Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности (обзор литературы) 14
1.1 Эпидемиология ХСН 14
1.2 Систолическая и диастолическая ХСН 15
1.3 Причины развития ХСН. 16
1.4 Патогенез ХСН .16
1.5 Фиброгенез как ключевое звено в ремоделировании миокарда .18
1.5.1 Роль межклеточного матрикса в ремоделировании миокарда. 20
1.6 Маркеры фиброза 23
1.6. 1 Коллаген 23
1.6.2 Продукты метаболизма коллагена как маркёры ССЗ 25
1.6.2.1 N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP) .26
1.6.2.2 N-терминальный пропептид коллагена I типа (PINP) 27
1.6.2.3 С-терминальный пропептид коллагена I типа (PIСP) 28
1.6.2.4 С-терминальный телопептид коллагена I типа (ICTP) 28
1.6.3 Маркёры повреждения миокарда. 29
1.6.3.1 Белок, связывающий жирные кислоты, сердечная форма (H FABP) 29
1.7 «Парадокс ожирения» 33
1.8 Основные компоненты метаболического синдрома
1.8.1 Инсулинорезистентность .40
1.8.2 Ожирение 42
1.8.3 Висцеральная жировая ткань 43
1.8.4 Эпикардиальный жир 44
1.8.5 Неалкогольная жировая болезнь печени .47
1.8.5.1 Причины и механизмы развития ССЗ у пациентов с НАЖБП 50
1.9 Системные проявления фиброза 54
Заключение .56
Глава 2. Материалы и методы исследования .58
2.1 Общая характеристика больных 58
2.2 План обследования
2.2.1 Жалобы, анамнез 62
2.2.2 Физикальное обследование .62
2.2.3 Лабораторные исследования 62
2.2.4 Методы оценки биологических маркеров ХСН
2.2.4.1 Метод оценки N - терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP) 65
2.2.4.2 Метод оценки белка, связывающего жирные кислоты, сердечная форма (H-FABP) 66
2.2.5 Инструментальные исследования .66
2.2.5.1 Эхокардиография .66
2.2.5.2 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости .68
2.2.5.3 Оценка функции эндотелия и контурный анализ пульсовой
волны 68
2.2.6 Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени .70
Глава 3. Результаты собственных наблюдений .73
3.1 Клиническая характеристика больных 73
3.2 Жалобы и анамнез .77
3.3 Физикальное обследование 79
3.4 Лабораторные исследования 83
3.5 Оценка биологических маркеров ХСН 86
3.5.1 N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP) .86
3.5.2 Белок, связывающий жирные кислоты, сердечная форма (H FABP) 96
3.6 Инструментальные исследования 105
3.6.1 Эхокардиография 105
3.6.2 Фотоплетизмография 110
3.7 Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени 113
3.7.1 Fatty Liver Index 113
3.7.2 NAFLD fibrosis score 116
3.8 Клиническое наблюдение
3.8.1 Пациент с ХСН и МС 120
3.8.2 Пациент с ХСН без МС 125
Глава 4. Обсуждение результатов исследования .129
Заключение 143
Выводы 145
Практические рекомендации 146
Список использованной литературы 147
- Фиброгенез как ключевое звено в ремоделировании миокарда
- Метод оценки N - терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP)
- Лабораторные исследования
- Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем современной медицины считается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Наиболее частыми заболеваниями, приводящим к ХСН, служат ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия, в развитии которых немаловажную роль отводят метаболическим нарушениям [Ю.Н. Беленков, 2011; О.М.Драпкина, 2013].
В последние годы значительно возрос интерес к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно-сосудистых осложнений. Сочетание определенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний объединяют в понятие метаболический синдром (МС). Метаболические изменения, возникающие при МС, приводят к структурным и функциональным изменениям миокарда, сосудов. [G. lacobellis, 2005; О.М. Драпкина, 2011]. По результатам многих работ, повышение жесткости сосудов и миокарда в результате фиброза вносит значительный вклад в развитие ХСН [E.Barasch, 2009; P.J Lijnen, 2012].
В основе развития фиброзных изменений лежат нарушения баланса между процессами синтеза и распада белков внеклеточного матрикса.
Для достижения успеха в снижении смертности от ХСН необходима ранняя диагностика и своевременное лечение хронической сердечной недостаточности. В связи с этим, ведется активный поиск новых биологических маркеров, которые могут улучшить диагностику и терапию этого заболевания [Ю.Н.Беленков, 2011; B.Lopez, 2012].
