Особенности течения нейроциркуляторной дистонии у больных с дисплазией соединительной ткани Демидова Лидия Алексеевна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Обзор литературы. нейроциркуляторная дистония, дисплазия соединительной ткани и ассоции рованная с ними кардиоваскулярная патологии

1.1 Современные представления о нейроциркуляторной дистонии

1.2 Современные представления о дисплазиях соединительной ткани 21

ГЛАВА II. Дизайн, методы исследования и клиническая характеристика обследованных пациентов

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы исследования 42

2.2.2. Инструментальные методы исследования 43

2.2.3. Определение антител человека к коллагену II и III типов 44

2.2.4. Методы статистического анализа 48

2.3 Клиническая характеристика обследованных пациентов 48

2.3.1 Клиническая характеристика больных основной группы 49

2.3.2 Клиническая характеристика больных группы сравнения 54

ГЛАВА III. Частота встречаемости основных синдромов нейроциркуляторной дистонии и признаков дст у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имевшими НЦД в анамнезе

3.1. Частота встречаемости основных синдромов нейроциркуляторной дистонии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имевшими НЦД в анамнезе

3.1.1 Сочетание клинических синдромов НЦД у обследованных боль- 58 ных в основной группе 3.1.2. Сочетание клинических синдромов НЦД у обследованных боль- з ных в группе с гипертонической болезнью

3.1.3. Сочетание клинических синдромов НЦД у обследованных боль- 60 ных в группе с ишемической болезнью сердца.

3.1.4. Сочетание клинических синдромов у больных основной группы 61 с НЦД на момент обследования.

3.1.5. Сочетание клинических синдромов НЦД у больных группы 61 сравнения.

3.2. Частота встречаемости признаков дисплазии соединительной тка- 63 ни у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имевшими нейроциркуляторную дистонию в анамнезе или на момент исследования

3.2.1. Признаки ДСТ у больных гипертонической болезнью, имевших 63 в анамнезе НЦД

3.2.2. Признаки ДСТ у больных ишемической болезнью сердца, имев- 66 ших в анамнезе НЦД

3.2.3. Признаки ДСТ у больных НЦД на момент обследования 70

3.2.4. Признаки ДСТ у пациентов группы сравнения 73

ГЛАВА IV. Содержание антител к коллагенам iiиiii типа и их с фенотипическими признаками дст у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с наличием нцд в анамнезе

4.1. Содержание антител к коллагенам ii и iii типа у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имевших признаки ДСТ с наличием НЦД в анамнезе

4.2. Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с активностью анти- 81 тел к коллагенам IIИIII типа у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с НЦД в анамнезе

4.2.1. Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с наличием антител к коллагенам II и III типа у больных ГБ с НЦД в анамнезе

4.2.2. Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с наличием антител к коллагенам II и III типа у больных ИБС с НЦД в анамнезе

4.2.3. Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с наличием анти- 83 тел к коллагенам II и III типа у больных с НЦД на момент обследования

ГЛАВА V. Прогнозирование риска развития гиперто-ническои болезни и ишемическои болезни сердца у больных нейроциркуляторной дистонией с синдромом дисплазии соединительной ткани

5.1. Корреляционный анализ между риском сердечно-сосудистых заболеваний, количеством синдромов нейроциркуляторной дистонии и количеством признаков дисплазии соединительной ткани.

5.2. Множественный регрессионный анализ в оценке риска сердечно- 87 сосудистых заболеваний у больных НЦД с синдромом ДСТ

5.3. Клинические примеры, показывающие возможность прогнозиро- 94 вания исходов НЦД у больных с дисплазией соединительной ткани

Обсуждение полученных результатов 108

Выводы 118

Практические рекомендации 120

Список литературы

• Современные представления о дисплазиях соединительной ткани
• Клиническая характеристика больных основной группы
• Сочетание клинических синдромов НЦД у обследованных боль- з ных в группе с гипертонической болезнью
• Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с наличием антител к коллагенам II и III типа у больных ГБ с НЦД в анамнезе

