития злокачественных желудочных новообразований. Несомненно, что такой подход значительно повысит эффективность проведения профилактических мероприятий, а также приведт к уменьшению трудозатрат и снижению объмов финансирования при реализации этих мероприятий. Детализировать необходимо не только атрофические изменения, но и дисплазию желудка, так как в этом случае гораздо легче будет определить тактику лечения [121,122,130]. Детализация подходов к оценке дисплазии позволит выделить группу пациентов с начавшимся злокачественным канцерогенезом, к которым будут применены радикальные методы лечения, позволяющие избежать прогресси-рования заболевания и, как следствие, летального исхода [139].
Кроме выявления атрофических изменений с количественной оценкой их Сиднейская система предусматривает ещ количественную морфологическую оценку таких изменений, как нейтрофильная, мононуклеарная инфильтрация, обсеменнность геликобактером, кишечная метаплазия. Все эти изменения, кроме атрофических и кишечной метаплазии, мало чем могут помочь в определении прогноза и риска развития злокачественных желудочных новообразований [113].
Решение проблемы профилактики, связанной с выявлением, диагностикой и необходимостью охвата большого количества населения упирается в непреодолимые сложности, связанные с громоздкими дорогостоящими методами. Материально-техническая база, позволяющая осуществлять такие методы выявления и диагностики предраковых изменений желудка как эндоскопические со взятием пяти биоптатов и обязательным гистологическим исследованием, позволяющим количественно оценить морфологические изменения, делает невозможным скрининговое обследование больших масс населения. Поэтому профилактика злокачественных желудочных новообразований должна быть разбита на два этапа.
На первом этапе необходимо провести скрининговое неинвазивное и недорогое обследование, и в тоже время эффективное для больших масс населения старше 40 лет. На втором этапе в группе пациентов с выявленными предраковыми заболеваниями и повышенным риском развития злокачественных желудочных новообразований, необходимо детализировать все имеющиеся изменения желудка с помощью эндоскопического и гистологического методов. Такой подход делает реалистичным эффективную профилактику злокачественных желудочных новообразований [5,7,12,25,55, 64,82].
Данные жесткие условия к осуществлению превентивных технологий стимулировали разработку оптимальных путей решения этой проблемы. Были предложены современные неинвазивные лабораторные методы верификации предраковых – атрофических изменений, характеризующих такое предраковое заболевание, как атрофический гастрит. Критериями оценки «серологической биопсии» могут достоверно служить маркеры атрофии ан-трального отдела и тела желудка. В основу возможности оценки атрофиче-ских процессов желудочной слизистой таких маркеров положена их способность отражать состояние желудочных желз по их функциональному состоянию. Уровень продукции определнных веществ желудочными железами можно определить доступным лабораторным методом, основанном на имму-ноферментном анализе [169,170].
При развитии атрофического гастрита наблюдается снижение продукции гастрина и пепсиногенов. При этом их уровень снижается в сыворотке крови, а пепсиногенов также и в просвете желудка. Параллельно снижается кислотопродукция желудка. Очень важно, что процессы атрофии развиваются независимо друг от друга в различных отделах желудка. Маркером, отражающим функцию и морфологическое состояние желз антрального отдела желудка, служит гастрин-17, который продуцируется железами антрального отдела. Главные железы тела желудка продуцируют, как известно, пепсино-ген-1. Пепсиноген-2 может продуцироваться как в теле желудка, так и в ан-тральном отделе. Что касается гастрина-17, то следует иметь в виду тот факт, что снижение его продукции может носить функциональный характер, не связанный с морфологической атрофией. Поэтому оценивать уровень га-стрина-17 необходимо только после пищевой стимуляции протеином. И оценивается уровень только постпрандиального гастрина-17 [85].
В мировой практике вот уже более 20 лет применяется тестовая панель, разработанная компанией BIOHIT (Финляндия), с помощью которой можно определить в сыворотке содержание гастрина - 17 и пепсиногена – 1. По результатам, полученным с помощью данных реагентов (BIOHIT Gastro Panel) и сделанному заключению, можно диагностировать гастрит с его характеристиками не менее успешно, чем при фиброгастроскопии с биопсией и гистологическим исследованием биоптата. По этим маркерам имеется уникальная возможность точно оценить функцию антральных желз и желз тела желудка [182,183].