Продукты метаболизма коллагена рассматриваются в качестве перспективных кандидатов на роль маркёров процессов ремоделирования миокарда и развития ХСН. N-терминальный пропептид коллагена III типа (PIIINP) - это белок, образующиеся в процессе синтеза коллагена III типа. В целом ряде работ повышенный уровень PIIINP являлся предиктором сердечной смертности или повторной госпитализации в связи с
декомпенсации ХСН ассоциировался с повышенным риском смерти [S.H.Poulsen, 2000; M.Cicoira, 2004].
Кроме того, в последние годы, литературе появляется все больше информации о персистирующем повышении уровня маркеров повреждения миокарда (тропонины, миоглобин, КФК-МВ, белок, связывающего жирные кислоты, сердечная форма) у пациентов с ХСН, что может отражать гибель кардиомиоцитов в отсутствие острого коронарного синдрома [T.Niizeki, 2007; В. А. Сулимов, 2008].
В нашей работе изучался уровень сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP), для оценки вклада гибели кардиомиоцитов у пациентов с ХСН и МС. В ряде исследований было показано, что высокий уровень H-FABP - предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН [K.Setsuta, 2002; Y. Otaki, 2014]. Многомерный регрессионный анализ прогнозирования причин смертности показал, что H-FABP – независимый предиктор смертности от всех причин. В других исследованиях было показано, что данный маркер коррелирует с размерами камер сердца и показателями диастолической дисфункции [T. Sugiura, 2005; T. Niizeki 2007].
Данная работа посвящена описанию клинических характеристик
сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом,
оценке уровней биологических маркеров ХСН, выявлению связей между
клинической симптоматикой и поражением органов мишеней,
выраженностью фиброза миокарда, сосудов и печени у данной группы пациентов.
Цель исследования
Изучить клинические, инструментальные и лабораторные
характеристики хронической сердечной недостаточности у пациентов с метаболическим синдромом.
Задачи исследования
-
Выявить и сравнить особенности клинического течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с и без метаболического синдрома.
-
Изучить и сравнить структурно-функциональные показатели миокарда и камер сердца, толщину эпикардиального жира, жёсткость сосудистой стенки у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом и без МС.
-
Изучить и сравнить уровень маркера фиброза миокарда, N-терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP), выявить возможные корреляционные связи между клиническими характеристиками и результатами инструментальных методов исследования у пациентов с ХСН и МС и с сердечной недостаточностью без метаболического синдрома.
-
Изучить и сравнить уровень маркера повреждения миокарда, сердечную форму белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP), выявить возможные корреляционные связи между клиническими характеристиками и результатами инструментальных методов исследования у пациентов с ХСН и МС и с сердечной недостаточностью без метаболического синдрома.
Научная новизна
Впервые проанализированы уровни N - терминального пропептида
коллагена III типа и сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты
у пациентов с ХСН, МС и без МС. Выявлены взаимосвязи между PIIINP, H-
FABP и клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и
инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов у пациентов
с ХСН, что позволяет использовать PIIINP, H-FABP для ранней диагностики
и оценки степени тяжести ХСН.
Подробно изучены клинические, инструментальные и лабораторные характеристики хронической сердечной недостаточности у пациентов МС по сравнению с пациентами без МС
Впервые проанализирована вероятность фиброза печени с помощью
NAFLD fibrosis score (NFS) и установлены корреляционные связи с
клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными
признаками поражения миокарда и сосудов. Впервые в отечественной практике, проанализирована вероятность стеатоза печени с помощью Fatty Liver Index (FLI) и установлены корреляционные связи с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов.
Практическая значимость
Пациентам с ХСН и МС по сравнению с больными с ХСН без МС показано обследование, план которого должен состоять из: проведения ЭХОКГ с оценкой толщины эпикардиального жира, оценки эндотелиальной функции и проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. Результаты нашей работы позволяют рекомендовать исследование уровней PIIINP и H-FABP для объективизации тяжести состояния у больных ХСН, вне зависимости от наличия метаболического синдрома.
Расчет индексов, отражающих состояние печени, таких как Fatty Liver Index и NAFLD fibrosis score у пациентов с ХСН и МС поможет выявить пациентов с патологией печени и оптимизировать терапию согласно сопутствующей патологии.