Введение к работе

Актуальность темы

В последние годы отмечается неуклонный и повсеместный рост заболеваемости нейроциркуляторной дистонией (НЦД), что обусловлено нарастанием темпов социальных, экономических, технологических и даже климатических изменений, и требует от человека всё возрастающей адекватной адаптации к условиям жизнедеятельности. НЦЦ - хроническая патология, относящаяся к группе функционально - структурных заболеваний, с многочисленными клиническими проявлениями, среди которых наиболее стойкими и частыми являются сердечно - сосудистые, респираторные и вегетативные расстройства, астенизация, плохая переносимость стрессовых ситуаций и физических нагрузок (Маколкин В.И., Гембицкий Е.В., 2003г.). По данным исследований Маколкина В.И., Латфул-лина И.А. (2008г.) НЦД выявляют у 32-50% населения России. НЦД имеет высокий удельный вес среди заболеваний сердечнососудистой системы (ССС) у лиц молодого и среднего возраста. При среднетяжёлом и тяжёлом течении трудоспособность больных НЦД резко снижается в наиболее активный период жизни, что отрицательно отражается на её качестве. НЦД является интегральным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включающих артериальную гипертензию (АГ), нарушение толерантности к углеводам, дислипидемию, гиперинсулинемию, особенно у молодых лиц из семей с отягощенным анамнезом по ишемическои болезни сердца (ИБС) (Отева Э.А., 2000г., Розанов В.Б., 2007г.) Актуальность изучения проблемы исходов НЦД продиктована недостаточной эффективностью всех видов лечения и восстановления этой категории больных (Вейн Т.Г., 1998г.)

Из медицинской литературы известно, что у больных НЦД часто встречаются признаки дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Последняя является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с широкой распространенностью и ростом этой патологии среди населения, особенно среди лиц молодого и трудоспособного возраста (Земцовский Э.В., 2010, 2012, 2013). Проявления ДСТ в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов с НЦД, способствуют формированию соматической патологии, в первую очередь, ССС, с риском развития жизнеугро-

жающих осложнений (Нечаева Г.И и соавт., 2011; Ягода А.В. и со-авт., 2010, 2011; Khodasevich L.S. et al., 2012)

В то же время НЦД является облигатным признаком ДСТ, протекая при этом с более выраженными субъективными и объективными проявлениями, и имеет свои особенности, по сравнению с пациентами без признаков дисплазии.

Данные о распространённости ДСТ разноречивы - выяв-ляемость отдельных её проявлений в популяции варьирует от 8,5% до 85,4%, что обусловлено различными классификационными и диагностическими подходами. В литературе встречаются разрозненные сообщения, посвященные ассоциации НЦД с основными ССЗ - гипертонической болезнью (ГБ) и ИБС, а у больных НЦД с признаками ДСТ такие сообщения крайне малочисленны. Согласно данным литературы, у лиц с полиорганными проявлениями ДСТ обнаружена высокая частота АГ, достигающая 23-35,6 % (Ларина Г.И., 2005г., Нечаева Г.И.. 2007г.), однако вопрос о причинах ее возникновения изучен недостаточно. Врожденная ДСТ лежит в основе многих структурных и формообразующих изменений органов и систем, которые определяют диспластикозависимые нарушения функций. В литературе имеется мало данных об органных проявлениях ДСТ, сопровождающихся АГ

Таким образом, литературные данные свидетельствуют как о широкой распространенности НЦД, так и о нерешенности проблемы патогенетической роли ДСТ в ее развитии. Малочисленны и противоречивы данные о частоте встречаемости и возможности прогнозирования риска развития при этом сочетании основных ассоциированных ССЗ- ГБ и ИБС, что делает актуальным проведение настоящего исследования. Медицинская и социальная значимость этой проблемы не вызывает сомнения.

Перечисленные выше нерешённые проблемы позволяют считать тему диссертации весьма актуальной и требующей дальнейшей разработки, учитывая ее не только теоретическое, но и большое практическое значение для прогнозирования и разработки эффективных методов профилактики основных ССЗ, ассоциированных с НЦД на фоне ДСТ.

Цель исследования

Разработать алгоритм прогнозирования риска развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у больных

неироциркуляторнои дистониеи, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости основных клинических синдромов неироциркуляторнои дистонии у больных, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани при различных исходах заболевания

2. Изучить частоту и структуру костно-суставных, кожно-мышечных, сердечно-сосудистых и глазных признаков дизэмбриогенеза в зависимости от исходов неироциркуляторнои дистонии.

3. Исследовать наличие и уровень антител к коллагенам II и III типа у больных с различными исходами неироциркуляторнои дистонии, протекающей на фоне дисплазии соединительной ткани.

4. Изучить возможную ассоциацию между уровнем антител к коллагенам II и III типов и фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани у больных с различными исходами неироциркуляторнои дистонии.

5. Разработать алгоритм прогнозирования развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у больных неироциркуляторнои дистониеи, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани.

Научная новизна

Установлена частота встречаемости и структура костно-суставных, кожных, мышечных, сердечно-сосудистых и глазных признаков дизэмбриогенеза у больных с различными исходами неироциркуляторнои дистонии.