Преимущество серологической диагностики атрофии заключается в том, что по уровню продукции того или иного маркера можно достоверно судить о функциональном состоянии различных желз на всей поверхности желудочной слизистой того или иного отдела желудка. Понятно, что гистологический анализ одного или двух биоптатов, полученных при эндоскопическом исследовании, позволяет достоверно оценить морфологическое состояние на площади биоптата, то есть 2-3 квадратных миллиметрах. Кроме того, показатели серологических маркеров не зависят от уровня профессионализма эндоскописта и гистолога. Кроме атрофических изменений с помо-щьютестовой панели [BIOHIT Gastro Panel], которая производится в Финляндии, можно выявлять и диагностировать многие другие патологические изменения верхних отделов пищеварительного тракта. «Гастропанель» позволяет уточнить функциональные и согласованные с ними морфологические изменения при синдроме неязвенной диспепсии, которая может проявляться и при морфологически нормальной желудочной слизистой. Позволяет точно определить геликобактерный статус пациентов.
На основании полученных результатов по «Гастропанели» можно прогнозировать патологию пищевода. Результаты, полученные с помощью данного исследования, позволяют характеризовать степень воспалительных изменений в желудочной слизистой. Основные возможности тестовой панели «Гастропанель» заключаются в способности характеризовать и детализировать атрофические изменения, что позволяет прогнозировать возникновение метаболических нарушений таких как дефицит кальция и цианкобаламина. На основании результатов, полученных с помощью «Гастропанели», можно прогнозировать риски возникновения злокачественных желудочных новообразований.
Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита в желудочном корпусе без градации по степени тяжести в различных клинических группах пациентов
Для определения значения коэффициента PG-1/PG-2, наиболее точно отражающего факт атрофии слизистой желудочного корпуса (АСОТЖ) без учта степени тяжести, проведено сравнение с первым, а именно, с уровнем PG-1 для тела желудка. Диапазон коэффициента PG-1/PG-2 брали в данном случае от 1 до 10.
В таблице 4.6 представлены данные по количеству пациентов, у которых АСОТЖ выявлена двумя методами по PG-1 и коэффициенту PG-1/PG-2 одновременно, а также, у кого АСОТЖ без учта степени тяжести не выявляется ни одним из упомянутых методов.
Всего обследованы 1072 пациента. Приведены данные по количеству пациентов, у которых АСОТЖ без учта степени тяжести была выявлена только первым методом по PG-1 и не выявлялась по коэффициенту PG-1/PG-2 (ложноотрицательные результаты).
Также представлены данные по пациентам, у которых АСОТЖ без уч-та степени тяжести не выявлялась первым методом по PG-1, хотя по коэффициенту PG-1/PG-2 она была определена (ложноположительные результаты).
Применительно к телу желудка, при сравнении двух методов выявления АСО этого отдела без учта степени тяжести, были определены такие важные критерии оценки метода выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2 как чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительная (PPV) и отрицательная (NPV) прогностическая ценность метода.
Отдельно следует обратить внимание, что в основу обоих методов верификации атрофических изменений в желудочном корпусе положен такой маркер как PG-1. Как известно, уровень функциональности главных желз желудочной слизистой, который реализуется в уровне продуцируемого пеп-синогена, связан с количественной характеристикой этих желз, отражающей морфологическую структуру железистых гистологических образований. Поэтому данный маркер на практике в большинстве проведенных исследований подтверждает целесообразность его использования [143,144,156] Информация наглядно представлена далее.
На рис. 4.6 показано как меняется процент ложноотрицательных и ложноположительных результатов в зависимости от выбранного значения коэффициента PG-1/PG-2 при выявлении АСОТЖ без учта степени тяжести по PG-1 и коэффициенту PG-1/PG-2. Отметим очень незначительное количество ложноотрицательных результатов, приближающееся к 0 по мере увеличения значения коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 10. Число ложноположи-тельных результатов при этом увеличивается с 0,1 % до 76,6 %.