Внедрение в практику лечебных учреждений данных биологических маркеров и индексов позволит врачу на раннем этапе получить объективную информацию о степени тяжести ХСН у больного, для оптимизации его тактики ведения и фармакотерапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ№2 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
1. У пациентов с ХСН и МС отмечается более тяжелое клиническое течение ХСН, чем у пациентов с ХСН без МС, по таким параметрам как ШОКС, наличие отеков, тест шестиминутной ходьбы.
-
У пациентов с ХСН и МС статистически больше размеры камер сердца (КСРЛЖ, КДОЛЖ, ПП, ПЖ, ЛП), толщина стенок камер сердца и масса миокарда ЛЖ, толщина ЭЖ.
-
Среди пациентов с ХСН и МС, по данным лабораторных и инструментальных методов исследования, отмечается высокая распространённость стеатоза и фиброза печени как проявления НАЖБП. У пациентов с ХСН и НАЖБП отмечаются более тяжелое клиническое течение ХСН и значительно выраженные структурные изменения миокарда и сосудистой стенки.
-
Уровень PIIINP, коррелирует с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов вне зависимости от МС у пациентов с ХСН, что позволяет использовать данный маркер для оценки состояния тяжести ХСН.
-
Уровень H-FABP коррелирует с клиническими проявлениями ХСН, лабораторными и инструментальными признаками поражения миокарда и сосудов вне зависимости от МС у пациентов с ХСН, что позволяет использовать данные маркеры для оценки состояния тяжести ХСН.
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в реализации работы на всех ее этапах. Проводила планирование исследования, поиск и анализ литературы по теме диссертации, исследование оценки функции эндотелия и контурного анализа пульсовой волны с последующей расшифровкой данных, расчет FLI и NFS, анализ представленных карт и протоколов заключений лабораторных исследований биохимических маркеров. Принимала участие в выполнении клинических и инструментальных исследований пациентов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.04 -внутренние болезни; формуле специальности: внутренние болезни - область медицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику, прогноз и профилактику заболеваний внутренних органов; области исследований согласно пунктам 2, 3, 5.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы была проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первый МГМУ им И.М. Сеченова 14 сентября 2015 года.
Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на: XXXV Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей. (Москва 2013. г.), 78 Международной Школе Гастроэнтерологов (Москва, 2014), 11 Европейском Конгрессе по Эндоскопическому Ультразвуковому исследованию (Париж 2014), 24 Конгрессе Европейского общества по артериальной гипертензии (Афины, 2014), Конгрессе Европейского общества кардиологов «Сердечная недостаточность» (Афины, 2014), XIV конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность» (Москва 2014), Российский конгресс кардиологов (Москва 2015).
Публикации результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 – в журналах, входящих в перечень научных изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Список литературы содержит 203 источника, из них 28 отечественных и 175 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками и содержит 31 таблицу, 21 диаграмму.
Фиброгенез как ключевое звено в ремоделировании миокарда
Как правило, пациенты с ДХСН – женщины (70%) старше 65 лет. Женский пол – значимый фактор риска ХСН с сохраненной ФВ. У женщин чаще встречаются и более выражены изменения сосудистой стенки и диастолическая ригидность ЛЖ. Данные изменения у женщин прогрессируют с возрастом сильнее [163]. В 80% случаев у пациентов с ДХСН диагностируется артериальная гипертензия (АГ) [72], в 30-50% – ожирение [98, 146], такие же цифры получены и для сахарного диабета (СД) [98, 146]. Нарушение ритма, а именно фибрилляция предсердий (ФП) выявляется в 20-40% случаев [187]. Нарушение работы почек одинаково часто у пациентов с ДХСН и СХСН [147].
Основными причинами развития ХСН служит ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия. Если в развитых странах основной причиной ХСН является ИБС (в 60-75%) [111], то в РФ – на первом месте АГ (в 88%), а на втором – ИБС (59%) [2]. В исследовании «ЭПОХА» было показано, что ИБС, перенесенный ИМ, стабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) чаще наблюдаются у мужчин. Для женщин характерна более высокая частота АГ, СД, пороков сердца и перенесённого миокардита [2].
Нельзя не упомянуть о таких причинах развития ХСН, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сахарный диабет, ОНМК. В исследовании «ЭПОХА» частота данных заболеваний составила: ХОБЛ – 13% случаев, СД – 11,9% случаев и перенесенное ОНМК в 10,3% [2].