Изучено содержание и уровень антител к коллагенам II и III типа и доказано их прогностическое значение у больных с различными исходами неироциркуляторнои дистонии, имеюших признаки дисплазии соединительной ткани.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у больных неироциркуляторнои дистониеи, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволяют оценить потенциальный индивидуальный риск развития гипертонической

болезни и ишемической болезни сердца у больных неироциркуляторнои дистонией, протекающей на фоне дисплазии соединительной ткани.

Выявление лиц с высоким риском развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца поможет своевременно и дифференцированно проводить лечебно-профилактические мероприятия с учетом состояния конкретного больного.

Основные положения, выносимые на защиту

6. На развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных неироциркуляторнои дистонией, протекающей на фоне дисплазии соединительной ткани, влияет количество синдромов дистонии и признаков дисплазии.

7. Больные НЦД, протекающей с признаками дисплазии соединительной ткани, имеют высокий риск перехода заболевания в гипертоническую болезнь или ишемическую болезнь сердца. В качестве дополнительного лабораторного критерия такого риска можно рекомендовать определение наличия и уровня антител к коллагенам II и III типа в сыворотке крови больных НЦД.

8. Используя разработанный алгоритм, включающий количество синдромов НЦД и костно-суставных признаков дизэмбрио-генеза, уровень антител к коллагенам II и III типа, можно прогнозировать вероятность развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у больных неироциркуляторнои дистонией, имеющих признаки дисплазии соединительной ткани.

Личный вклад автора

Диссертантом лично составлен обзор литературы, представляющий современные данные о неироциркуляторнои дистонии и дисплазии соединительной ткани, их взаимодействии и роли в развитии ассоциированных гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Автор самостоятельно провела сбор и анализ жалоб обследуемых, анамнестических данных, выполнила феноти-пическое обследование, анализ электрокардиограммы (ЭКГ) в 12-ти отведениях, результатов холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ) и суточного мониторирования артериального давления (СМАД), определение антител к коллагенам. Курировала больных в течение всего времени наблюдения. Автором лично проведён анализ полученных результатов на основе статистической обработ-

ки, сделаны объективные выводы и даны практические рекомендации.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы ам-булаторно-поликлинической службы НУЗ «Медико-санитарная часть», терапевтического и кардиологического отделений НУЗ «Медико-санитарная часть».

Теоретические положения и практические рекомендации используются в программе обучения студентов 5 и 6 курсов лечебного факультета, клинических ординаторов, аспирантов, включены в лекционный материал кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Астраханского государственного медицинского университета» Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения и выводы диссертации изложены и обсуждены на:

1. Итоговых научно-практических конференциях сотрудников Астраханской государственной медицинской академии, врачей города Астрахань и Астраханской области. Астрахань, 2010, 2012, 2013, 2014 гг.

2. Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 2011», г. Астрахань 2011г.

3. VI Национальном конгрессе терапевтов. - г. Москва, 2011,

4. 2-ом образовательном форуме «Российские дни сердца» г. С.-Петербург, 2014г.

5. Межрегиональной конференция «Кардиология и кардиохирургия» г. Астрахань, 2014г.

6. X, XI Всероссийских конгрессах по артериальной гипертонии (Москва, 2014г, Кемерово 2015г.)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 190 источников, из которых 106 отечественных и 84 иностранных. Работа изложена на 141 странице компьютерного текста, иллюстрирована 53 таблицами, 3 схемами, 3 клиническими наблюдениями и 9 рисунками.

Диссертационное исследование выполнено на кафедре госпитальной терапии Астраханского государственного медицинского университета в соответствии с планом научных исследований университета. Номер государственной регистрации 01201064384.

Современные представления о дисплазиях соединительной ткани

У лиц молодого и среднего возраста среди заболеваний сердечнососудистой системы большой удельный вес занимает нейроциркуляторная дистония (НЦД) [37]. У данной категории больных значительно снижается качество жизни, нередко отмечаются снижение и утрата трудоспособности в наиболее активный период жизни [43,50]. Сведения о распространении НЦД весьма противоречивы. По данным разных авторов, этим заболеванием страдают от 12 до 35% населения. Среди иностранных докторов в настоящее время чаще употребляется термин «нейроциркуляторная астения», который был введен в практику американскими военными врачами под руководством Б. Оппенгеймера в 1918 [4, 8, 48, 53].

Под нейроциркуляторной астенией понимается состояние, аналогичное астеническому неврозу с висцеральной симптоматикой, которая сфокусирована на сердце - «невротический сердечно-сосудистый синдром» [43].

