Особенности поражения органов-мишеней у больных с хронической сердечной недостаточностью Резник Елена Владимировна

Введение к работе

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Несмотря на достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) продолжает расти (Braunwald Е., 2013; Агеев Ф.Т., 2010). В мире 23 миллиона человек страдают ХСН. В Европейских странах распространённость этого заболевания составляет 1-2,6% (McMurray J., 2012), в США - 2,2% (Go А., 2014; Mozaffarian D., 2014). В Российской Федерации ХСН выявлена у 7% населения и почти у 70% лиц старше 90 лет (Фомин И.В., 2006; Мареев В.Ю., 2013). В будущем в связи со старением популяции, увеличением распространенности кардиальных факторов риска и улучшением выживаемости больных с различной сердечно-сосудистой патологией ожидается рост количества больных с ХСН (Hunt S., 2005). К 2030 году прогнозируется его увеличение на 46% (Mozaffarian D., 2014).

ХСН является одной из ведущих причин стационарного лечения (Фомин И.В., 2006; Hunt S., 2005). В Европе 5% всех госпитализаций приходится на долю ХСН (Stewart S., 2002). В США ХСН ежегодно приводит к 1,023 миллиону госпитализаций (6,5 миллионов койко-дней) (Mozaffarian D., 2014). В РФ среди госпитализированных больных с ССЗ ХСН является основной причиной госпитализации у 16,7%. Причем около 50% больных с ХСН повторно госпитализируется в течение 6 месяцев, 20-25% больных - в течение 30 дней после выписки из стационара (Ross J., 2010). Стоимость лечения ХСН в США в 2012 году составила 30,7 миллиардов долларов (Go A., 2014). К 2030 году ожидается ее увеличение на 127% - до 69,7 миллиардов долларов в год (Go A., 2014; Mozaffarian D., 2014).

Прогрессирование ХСН сопровождается резким снижением качества жизни и
снижением/утратой трудоспособности пациентов. Потери трудоспособного населения,

обусловленные сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, в Европейском Союзе составляют 45 миллиардов евро в год (Nichols M., 2014).

ХСН является ведущей причиной сердечно-сосудистой летальности. Смертность при ХСН в 4-10,3 раза выше, чем в общей популяции соответствующего возраста, и сравнима, или даже превосходит, смертность от ряда онкологических заболеваний (Makaritsis К., 2006; Askoxylakis V., 2010). Пятилетняя летальность при ХСН до 90-х годов составляла 60-70%, в последние годы отметилось ее небольшое, но значимое снижение до 50% (McMurray J., 2012; Go А., 2014; Mozaffarian D., 2014). Ежегодная смертность при ХСН составляет 17,4-33% (Maggioni А., 2013): в США - 250 тысяч, в РФ - 612 тысяч человек в год (Мареев В.Ю., 2013). Внутрибольничная летальность при ХСН составляет 2-20%. Ранняя постгоспитальная (в течение 30 дней после выписки из стационара) – 11,3% (Hummel S., 2010). Смертность больных с ХСН остается высокой,

4 даже несмотря на лечение показавшими снижение относительного риска смертности

ингибиторами АПФ, бета-блокаторами и антагонистами рецепторов альдостерона (Pitt B., 2012).

В связи с этим задачами здравоохранения является значительное улучшение качества медицинской помощи больным с ХСН, профилактика прогрессирования заболевания и инвалидизации, улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациентов.

В настоящее время ХСН рассматривается как системная патология, при которой поражаются не только сердце и сосуды, но и другие системы органов (Poelzl G., 2015). Однако комплексного и всестороннего изучения поражения различных органов-мишеней при этом заболевании не проводилось (Ларина В.Н., 2010). Недостаточно изучены клинические, лабораторные, инструментальные, генетические и социальные факторы, влияющие на развитие поражения органов-мишеней при ХСН. Мало изучено влияние поражения различных органов-мишеней на выраженность клинической симптоматики, переносимость физических нагрузок, качество жизни и прогноз при ХСН. Отсутствует сравнительная характеристика поражения органов-мишеней при ХСН с низкой и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Не полностью разработаны методы ранней диагностики, профилактики поражений органов-мишеней, специфическая органопротективная терапия. Сравнительные исследования влияния на органы-мишени различных препаратов из групп, рекомендованных для лечения больных с ХСН, практически не проводились. В Руководствах по ведению пациентов с ХСН четких рекомендаций по выявлению, классификации степени выраженности, определению клинических вариантов и лечению поражений органов-мишеней в настоящее время нет (McMurray J., 2012; Anguita M., 2012).