Патогенез ХСН многогранен и довольно сложен. Он представляет собой взаимодействие различных этиологических факторов и мобилизацию комплекса компенсаторных механизмов. Современный взгляд на ХСН является результатом смен различных парадигм. До 1628 года считалось, что хроническая сердечная недостаточность возникает вследствие дисбаланса различных жидкостей организма. Открытие У. Гарвеем в 1628 г. кровеносной системы послужило толчком для рассмотрения ХСН как патологии сердечнососудистой системы. Изобретение катетеров для измерения внутрисердечного давления и неинвазивных методов визуализации в ХХ веке привело к новым открытиям и пониманию связей между анатомическими нарушениями гемодинамики и сердечной недостаточностью [114]. Это привело к возникновению «гемодинамической теории». Компенсаторные изменения гемодинамики, направленные на поддержание артериального давления при уменьшении сердечного выброса (СВ) и ударного объема (УО), возникающие за счет механизмов Франка-Старлинга, Боудича и Анрепа, приводят к увеличению потребности миокарда в кислороде, изменению геометрии сердца и т.д. Увеличение преднагрузки и общего периферического сопротивления, гипертрофия миокарда, дилатация камер сердца приводят к декомпенсации ХСН [23]. В связи с этой теорией для лечения ХСН стали применять периферические вазодилататоры, сердечные гликозиды и диуретики [58].
В 60-х годах прошлого века некоторые исследователи отметили связь между нейрогормональными нарушениями и тяжестью ХСН. Эти открытия привели к развитию «нейрогормональной модели» хронической сердечной недостаточности и решению применять ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-блокаторы (ББ) для лечения ХСН [30, 58].
Данная модель предполагает, что чрезмерная выработка биологически активных молекул приводит к прогрессированию заболевания за счет их повреждающих действий на сердце и сосуды [6]. Компенсаторные механизмы, активируя РААС и адренергическую нервную систему, приводят к задержке воды и соли, периферической вазоконструкции и увеличению сократимости миокарда. Активация медиаторов воспаления, ответственных за ремоделирование, приводит к изменению геометрии, структуры сердца и сосудов [130]. При ХСН активизируются контррегуляторные нейрогормональные системы. Наиболее важной является система натрийуретических пептидов, изучение которой также играет важную диагностическую и прогностическую роль при ХСН [61].
Проводится большое количество исследований различных нейрогормонов при ХСН. Изучается роль эндотелина [184], оксида азота [70], апелина [46], адреномодулина [161], нейропептида Y и др. [85] в развитии ХСН. Современные схемы лечения ХСН включают в себя ингибирование нейрогормонального компонента сердечной недостаточности. Но со временем возникает рефрактерность к стандартной терапии. Механизм данного феномена не до конца ясен. Несмотря на множество достоинств, нейрогуморальная модель не позволяет до конца объяснить патогенез ХСН, что требует дальнейших исследований в этой области [131]. Считается, что прогрессирующее ремоделирование ЛЖ утяжеляет течение ХСН вне зависимости от нейрогормонального статуса.
Метод оценки N - терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP)
Во время беседы с больным выяснялись жалобы пациента и анамнестические данные. При сборе жалоб оценивались клинические признаки и симптомы ХСН (одышка, слабость, утомляемость, снижение переносимости физической нагрузки, периферические отеки, сердцебиение, кашель, необходимость принимать вынужденное положение сидя, увеличение массы тела). У всех больных оценивалась длительность существования ХСН, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Переносимость физической нагрузки оценивалась в соответствии с классификацией Американской ассоциации сердца 1994 г. (NYHA). Стадия ХСН оценивалась в соответствии с классификацией ХСН Н.Д. Стражеско-В.Х. Василенко 1935 г.
При физикальном обследовании особое внимание уделялось исследованию антропометрических параметров и клиническим признакам ХСН. Избыточную массу тела или ожирение устанавливали с помощью индекса массы тела (ИМТ), он рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост(м2). Табл. 5.
Диагностика типа ожирения основывалась на определении окружности талии (ОТ) и соотношения окружности талии к обхвату бедер (ОТ/ОБ). В норме ОТ у мужчин равен или менее 94 см, у женщин равен или менее 80 cм. Соотношения окружности талии к окружности бедер у мужчин менее или равно 1, у женщин менее или равно 0,85.