Г.Ф. Ланг в 1950 г. предложил термин «нейроциркуляторная дистония», который представляет НЦД как синдром дизрегуляторных расстройств сердечно-сосудистой системы и который создает опасность развития гипертонической болезни [41].

Впервые в качестве самостоятельного заболевания НЦД представил профессор Ленинградской воєнно-медицинской академии Н.Н.Савицкий в 1952г. Он выделил три его варианта: кардиальный, гипертонический и гипотонический. Однако клинические проявления вегетативной дисфункции не всегда укладываются в строго очерченные рамки этих форм заболевания. Это приводит к появлению очередных попыток классифицировать функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе. Наиболее оптимальным сегодня является определение НЦД, данное В.И. Маколкиным и соавт. (2003г.): «Нейроциркуляторная дистония - хроническое заболевание, относящееся к группе структурно-функциональных заболеваний и проявляющееся сердечно-сосудистыми, респираторными и вегетативными расстройствами, астени-зацией, плохой переносимостью стрессовых ситуаций и физических нагрузок» [79, 80].

По данным В.И. Маколкина и С.А. Абакумова (1996) [50], правильный диагноз НЦД был выставлен у 20% наблюдавшихся ими больных. 80% пациентов были неверно ориентированы относительно своего здоровья и получали не то лечение, в котором нуждались. У 30% из них последовательно диагностировали два органических заболевания, у 10% — 3 и более. У лиц моложе 35 лет среди ошибочных диагнозов преобладали: ревматический и неревматический миокардиты, пороки сердца, тиреотоксикоз. В возрасте старше 35 лет — различные формы ИБС.

Объективная диагностика НЦД и в настоящее время достаточно сложна. С одной стороны, при этой патологии отмечается полиморфизм жалоб, с другой — при всестороннем обследовании не выявляется грубой органической патологии. Расстройства нейро-гормонально-метаболической регуляции сердечно-сосудистой системы реализуются в неадекватном ее реагировании на обычные раздражители и выражаются в развитии тахикардии, колебании тонуса сосудов, неадекватном повышении минутного объема сердца [4, 5].

В конце 50-х годов шведскими исследователями A. Holmgren и В. Jonsson [6, 7] было сделано предположение о причине низкой толерантности к физическим нагрузкам у пациентов с многочисленными жалобами со стороны сердечно-сосудистой системы без органических изменений. Это состояние было определено авторами как неадекватная вазоконстрикция сосудов микроциркуляторного русла в ответ на физическую нагрузку. В результате этого кровоток в мышцах снижался, возникала неадекватная тахикардия, лимитировавшая толерантность к физическим нагрузкам. В работах по изучению микроциркуляции при НЦД [5, 8] выявлено снижение резерва капиллярного кровотока, повышение периферического венозного давления, что указывало как на снижение венозного оттока крови, так и на ограничение транскапиллярного обмена вследствие повышения периферического сопротивления.

По данным биомикроскопии глазного яблока и офтальмоскопии глазного дна, установлены значительные расширения венул и посткапилляров, их извитость, замедление кровотока в венулах и капиллярах, ретроградный кровоток, единичные стазы, агрегация эритроцитов [5, 9].

При изучении особенностей периферической гемодинамики у больных НЦД В.И. Маколкин и Л.А. Стрижаков выяснили, что застойно-стазический гемодинамический тип микроциркуляции может являться предиктором более тяжелого течения заболевания, и предположили, что эта категория пациентов представляет собой группу повышенного риска развития органической сердечно-сосудистой патологии [48].

Корифеи отечественной кардиологии Г.Ф.Ланг (1950г.) и А.Л.Мясников (1960г.) разработали представление о том, что в основе НЦД и хронической ишемической болезни сердца (ИБС) лежат сложные переплетения нейровегетативных регуляторных нарушений [41, 58]. Однако и до настоящего времени остается недостаточно уточненным, является ли НЦД с ее особенностями кардио-васкулярных нарушений преморбидом ИБС.

В настоящее время морфологический субстрат НЦД не найден, в связи с чем некоторые исследователи полагают, что НЦД не может являться самостоятельным заболеванием, и ему должны предшествовать органические поражения желудочно-кишечного тракта, кожи, ЛОР-органов, нервной или других систем [51]. С данной точки зрения, НЦД есть следствие вторичных изменений при патологии различных органов и систем. Таким образом, она практически не может быть первичным заболеванием, связанным только с нарушениями вегетативной и нейро-гуморальной сосудистого тонуса [19, 120]. Наряду с вышеизложенным, существует и диаметрально противоположная точка зрения. Согласно данной точке зрения обосновывается возможность развития первичной полиэтиологической болезни нарушенной адаптации дисрегуляторного генеза, которая реализуюется в своих патологических возможностях через вегетативную нервную систему [4, 48].