Таким образом, многие вопросы и положения, касающиеся поражения органов-мишеней при ХСН, остаются недостаточно освещенными. Ответы на эти вопросы актуальны, представляют большой научный и практический интерес и могут способствовать оптимизации ведения больных с ХСН для уменьшения выраженности клинической симптоматики, улучшения качества жизни и прогноза, что стало основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: изучить поражение органов-мишеней у больных с хронической сердечной недостаточностью и разработать методы ранней диагностики, профилактики и коррекции поражения органов-мишеней при этой патологии.

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1. провести комплексную оценку структурно-функционального состояния сердца,
почек, печени, костной, бронхолегочного системы как основных органов-мишеней при ХСН,

2. изучить различные предикторы (клинико-анамнестические, инструментальные,
лабораторные, генетические) и механизмы (гемодинамические, нейрогормональные,

5 метаболические, апоптоз, воспаление) поражения исследуемых органов-мишеней для оценки

персонального риска развития поражения органов-мишеней при ХСН,

1. изучить подходы к ранней диагностике поражения различных органов-мишеней у больных с ХСН, выявить клинические варианты поражения органов-мишеней при этой патологии,

2. изучить взаимосвязь поражения органов-мишеней с выраженностью клинической симптоматики, ограничением физической активности, поражением других органов-мишеней, качеством жизни, течением, прогрессированием и прогнозом ХСН,

3. на основании полученных результатов, а также современных национальных и международных рекомендаций по лечению коморбидных состояний, результатов фармакологических исследований разработать комплексный подход к индивидуальной тактике ведения пациентов, направленный на профилактику и коррекцию поражения различных органов-мишеней, улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больных с ХСН.

Научная новизна работы. Впервые произведена комплексная оценка характера, степени выраженности, распространенности, предикторов и механизмов поражения различных органов-мишеней: структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, почек, печени, бронхолегочной и костной системы у больных с ХСН. Разработана научная концепция формирования поражения органов-мишеней при этом заболевании. Предложена гипотеза о наличии специфических факторов риска формирования и прогрессирования поражения органов-мишеней при ХСН. Выделены группы повышенного риска по развитию поражения органов-мишеней. Установлены общие закономерности и взаимосвязи поражения различных органов-мишеней. Выявлено влияние поражения различных органов-мишеней на выраженность клинической симптоматики, толерантность к физическим нагрузкам, качество жизни, течение и прогноз ХСН. Предложены методы ранней диагностики и подходы к коррекции поражения органов-мишеней при ХСН.

Показано, что поражение почек у больных с ХСН различной этиологии представлено нарушением почечной гемодинамики, снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), альбуминурией и развитием хронической болезни почек (ХБП). Выявлено значение ишемической этиологии ХСН, большей длительности и тяжести артериальной гипертонии (АГ) в анамнезе, наличия сахарного диабета, фибрилляции предсердий, большей выраженности гипертрофии и диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, легочной гипертензии, кальциноза клапанов сердца, активации процессов воспаления как факторов риска поражения почек при ХСН. Выявлена ассоциация ХБП и выраженности клинической симптоматики ХСН. Показано неблагоприятное прогностическое влияние поражения почек при ХСН.

Впервые проведена комплексная оценка минерально-костных нарушений (МКН) при ХСН.

6 Показано частое развитие гипокальциемии, гиперфосфатемии, вторичного гиперпаратиреоза,

дефицита/недостаточности витамина D у больных с ХСН. Выявлены предикторы развития МКН

при ХСН: систолическая дисфункция миокарда ЛЖ, поражение почек, тяжесть АГ и длительность

ХСН, активация воспалительного процесса, табакокурение. Установлена взаимосвязь МКН с

выраженностью клинической симптоматики ХСН. Определены пороговые значения концентрации

неорганического фосфора и интактного паратиреоидного гормона в сыворотке крови в качестве

критериев прогнозирования и выявлена роль гиперфосфатемии и вторичного гиперпаратиреоза как

новых предикторов неблагоприятного прогноза при ХСН.