Для оценки тяжести клинических проявлений ХСН проводилась балльная оценка тяжести ХСН с использованием Шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС). Табл. 6.
С целью оценки функционального статуса больных проводился нагрузочный тест – тест шестиминутной ходьбы. Тест проводился в размеченном коридоре отделения кардиологии (длина 50 метров). Перед тестом больной тщательно инструктировался о методике и смысле его проведения. Во время теста больной за 6 минут должен был преодолеть максимально возможное количество метров – в максимальном темпе. При необходимости пациент мог отдохнуть в любое время проведения теста. За основу измерения принималась пройденная пациентом дистанция за 6 минут в метрах. В случае возникновения выраженной одышки, головокружения или тяжелого приступа стенокардии тест прекращался досрочно. Дистанция, пройденная пациентом за 6 минут, являлась критерием определения его функциональных возможностей и соответственно функционального класса ХСН. Табл. 7.
Всем больным проводился клинический анализ крови. В биохимическом анализе крови оценивались такие показатели как глюкоза, сывороточные трансаминазы, показатели липидного спектра (концентрация о. холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), ДПВП, ЛПНП), уровень креатинина с дальнейшим подсчетом скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). (зав. клинико-диагностической лаборатории Бучнева Е.А.).
После физикального и инструментальных исследований больных проводилась количественная оценка уровня PIIINP в сыворотке крови с помощью твердофазного иммунноферментного анализа набором фирмы USCN Life Science, Китай. Свежесобранные образцы крови через 2 часа после забора центрифугировались в течение 15 минут при 2000 g. Образцы сыворотки немедленно замораживались и хранились при -25С до выполнения анализа. Образцы с гемолизом и липемией удалялись. Принцип метода Данный тест основан на «сэндвич»-методе иммунноферментного анализа и предназначен для определения PIIINP в образцах человеческой сыворотки. Дно лунок микропланшета покрыто специфическими антителами к PIIINP. Стандарты и образцы вносят в соответствующие лунки микропланшета, вместе с антителами к PIIINP, конъюгированными с биотином. На следующем этапе в лунки вносят авидин, конъюгированный с пероксидазой хрена (HRP) и инкубируют в течение необходимого времени. Затем в лунки вносят субстратный раствор TMB. Изменение окрашивания в лунках, обусловленное связыванием антител, конъюгированных с биотином, и авидина, конъюгированного с ферментом, будет наблюдаться только в лунках, содержащих PIIINP. Ферментную реакцию останавливают добавлением серной кислоты, и интенсивность развывшегося окрашивания измеряют с помощью микропланшетного спектрофотометра при длине волны 450 нм ± 10 нм. Концентрацию PIIINP в образцах определяют сравнением полученной оптической плотности (ОП) образцов с построенной калибровочной кривой.
Лабораторные исследования
Всем больным проводилась количественная оценка уровня H-FABP в сыворотке крови с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Значение уровня H-FABP в основной группе составили 2,8±1,1нг/мл в контрольной группе 3,8±2,6 нг/мл (p=0,048). 1. Данные анамнеза Для оценки клинической информативности уровня H-FABP были проанализированы взаимосвязи между клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками пациентов с ХСН в основной и контрольной группах. Различия уровня H-FABP в двух группах по полу, возрасту не выявлено. При оценке различий уровня H-FABP в двух группах и данных анамнеза получены следующие результаты. Стадии ГБ, ИБС не оказывали влияние на уровень H-FABP в обеих группах. Наличие ОИМ, ХОБЛ, нарушение ритма не влияет на уровень H-FABP. Нарушения липидного, углеводного обмена на уровень H-FABP не влияют. Объективные данные представлены в таблице 22. Таблица 22. Показатели, влияющие на уровень H-FABP, нг/мл у пациентов с ХСН и МС. Показатель Пациенты с ХСН и МС n=39 р (U-критерий Манна-Уитни) Стеатоз печени нет да 0,0018 2,5±1,5 3,71±2,2 Атерогенная дислипидемия 3,1±1,9 3,4±2,1 0,4 Нарушениеуглеводногообмена норма гипергликемия СД 2 Р(КритерийКрускала-Уоллиса) 2,8±1,1 3,0±1,4 3,9±2,3 0,08 Диаграмма 12. Показатели, достоверно влияющие на уровень H-FABP у пациентов с ХСН и МС. Основная группа Уровень H-FABP достоверно выше у пациентов с абдоминальным ожирением (p=0,0028 U-критерия Манна-Уитни) и составляет 3,8±2,2 нг/мл. Наличие стеатоза печени достоверно влияет на уровень H-FABP 3,71±2,2 нг/мл. Контрольная группа У пациентов без АО уровень H-FABP (р=0,0028 U-критерия Манна-Уитни) и составляет 2,8±1,8 нг/мл.