Клиническая характеристика больных основной группы

Исследуемые образцы разводили следующим образом: сначала 20 мкл пробы разводили в 1мл раствора для разведения (1:50), а затем 300 мкл разведенной пробы добавляли к 300 мкл раствора для разведения, тщательно перемешивали (1:100), снова отбирали 300 мкл и переносили в лунку с 300 мкл буфера для разведения (1:200). Подготовка реагентов

Содержимое флакона с раствором для промывки (ФСБР-Т) разводили в 200мл дистиллированной воды. Хранили в холодильнике (+4С) 5 дней.

Приготовление раствора для разведения исследуемых сывороток и конъюгата Содержимое флакона с концентратом раствора для разведения сывороток и конъюгата разводили в 200 мл дистиллированной воды. Хранили в холодильнике (+4С) 5 дней

Приготовление раствора положительного контроля Положительный контроль антител к коллагенам II и III типа предостав лялся в исходной концентраций 0,1 мг/мл. Серию рабочих разведений поло жительного контроля готовили непосредственно перед постановкой теста. Для получения первого рабочего разведения 1:10 200 мкл для разведения ко личественно переносили во флакон с 20 мкл положительного контроля.

Во флакон с лиофилизованной отрицательной контрольной сывороткой добавляли 100 мкл дистиллированной воды, растворяли. Использовали рабо 47 чее разведение 1:50. В пробирку переносили 20 мкл отрицательной контрольной сыворотки и добавляли 1мл раствора для разведения, перемешивали, количественно переносили в плашку.

Конъюгат (1мг/мл) разводили раствором для разведения непосредственно перед использованием. Для этого 20 мкл конъюгата добавляли к 2 мл раствора для разведения и перемешивали. Затем 100 мкл полученного раствора конъюгата добавляли к 10 мл раствора для разведения и перемешивали.

Конъюгат (1мг/мл) разводили раствором для разведения непосредственно перед использованием. Для этого 20 мкл конъюгата добавляли к 2 мл раствора для разведения и перемешивали. Затем 100 мкл полученного раствора конъюгата добавляли к 10 мл раствора для разведения и перемешивали. Готовый раствор хранили не более 2-х часов при комнатной температуре.

Приготовление рабочего раствора для окрашивания Для окрашивания одного 96-и луночного планшета использовали 10 мл рабочего раствора. К содержимому флакона с субстратным буферным раствором добавляли содержимое флакона с субстратом для окрашивания (ТМБ), тщательно перемешивали. Проведение иммуноферментного анализа Лунки планшета промывали раствором ФСБР-Т 2 раза по 200 мкл на лунку. Тщательно удаляли раствор из лунок. Проводили внесение положительного и отрицательного контролей. Учет и оценка результатов Определение оптической плотности (ОП) проводилось на спектрофотометре «Мультискан» (производства компании Thermo Fisher Scientific). Непосредственно в планшете при длине волны 450 нм. Показатели фона были в пределах до 0,2единиц.

При проведении ИФА в лунках с положительным контролем наблюдалась интенсивная желто-оранжевая окраска, а лунки с отрицательной сывороткой оставались бесцветными или слабо-окрашенными. Появление окраски в лунках с исследуемыми образцами означало наличие антител в образце. Степень активности AT определялась в единицах оптической плотности (ЕОП) в зависимости от показателей была обозначена как «низкая» (1-1,5ЕОП), «средняя» (1,6-2,0 ЕОП), «высокая» (2,1-2,5 ЕОП) и «очень высокая» (более 2,6 ЕОП). Менее 1,0 ЕОП расценивалось как отсутствие антител к коллагенам II и III типа.

Для обработки полученного материала и проведения статистического анализа в исследованных группах использовался пакет программ Statistika 7,0 (Statsoft).

Проводилось исследование нормальности распределения признаков в группах по методу Шапиро-Уилка. Учитывая отличное от нормального распределение признаков в группе, использовались непараметрические методы описания (Me [LQ; UQ]), сравнения (тест Мани-Уитни), установления связи (тест Спирмана) данных.

Для оценки вида зависимости одного показателя от других использовался линейный регрессионный анализ с применением прямой пошаговой процедуры (forward stepwise). Сравнение достоверности распределения признаков в группах проводилось с помощью критерия %2. Достоверными считали различия при р 0,05.