При значениях коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 3 число ложнополо-жительных результатов не превышает 8 % от числа обследованных пациентов. Это свидетельствует о высоком качестве данного метода выявлении АСОТЖ без учта степени тяжести.
В таблице 4.7 отражено как меняется Se и Sp метода выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении его с первым методом по PG-1 в зависимости от выбранного значения коэффициента PG-l/PG-2. Se при значениях коэффициента от 2,5 до 10 увеличивается с 93 до 98 % (при значении коэффициента 1 Se метода равна 46%, при значении коэффициента 2 Se метода равна 79 %).
При возрастании значения коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 10 специфичность метода снижается от 100 % до 19 %. При значении коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 3 Sp не снижается меньше 90%, что характеризует метод выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2 как высокочувствительный и высокоспецифичный. При любом значении коэффициента PG-1/PG-2 отмечается очень высокий уровень NPV выявле нияАСОТЖбез учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2(97 % -100%) при сравнении с методом выявления по PG-1.
Позитивная прогностическая ценность методики выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении с методом выявления по PG-1 (PPV) имеет хорошие показатели при значении коэффициента от 1 до 3.
Негативная прогностическая ценность методики выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении с методом выявления по PG-1 (NPV) находится на очень хорошем уровне (97 % -100 %) при любом значении коэффициента от 1 до 10. Резюмируя все исследованные критерии оценки метода выявления АСОТЖ без учта степени тяжести по коэффициенту PG-1/PG-2, можно признать его высокочувствительным, высокоспецифичным и абсолютно пригодным при используемых в практике значениях (2-2,5-3), для диагностики данной патологии (рис.4.7).
Использование неинвазивных методов выявления атрофического гастрита с выраженной атрофией в желудочном антруме в различных клинических группах пациентов
Для детальной оценки результатов исследования пациентов клинических групп с выраженным атрофическим гастритом, с учтом важности этой патологии в стратификации риска желудочных злокачественных новообразований особенно необходим анализ использования неинвазивных серологических методов выявления выраженной атрофии.
Для определения значения коэффициента пепсиноген-1/пепсиноген-2 (PG-1/PG-2), наиболее точно отражающего наличие атрофии, а также степени атрофии того или иного отдела желудка, проведено сравнение с первым методом детекции атрофического гастрита, а именно, с уровнем гастрина-17 для желудочного антрума. Диапазон коэффициента PG-1/PG-2 брали в данном случае от 1 до 10.
В таблице 4.13 показаны данные по количеству пациентов, у которых выраженная атрофия слизистой оболочки желудочного антрума (ВАСО-ЖАО) выявлена двумя методами по гастрину-17 (G-17) и коэффициенту PG-1/PG-2 одновременно, а также, у которых ВАСОЖАО не выявляется ни одним из упомянутых методов. Таблица 4.13 -Выявление выраженной атрофии желудочного антрума по га стрину-17 и коэффициенту пепсиноген-1/пепсиноген-2 (абсолютные цифры)
Всего обследовано 1072 пациента. Кроме того, приведены данные по количеству пациентов, у которых ВАСОЖАО была выявлена только первым методом по G-17 и не выявлялась по коэффициенту PG-1/PG-2 (ложноотри-цательные результаты). Также представлены данные по пациентам, у которых ВАСОЖАО не выявлялась первым методом по G-17, хотя по коэффициенту PG-1/PG-2 она была определена (ложноположительные результаты).
На рис. 4.13 отражен процент изменения ложноотрицательных и лож-ноположительных результатов в зависимости от выбранного значения коэффициента PG-1/PG-2 при выявлении ВАСОЖАО по G-17 и коэффициенту PG-1/PG-2. Следует отметить при этом разнонаправленность тенденций.
Количество ложноотрицательных результатов снижается с 185 до 39 по мере увеличения коэффициента отношенияPG-1/PG-2 от 1 до 10. Количество ложноотрицательных результатов возрастает с 26 до 730.