При наличии ОНМК уровень H-FABP достоверно ниже (р=0,048 U-критерия Манна-Уитни).
Проведена оценка взаимосвязи между основными жалобами больных и клиническими проявлениями ХСН со средним уровнем H-FABP. Результаты представлены в таблице 23.
Достоверных различий между уровнем H-FABP и стадиями ХСН по классификации Н.Д.Стражеско-В.Х. Василенко выявлено не было. Выявлена прямая взаимосвязь умеренной силы между уровнем H-FABP и результатами ШОКС (r=0,37; p=0,003). Обратная взаимосвязь умеренной силы между уровнем H-FABP и результатами теста шестиминутной ходьбы (r=-0,40; p=0,001). Выявлены различия уровня H-FABP в зависимости от ФК по NYHA (p=0,012 критерий Крускала-Уоллиса). Эти данные представлены на диаграмме 13. Диаграмма 13. Уровень H-FABP в зависимости от ФК по NYHA, n=39. У пациентов с ХСН и МС. Контрольная группа: Достоверных различий между уровнем H-FABP и стадиями ХСН по классификации Н.Д.Стражеско-В.Х. Василенко выявлено не было. Выявлена прямая взаимосвязь умеренной силы между уровнем H-FABP и результатами ШОКС (r=0,48; p=0,006). Обратная взаимосвязь средней силы между уровнем H-FABP и результатами теста шестиминутной ходьбы (r=-0,67; p=0,0001). Выявлены различия уровня H-FABP в зависимости от ФК по NYHA (p=0,006 критерий Крускала-Уоллиса).
Корреляционный анализ изученных лабораторных показателей у больных с ХСН в основной и контрольной группах со средним значением уровня H-FABP представлен в таблице 24. Таблица 24. Корреляционный анализ лабораторных показателей у больных с ХСН в основной и контрольной группах со средним значением уровня H-FABP Показатель Пациенты с ХСН и МС Пациенты с ХСН без МС, n=38
Всем больным проводилось эхокардиографическое исследование. Корреляционный анализ изученных эхокардиографических параметров у больных с ХСН в основной и контрольной группах со средним значением уровня H-FABP представлен в таблице 25.
При корреляционном анализе между биологическими маркерами ХСН выявлено, что в основной группе уровень H-FABP коррелирует с уровнем PIIINP (r=0,28; p=0,018) в контрольной уровень H-FABP коррелирует с уровнем PIIINP (r=0,67; p=0,0001).
Всем больным проводилось эхокардиографическое исследование. Основные эхокардиографические показатели у пациентов с ХСН основной и контрольной групп представлены в таблице 27.
Неинвазивные методы диагностики фиброза и стеатоза печени
Также у пациентов основной группы отмечен более высокий уровень мочевой кислоты 370,5±104,0 мкмол/л против 241,6±126,4 (p=0,00003). Группа китайских ученых во главе с H. Huang провела мета-анализ 33 исследований (427917 пациентов), посвященных оценке уровня мочевой кислоты у пациентов с ХСН. Результаты показали, что гиперурикемия ассоциируется с повышенным риском декомпенсации ХСН [ОШ 1,65, 95%; ДИ 1,41-1,94], риском смертности от всех причин (ОШ 2,15, 95%; ДИ 1,64-2,83) и риском сердечно-сосудистой смертности (ОШ 1,45, 95%, ДИ 1,18-1,78) у пациентов с ХСН. При повышении уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл в сыворотке крови вероятность развития ХСН увеличивается на 19% (ОШ 1,19, 95%; ДИ 1,17-1,21), а риск смерти от всех причин у пациентов с ХСН увеличивается на 4% (ОШ 1,04, 95%; ДИ 1,02-1,06) [101].