На базе негосударственного учреждения здравоохранения медико-санитарной части г.Астрахань (НУЗ МСЧ) был проведен отбор и ретроспективный анализ медицинской документации 1632 больных с основными сердечно-сосудистыми заболеваниями: НЦД, ИБС, гипертонической болезнью (ГБ) за период с 2001 по 2013гг., среди работников Астраханского газодобывающего предприятия и их родственников.

Из них отобраны для исследования в основную группу 501 человек с диагнозом НЦД в настоящее время или в анамнезе и 319 пациентов, имевших НЦД в анамнезе без ССЗ и НЦД на момент исследования, составившие группу сравнения. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом АГМА № 5 от 20.05.2014г.

Критерии включения в исследование: НЦД на момент исследования или в анамнезе, возраст от 18 до 60 лет.

Критерии исключения: наличие онкопатологии, заболеваний системы крови, аутоиммунных заболеваний, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, инфекционных болезней, хронических и острых воспалительных процессов любой локализации, инфаркта миокарда на момент исследования, дифференцированные формы дисплазии соединительной ткани (синдром Марфана, Элерса-Данло и т.д.), возраст моложе 18 и старше 60 лет.

Сочетание клинических синдромов НЦД у обследованных боль- з ных в группе с гипертонической болезнью

Выявленная у больных НЦД с синдромом ДСТ высокая частота исходов в ГБ или ИБС побудила нас попытаться разработать алгоритм прогнозирования развития у этих больных данных заболеваний.

Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие гипертонической болезни и ише-мической болезни сердца у больных НЦД с синдромом ДСТ был проведен корреляционный и регрессионный анализ частоты встречаемости различных синдромов НЦД, количества и структуры признаков ДСТ, наличия и активности антител к коллагенам II и III типа.

Оказалось, что такие изученные нами факторы, как пол, возраст, стаж НЦД на момент смены диагноза, антропометрические росто -весовые соотношения не имеют доказательной прогностической ценности.

По результатам, представленным в главе III, мы распределили больных по общему количеству синдромов НЦД (Общ.НЦД), которые выглядели следующим образом: 1 синдром - 40 больных (22,3%), 2 синдрома - 121 больных (67,59%), 3 синдрома - 15 больных (8,37%), 5 синдромов - 3 больной (1,74).

Аналогичным образом мы распределили больных по количеству различных симптомокомплексов ДСТ. Большая часть больных основной группы с НЦД на момент исследования или с переходом в сердечно-сосудистые заболевания - ГБ или ИБС имела 2 (26,3%) или 3 (31,3%) признака поражений костно-суставной системы, 1 (31,3%) или 2 (46,4%) признака поражений сердечно-сосудистой системы, 1 (52,5%) признак поражений кожи и 1 (71,5%) признак поражения органа зрения.

Проведя корреляционный анализ, мы выявили прямые и достаточные по силе корреляционные связи между риском ССЗ и симптомокоплексами общНЦД (г=+0,5547, р 0,05), общКСиС (г=0,6805, р 0,05), общКожа (г= +0,5363, р 0,05).

Для определения степени вклада вышеуказанных симптомокомплексов в формирование ССЗ с ними был проведен регрессионный анализ (где независимым показателем был риск ССЗ, зависимыми - общНЦД, общКСиС, общКожа). Получены следующие данные: для общНЦД Beta = 0,180399, р 0,05; для общКСиС Beta = 0,175484, р 0,05; для общКожа Beta = 0,069985, р 0,05. Следовательно, при прогнозировании риска должны учитываться показатели общНЦД и общКСиС, при этом высокие риски развития в будущем кардиальной патологии будут при сочетании 3 и более симптомов их указанных симптомокомплексов, или сочетании 2 симптомов из обоих симптомокомплексов (риск 50%). Симптомокомплекс общКожа носит вспомогательный характер и в расчете рисков использование его неуместно.

5.2. Множественный регрессионный анализ в оценке риска сердечнососудистых заболеваний у больных НЦД с синдромом ДСТ

Чтобы оценить риски развития ГБ и ИБС от уровня АТ2 и АТЗ мы воспользовались методом регрессионного анализа. Данный метод позволяет рассмотреть одностороннюю зависимость случайной зависимой переменной от нескольких независимых переменных. Независимые переменные называются факторами или предикторами, а зависимая переменная - результативным признаком или откликом.

В качестве зависимой переменной модель включала показатель, отражающий основную сердечно-сосудистую нозологию, в качестве независимых - АТ2 и АТЗ. Величина Бета - коэффициентов позволяет сравнить вклады каждого предиктора в предсказание отклика. Как видно из таблицы 48, наибольший вклад в развитие сердечно - сосудистой патологии вносит предиктор АТЗ. Значение стандартизированного Бета - коэффициента для АТЗ: 0,643938, уровень его значимости: р 0,000001.