В процентном выражении по мере увеличения значения коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 10 количество ложноотрицательных результатов снижается от 17,3 % до 3,6 %. Ложноположительные результаты при этом увеличиваются с 2,4 % до 68,1 %.
В таблице 4.14 отражены изменения чувствительности (Se) и специфичности (Sp) метода выявления ВАСОЖАО по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении его с первым методом по G-17 в зависимости от выбранного значения коэффициента PG-1/PG-2. Следует отметить наблюдающуюся раз-нонаправленность тенденций.
При возрастании значения коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 10 чувствительность метода увеличивается от 1 % до 79 %. Специфичность метода при этом снижается с 97 % до 18 %. Интересен тот факт, что не при каком значении коэффициента PG-1/PG-2 от 1 до 10 чувствительность и специфичность не позволяют эффективно применить на практике метод выявления ВАСОЖАО по коэффициенту PG-1/PG-2.
Приемлемые значения чувствительности всегда сочетаются с очень низкими значениями специфичности. И наоборот, приемлемые значения специфичности, при любом значении коэффициента, всегда сочетаются с очень низкими значениями чувствительности.
Позитивная прогностическая значимость методики выявления ВАСО-ЖАО по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении с методом выявления по G-17 (PPV) имеет очень низкие показатели при любом значении коэффициента от 1 до 10.
Негативная же прогностическая значимость методики выявления ВА-СОЖАО по коэффициенту PG-1/PG-2 при сравнении с методом выявления по G-17 (NPV) находится на хорошем уровне при любом значении коэффициента от 1 до 10 (рис.4.14).
Суммируя все исследованные критерии оценки метода выявления ВАСОЖАО по коэффициенту PG-1/PG-2 при сопоставлении с G-17 можно сказать, что требуются дополнительные исследования для уточнения возможности такой диагностики
Влияние производственных вредностей на распространенность Helicobacter pylori – ассоциированного атрофического гастрита
Патогенетическая роль инфекции Helicobacter pylori в развитии атро-фического гастрита хорошо изучена [112,113]. Но возникает вопрос, зависят ли патогенные факторы профессиональных вредностей и инфекции Helico-bacter pylori друг от друга? Поэтому необходимо изучить распространенность инфекции Helicobacter pylori в группе работающих в контакте с профессиональными вредностями и группе не имеющих такого контакта. Сопоставив с распространенностью Helicobacter pylori можно будет судить о непосредственном патогенном влиянии производственных вредностей. Поэтому в обеих группах исследования был проведен неинвазивный серологический скрининговый тест на определение титров антител к Helicobacter pylori. Результаты этого исследования представлены в таблице 4.17.
По наглядно представленным данным анализа инфицированности и распространенности Helicobacter pylori можно утверждать, что различий между группой длительно работавших в условиях профессиональных вредностей и группой обследованных, которые никогда не работали в контакте с профессиональными вредностями, нет.
Поэтому данный рассматриваемый фактор, вероятно, не мог повлиять на распространенность и выраженность проявлений атрофического гастрита. Этот факт подтверждает достоверность выявленного нами влияния профессиональных вредностей на людей, длительно работавших на предприятиях в контакте с производственными вредностями, а также на распространнность и тяжесть течения атрофического гастрита.
В этой связи теперь следует проанализировать структуру обследованных на различных промышленных предприятиях, которые были задействованы в нашем исследовании. Эти сведения приведены далее в таблице 4.18 и 4.19, рис. 4.18 и 4.19.
При проведении анализа количественных показателей по всем изучаемым предприятиям удалось установить, что различия между распространн-ностью атрофического гастрита, а также инфицированностью геликобакте-ром на разных предприятиях недостоверна (p 0,05) (рис. 4.20,4.21,4.22). Поэтому можно предполагать, что патогенное действие профессиональных вредностей на развитие такой патологии, как атрофический гастрит, примерно равноценно на каждом исследуемом предприятии и не зависит от патогенного действия инфекции Helicobacter pylori которое оказывает равноценное действие в различных группах исследования распространена равномерно.