Впервые исследована костная система как орган-мишень у больных с ХСН. Показано частое поражение костной системы при ХСН в виде снижения минеральной плотности кости (МПК), развития остеопении и остеопороза, ассоциированных с развитием переломов. Выявлена взаимосвязь поражения костной системы с переносимостью физических нагрузок, физической активностью, поражением почек, вторичным гиперпаратиреозом и дефицитом/недостаточностью витамина D. Показано, что больные с ХСН могут рассматриваться как группа повышенного риска возникновения МКН, остеопороза и переломов костей. Выявлена тенденция к повышению смертности при развитии остеопороза и переломов при ХСН.

Впервые у больных с ХСН изучены маркеры костеообразования (интактный остеокальцин) и костной резорбции (C-концевой телопептид коллагена I типа, остеопротегерин) и кальцитонин. Выявлена их взаимосвязь с нарушениями кальций-фосфорного гомеостаза, вторичным гиперпаратиреозом, поражением костной системы и почек, гипертензивным анамнезом и структурно-функциональными изменениями сердца.

Изучены особенности кардиогепатического синдрома при ХСН, включающего гепатомегалию, развитие цитолитического, холестатического синдромов и реже печеночно-клеточной недостаточности. Выявлены факторы риска поражения печени - систолическая дисфункция миокарда левого желудочка и снижение функционального состояния почек. Показана взаимосвязь поражения печени и выраженности клинической симптоматики ХСН. Выявлено неблагоприятное прогностическое значение повышения значений индекса MELD-XI при ХСН.

Проведено комплексное обследование структурно-функционального состояния

бронхолегочного аппарата у больных с ХСН. Показано, что частым проявлением его поражения является рестриктивный тип вентиляционных нарушений. Выявлено, что предикторами поражения бронхолегочного аппарата являются снижение сердечного выброса, воспаление и снижение почечного кровотока. Показана взаимосвязь поражения бронхолегочного аппарата с тяжестью ХСН и снижением толерантности к физическим нагрузкам. Выявлено неблагоприятное прогностическое влияние снижения общей емкости легких и альвеолярного объема при ХСН.

7 Впервые проведен анализ полиморфных маркеров Pro72Arg гена регулятора апоптоза TP53,

C825T гена системы G-белка GNB3 и Glu27Gln гена, кодирующего ₂-адренорецептор (ADRB2),

как генетических факторов риска поражения органов-мишеней при ХСН.

Представлены результаты 10-летнего наблюдения за больными с ХСН, прослежены динамические изменения в органах-мишенях, взаимосвязь с проводимой терапией, осложнения, их прогностическое значение. Впервые у больных с ХСН оценены проявления поражения органов-мишеней в качестве критериев прогнозирования развития осложнений. Предложен подход для профилактики прогрессирования поражения органов-мишеней и развития осложнений.

Показана необходимость своевременной диагностики поражения органов-мишеней, органопротективной терапии для улучшения качества и продолжительности жизни больных с ХСН и мультидисциплинарного подхода к пациентам с этой патологией.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Показана необходимость комплексного обследования больных с ХСН для ранней
диагностики поражения органов-мишеней, включающего оценку СКФ по формулам CKD-EPI и
MDRD, количественное определение суточной экскреции альбумина с мочой (ЭАМ),
ультразвуковое исследование (УЗИ) печени и почек, печеночные функциональные тесты,
комплексное функциональное исследование внешнего дыхания и денситометрию.

2. Показано значение дуплексного сканирования почечных артерий (ДСПА) для
диагностики и определения тяжести поражения почек, динамического наблюдения и
стратификации риска у больных с ХСН.

3. Показана важность своевременной диагностики минерально-костных нарушений при
ХСН и необходимость разработки Международных и Национальных рекомендаций по ведению
пациентов с МКН при ХСН для улучшения прогноза у этих больных.

4. На основе анализа клинико-лабораторных, инструментальных и генетических факторов поражения органов-мишеней предложена модель для оценки персонального риска развития поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза.

5. Предложены методы медикаментозной и немедикаментозной профилактики и коррекции поражения органов-мишеней, которые могут способствовать уменьшению выраженности клинической симптоматики, снижению частоты госпитализаций, улучшению социальной реабилитации, оптимизации ведения больных с ХСН с уменьшением экономических затрат за счет индивидуального подбора диагностических инструментов, профилактических и лечебных мероприятий.

Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной работе и внедрены в практику терапевтических, кардиологических, отделений функциональной и

8 лабораторной диагностики ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ и кардиологического отделения ГБУЗ

ГКБ №24 ДЗМ. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях на

кафедре госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГБОУ ВРО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Положения, выносимые на защиту:

1. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является полиорганной патологией, при которой развиваются структурные и функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, почек, печени, бронхолегочного аппарата и комплекс костно-минеральных нарушений. Целесообразен переход от миокард-ориентированной к многофункциональной как интра-, так и экстракардиальной концепции ХСН. В связи с этим при формулировке диагноза больным с ХСН необходимо указывать наличие поражений органов-мишеней, их клинические варианты и стадии.

2. Развитию и прогрессированию поражения органов-мишеней при ХСН способствуют нарушение систолической и диастолической функции сердца, нейрогуморальная активация, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия и гипотензия, ожирение, нарушения пуринового, белкового и углеводного обмена, генетические факторы, пожилой возраст, мужской пол, злоупотребление алкоголем, курение и воспаление. Эти факторы необходимо учитывать при стратификации персонального риска развития поражения органов-мишеней при ХСН.

3. Костно-минеральные нарушения при ХСН представлены гипокальциемией, гиперфосфатемией, дефицитом/недостаточностью витамина D, вторичным гиперпаратиреозом, остеопенией и остеопорозом. Больные с ХСН являются группой повышенного риска возникновения МКН, остеопороза и связанных с ним переломов. Гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз оказывают неблагоприятное прогностическое влияние при ХСН. Целесообразна разработка и внедрение Международных и Национальных Рекомендаций по диагностике и ведению костно-минеральных нарушений у больных с ХСН.

4. Поражение органов-мишеней при ХСН связано с увеличением тяжести клинической симптоматики, снижением переносимости физических нагрузок, ухудшением качества жизни, ускорением прогрессирования ХСН, поражением других органов-мишеней и повышением смертности. В связи с этим в комплексный подход к индивидуальной тактике ведения пациентов с ХСН необходимо включать мероприятия, направленные на профилактику и коррекцию поражения различных органов-мишеней.

Степень достоверности. Результаты диссертационного исследования достоверны, что обеспечивается достаточным числом наблюдений, адекватными целями и задачами, использованием большого количества современных методов исследования.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета

9 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ и ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ 30 июня 2016 года.

Основные положения диссертации были представлены в виде докладов на XIII и XXII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006 и 2015), Европейских конгрессах кардиологов – European Society of Cardiology (ESC) Congress (Munich, Germany, 2012; Barselona, Spain, 2014), XV-м Международном Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва, 2014), Конгрессе по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2010 - Heart Failure 2010 Congress (Berlin, Germany, 2010, ESC Тravel grant), 20-й Конференции по артериальной гипертензии - 20^th European Meeting on Hypertension (Oslo, Norway, 2010, Accomodation grant of the European Society of Hypertension (ESH), XLIII и LI Конгрессах Европейской Ассоциации Почек – Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации – Congress of the European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA, Глазго, Великобритания, 2006; Амстердам, 2014), 11-й, 12-й и 15-й Конференциях Европейского Совета по сердечно-сосудистым исследованиям – Meeting of the European Council for Cardiovascular Research (ECCR, Ницца, Франция, 2006, 2007, 2010), VI, VII, Х Ежегодной Конференции (I и IV Конгрессах) Общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность' 2005, 2006, 2009" (Москва, 2005, 2006, 2009, диплом за лучшую работу в области патофизиологии и патогенеза кардиологической патологии конференции молодых ученых), 10-м Юбилейном Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) и 3-м Всероссийском Конгрессе "Клиническая электрокардиология" (Санкт-Петербург, 2009), 9-й Всероссийской медико-биологической конференции молодых ученых «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006, II место в конкурсе молодых ученых), Российском Национальном Конгрессе кардиологов 2006, 2015 (Москва, 2006, 2015), 14-м Европейском конгрессе по внутренним болезням - 14^th European Congress of Internal Medicine (ECIM, Москва, 2015) и др.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 86 печатных работ, из них 17 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 22 – в зарубежных изданиях.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, характеристика больных и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов и заключение), выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа изложена на 500 страницах машинописного текста, иллюстрирована 64 таблицами и 56 рисунками. В Приложении представлены опросники, клинические примеры. Список литературы включает 992 источника, из них 88 отечественных.