Положительный знак коэффициента означает, что с нарастанием уровня АТЗ ухудшается прогноз в отношении сердечно-сосудистых заболевания (от НЦД к ИБС). Несколько меньший вклад - у предиктора АТ2. Значение Бета - коэффициента для АТ2: 0,170443, уровень его значимости: р=0,002370. Знак коэффициента положительный, что также означает, что с нарастанием уровня АТЗ ухудшается прогноз в отношении сердечнососудистых заболевания (от НЦД к ИБС).

Построенное уравнение регрессии имеет вид: Риск сердечно-сосудистой патологии у пациентов НЦД с синдромом ДСТ = 0,326483 + 0,643938 х АТЗ + 0,170443 х АТ2, где 0,326483 - Бета-коэффициент; 0,170443 - значение Бета - коэффициента для АТ2;

АТ2 - цифровое выражение полуколичественной оценки степени активности антител к коллагену 2 типа; 0,643938 - значение стандартизированного Бета - коэффициента для АТЗ; АТЗ - цифровое выражение полуколичественной оценки степени активности антител к коллагену 3 типа

При значении коэффициента от 0,6 до 1,59 прогнозируют минимальную вероятность развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у пациента; при значении от 1,6 до 2,59 - прогнозируют вероятность развития гипертонической болезни; при значении выше 2,6 - прогнозируют вероятность развития ишемической болезни сердца.

Множест. R - коэффициент детерминации. Значение R является инди-катором степени подгонки модели к данным. Значение R , близкое к 1 (0,906735), показывает, что модель адекватно описывает влияние предикторов на отклик.

Множест. R - коэффициент множественной корреляции. Характеризует тесноту связи между предикторами и откликом, а так же является оценкой качества предсказания. Значение R, близкое к 1 (0,978432), говорит о высокой степени адекватности регрессионной модели.

Так как уровень значимости критерия Фишера (F) меньше 0,05 (р=0,00000), то значение R значимо отличается от 0. Приведенные в таблице статистики свидетельствуют об удовлетворительной адекватности модели.

Таблица 46 содержит Бета - коэффициенты, частные коэффициенты корреляции, получастные коэффициенты корреляции, значения толерантно-сти, коэффициенты детерминации (R ) и уровни значимости (Р). Частные коэффициенты корреляции показывают степень влияния одного предиктора на отклик в предположении, что остальные предикторы закреплены на постоянном уровне, т.е. контролируется их влияние на отклик. Частные коэффициенты корреляции, так же как и стандартизированные Бета- коэффициенты, позволяют провести ранжирование предикторов по степени их влияния на отклик. Кроме того, частные коэффициенты корреляции широко используются при решении проблемы отбора предикторов. Так, целесообразность включения того или иного предиктора в модель определяется величиной частного коэффициента корреляции.

Ассоциация фенотипических признаков ДСТ с наличием антител к коллагенам II и III типа у больных ГБ с НЦД в анамнезе

Таким образом, наличие и активность антител к коллагенам II и III типов у больных с НЦД, имевших признаки ДСТ, может служить прогностическим признаком дальнейшего течения заболевания.

Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие гипертонической болезни и ише-мической болезни сердца у больных НЦД с признаками ДСТ был проведен корреляционный и регрессионный анализ частоты встречаемости различных синдромов НЦД, количества и структуры признаков ДСТ, наличия и активности антител к коллагенам II и III типа.

С помощью корреляционного анализа нами выявлена прямая и сильная корреляционная связь между риском ССЗ и симптомокоплексами общНЦД (г=+0,5547, р 0,05), общДСТ (г=0,6805, р 0,05), общКожа (г= +0,5363, р 0,05).

Для определения степени вклада вышеуказанных симптомокомплексов в формирование ССЗ с ними был проведен регрессионный анализ (где независимым показателем был риск ГБ или ИБС, зависимыми - общНЦД, общДСТ, общКожа). Получены следующие данные: для общ НЦД Beta = 0,180399, р 0,05; для общДСТ Beta = 0,175484, р 0,05; для общКожа Beta = 0,069985, р 0,05. Следовательно, при прогнозировании риска должны учитываться показатели общНЦД и общДСТ, при этом высокие риски развития в будущем кардиальной патологии будут при сочетании 3 и более симптомов их указанных симптомокомплексов, или сочетании 2 симптомов из обоих симптомокомплексов (риск 50%). Симптомокомплекс общКожа имеет вспомогательный характер в расчете рисков ССЗ, поэтому мы его с этой целью не использовали.