Патогенез ХСН тесно связан с процессами фиброза миокарда и сосудов. До недавнего времени для оценки количества коллагена в миокарде и сосудах использовалась биопсия. Появление возможности оценки биомаркеров синтеза и деградации коллагена позволило значительно продвинуться в понимании патогенеза ХСН. В последнее время, большое внимание специалистов привлекает такой биомаркер клинического течения ХСН как N-терминальный пропептид коллагена III типа. PIIINP – это белок, образующиеся в процессе синтеза коллагена III типа. В ряде исследований у пациентов с ДХСН и метаболическими нарушениями отмечен более высокий уровень данного маркера. При оценке N-терминального пропептида коллагена III типа в нашей работе было выявлено, что его уровень существенно выше в группе пациентов с МС и ХСН (3,3±1,5 мкг/л, p=0,00046). Наличие таких компонентов МС как нарушение углеводного, липидного обмена, стеатоз печени, достоверно ассоциировано с более высоким уровнем PIIINP у пациентов с ХСН и МС.
В работе S. Tanwar повышенный уровень PIIINP был ассоциирован с наличием стеатоза и фиброза печени и коррелировал с гистологической картиной НАЖБП [181]. В нашей работе получены подобные результаты, а именно, уровень PIIINP коррелировал со значением FLI (r=0,47; p=0,001) и NFS (r=0,31; p=0,007) у пациентов с ХСН и МС.
В работах M. Cicoira, и F.Zannad было показано, что повышение уровня PIIINP ассоциировалось с более тяжелым течением ХСН и повышенным риском смерти у пациентов с ХСН [64, 202]. Таким образом, более высокий уровень данного маркера у пациентов с ХСН и МС свидетельствует о более тяжелом течении ХСН.
В нашем исследовании в основной группе уровень PIIINP достоверно коррелировал с размерами камер сердца (ЛП, ПП, КСР ЛЖ), толщиной МЖП и массой миокарда ЛЖ. Как известно, PIIINP отражает синтез коллагена, процессы фиброза и ремоделирования сердца. У пациентов с МС данные процессы протекают более активно, чем у пациентов без МС [160]. Результаты нашей работы также подтверждают данную теорию.
У обследованных нами больных с ХСН и МС выявлена взаимосвязь между уровнем PIIINP и толщиной ЭЖ (r=0,33; p=0,004). Увеличение ТЭЖ ассоциировано с увеличением ММЛЖ, толщины и размеров камер сердца у пациентов с МС [106, 32, 45, 141]. Увеличение ТЭЖ приводит к повышенной аритмогенности миокарда [122]. По мнению авторов, перечисленных работ, в основе данных процессов лежит усиление процессов фиброгенеза миокарда. Полученная нами корреляция между уровнем PIIINP и толщиной ЭЖ подтверждает данную теорию.
В нашем исследовании в обеих группах выявлена корреляционная связь между уровнем PIIINP и отношением Е/А, что позволяет использовать PIIINP как ранний маркер диастолической дисфункции.
В нашей работе выявлены корреляционные связи между СКФ, уровнем мочевой кислоты и PIIINP в обеих группах. Как уже обсуждалось выше, повышение уровня PIIINP ассоциировано с более тяжелым течением ХСН и повышенным риском смерти у пациентов с ХСН. Таким образом, можно прийти к заключению, что ухудшение функционального состояния почек, является фактором риска тяжелого течения ХСН и повышенного риска смерти у пациентов с ХСН вне зависимости от МС. Аналогичные данные получены в работах отечественных и иностранных ученых [28, 39].
Изложенные выше результаты подтверждают важность определения уровня PIIINP в оценке тяжести течения ХСН. Использование данного маркера в клинической практике позволит выявить пациентов с ХСН и МС со структурными и функциональными изменениями миокарда уже на ранних этапах заболевания. Определение уровня PIIINP у пациентов с ХСН и МС позволит выявить пациентов с патологией печени и отобрать больных для дальнейшего обследования и подбора терапии, учитывая патологию гепатобилиарного тракта. Кроме того, этот маркер является перспективным для изучения выраженности процессов фиброза как миокарда, так и ткани печени у пациентов с ХСН и МС.
Следующим биологическим маркером ХСН, которому уделено много внимания в нашей работе, – сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP). Этот белок в значительном количестве содержится в кардиомиоцитах. При развитии некроза миокарда и разрушении клеточной мембраны H-FABP сразу попадает в межклеточное пространство. За счет своего низкого молекулярного веса он быстро диффундирует через эндотелиальные щели в сосудистое русло и попадает в кровоток. Данное свойство совместно с кардиоспецифичностью позволило нам в своей работе использовать его для оценки некроза миокарда у пациентов с ХСН.