Полученные данные согласуются с результатами авторов, показавших, что по мере увеличения степени системной вовлеченности соединительной ткани нарастают изменения вазомоторной функции эндотелия и жесткости артерий у больных с ДСТ, тогда как выделение фенотипов ДСТ не имеет значения для прогнозирования сосудистых нарушений. Доказано, что показатели жесткости артерий и вазомоторной функции эндотелия являются значимыми модуляторами АД у лиц с ДСТ даже при отсутствии артериальной ги-пертензии [23].

Далее у пациентов с наличием 3 и более симптомов в каждой отдельной группе или по 2 симптома в обеих группах, мы вновь оценили риски развития ССЗ уже в зависимости от наличия и уровней антител к коллагенам II типа - АТ2 и коллагенам III типа - АТЗ с помощью метода регрессионного 1 анализа. Получены следующие данные: значение Beta-коэффициента для АТ2=0,170443, уровень его значимости р=0,002370. Значение Beta-коэффициента для АТЗ=0,643938, уровень его значимости р=0,000001. Положительный знак коэффициентов означает, что с нарастанием уровня АТ2 и АТЗ ухудшается прогноз в отношении ССЗ, причем предсказательная ценность АТЗ оказалась выше, чем АТ2.

Для построения уравнения регрессии изученные нами нозологические формы распределены следующим образом: НЦД принято за 1, ГБ - за 2, ИБС - за 3. Построенное уравнение регрессии имеет вид:

Коэффициент риска сердечно-сосудистой патологии у пациентов с синдромом дисплазии соединительной ткани = 0,326483+ 0,643938 х АТЗ + 0,170443 х АТ2

При значении коэффициента от 0,6 до 1,59 прогнозируют минимальную вероятность развития гипертонической болезни и ишемической болезни сердца у пациента; при значении от 1,6 до 2,59 - прогнозируют вероятность развития гипертонической болезни; при значении выше 2,6 - прогнозируют вероятность развития ишемической болезни сердца.

Анализ адекватности предложенного алгоритма не показал ни одного несовпадения исходной и прогнозируемой сердечно-сосудистой нозологии Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о возможности оценить потенциальный индивидуальный риск исхода НЦД у больных с синдромом ДСТ в гипертоническую болезнь или ишемическую болезнь сердца на основе созданного нами алгоритма, что позволит проводить: - раннюю диагностику формирующейся гипертонической болезни или ишемической болезни сердца, - первичную профилактику гипертонической болезни или ишемической болезни сердца, - снижение инвалидизации и смертности, - повышение качества жизни больных.

У больных нейроциркуляторної! дистонией частота встречаемости признаков дисплазии соединительной ткани составляет 33%, исходом заболевания у 32% больных является гипертоническая болезнь, у 39% - ишемическая болезнь сердца. Независимо от исходов, у больных с нейроциркуляторной дистонией на момент исследования или в анамнезе встречались практически все основные синдромы заболевания в различных сочетаниях, однако количество синдромов было достоверно больше в основной группе.

Наиболее частые признаки дисплазии соединительной ткани у больных нейроциркуляторной дистонией - изменения со стороны сердечнососудистой системы, опорно-двигательного аппарата и органа зрения. При исходе заболевания в гипертоническую болезнь или ишемическую болезнь сердца общее количество признаков дисплазии достоверно больше, чем у больных с НЦД в анамнезе без признаков сердечно-сосудистых заболеваний на момент обследования, независимо от вида этих признаков.

Частота обнаружения антител к коллагенам II и III типа у больных нейроциркуляторной дисплазией с дисплазией соединительной ткани на момент исследования или ее исходах в сердечно-сосудистые заболевания приближается к 100% в отличие от подавляющего большинства лиц группы сравнения, у которых антитела к коллагенам II и III типа отсутствовали. С нарастанием уровня антител к коллагенам II и III типа ухудшается прогноз в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, причем предсказательная ценность антител к коллагену III типа выше, чем к коллагену II типа.

Выявлены прямые и сильные корреляционные связи между риском развития ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний и общим количеством синдромов нейроциркуляторной дистонии (г=+0,5547, р 0,05), между риском развития ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний и общим количеством костно-суставных признаков дисэмбриогенеза (г=0,6805, р 0,05).

Алгоритм, созданный на основе много факторного регрессионного анализа и включающий ряд факторов: частоту встречаемости различных синдромов неироциркуляторнои дистонии, количество костно-суставных признаков дисплазии соединительной ткани, наличие и количество антител к коллагенам II и III типа, позволяет оценить потенциальный индивидуальный риск развития ассоциированных с неироциркуляторнои дистонией гипертонической или ишемической болезни сердца.