Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Ведение пациентов с заболеваниями печени, находящимися в листе ожидания трансплантации печени 15
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 49
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 50
2.2. Методы исследования больных 60
Глава 3. Анализ исходов терапии декомпенсированного цирроза печени 66
3.1. Клинические характеристики пациентов 67
3.1.1. Характеристика больных в группе «случай» (рекомпенсация) 67
3.1.2. Характеристика больных в группе «контроль» (субкомпенсация) 68
3.1.3. Характеристика больных в группе «контроль» (смертный исход при развитии декомпенсации функции печени) 69
3.2. Сравнение показателей в группах «случай» (рекомпенсация ЦП) и «контроль» (субкомпенсация ЦП) 70
3.2.1. Сравнение показателей в группах больных с HCV-ассоциируемым циррозом печени 78
3.2.2. Сравнение показателей в группах «случай» и «контроль» 81
3.3. Сравнение показателей в группах «случай» (рекомпенсация ЦП) и «контроль» (декомпенсация ЦП со смертным исходом) 86
3.4. Анализ смертности пациентов, находящихся в листе ожидания ТП, в зависимости от назначения -блокатора 95
3.5. Анализ смертности пациентов, находящихся в листе ожидания ТП, в зависимости от величины индекса MELD 99
3.6. Анализ смертности пациентов, находящихся в листе ожидания ТП, в зависимости от степени печеночной энцефалопатии 103
Заключение 106
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Перспективы дальнейшей разработки темы 132
Список литературы 133
Приложения 159
Список сокращений 167
- Ведение пациентов с заболеваниями печени, находящимися в листе ожидания трансплантации печени
- Общая характеристика клинических наблюдений
- Сравнение показателей в группах «случай» и «контроль»
- Анализ смертности пациентов, находящихся в листе ожидания ТП, в зависимости от степени печеночной энцефалопатии
Ведение пациентов с заболеваниями печени, находящимися в листе ожидания трансплантации печени
В европейских странах отмечается рост заболеваемости и распространенности ЦП в последние 10-15 лет, несмотря на активное внедрение ТП – единственного метода реального спасения пациентов с этим заболеванием. Связано это с некоторой стагнацией процедуры ТП до 5500/ежегодно в Европе, обусловленной преимущественно нехваткой органов [35].
В связи с вышеуказанной клинической ситуацией, в основе которой лежит неопределенное время будущей трансплантации, крайне важной задачей для врачей, работающих в центрах ТП, является сохранение жизни пациентов, находящихся в листе ожидания ТП и предупреждение их выбывания вследствие ухудшения состояния. Решение этой задачи возможно только при соблюдении процедуры приоритетности тех или иных категорий пациентов при определении сроков трансплантации, а также ведения пациентов, ожидающих ТП.
Смертность пациентов при ЦП обусловлена развитием осложнений, вызванных декомпенсированной портальной гипертензией (ПГ), значительно ухудшающих прогноз: прогрессией асцита, кровотечений из варикозных узлов, печеночной энцефалопатией (ПЭ) и спонтанным бактериальным перитонитом (СБП) [204].
Таким образом, рост стандартизованной смертности больных с ЦП по вышеуказанным причинам, обусловил реорганизацию в медицинской службе развитых стран. В частности, в Великобритании были созданы специальные клиники для пациентов, находящихся в листе ожидания ТП [113]. В этих клиниках была проведена интеграция различных специалистов и служб, на основе мультидисциплинарного подхода с целью провести оптимизацию ведения таких пациентов, тем самым предупреждая развитие декомпенсации и способствуя стабилизации состояния, т.е. – компенсации [113]. В таких специальных центрах значительное внимание было уделено анализу эффективности фармакологической терапии, проводимой в течение значительного периода времени вплоть до проведения ТП, направленной на профилактику и лечение осложнений ЦП [113].
Целью написания данного обзора литературы – дать критический анализ как подходов к терапии больных, находящихся в листе ожидания ТП, так индивидуальных фармакологических средств и их эффективности в лечении специфических осложнений ЦП в настоящее время, а также оценить перспективы будущих направлений.
Вследствие ограничений, вызванных снижением частоты и неопределенностью сроков ТП, фармакотерапия больных, находящихся в листе ожидания, ориентированная на лечение осложнений, является основным направлением долгосрочного ведения пациентов с ЦП.
-Блокаторы
В настоящее время неселективные бета-блокаторы (НСББ) являются единственным классом препаратов, одобренных в целях лечения ПГ [58, 136]. Совместно с эндоскопической процедурой – перевязкой варикозных узлов, НСББ являются средством первичной и вторичной профилактики кровотечений из варикозных узлов пищевода и/или желудка. Механизм действия НСББ сложен, и, во-первых, связан с их воздействием на гиперкинетический портально-гипертензивный синдром посредством уменьшения сердечного выброса и портального притока (блокада -1 рецепторов). Во-вторых, НСББ вызывают висцеральную вазоконстрикцию, и снижают кровоток в непарной вене (блокада -2 рецепторов) [86, 91, 167, 204]. Таким образом, НСББ эффективно снижают риск первичных и повторных кровотечений из варикозных узлов, что было доказано посредством проведения нескольких рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [95, 118, 162]. Однако, подходя с критических позиций, следует указать, что при проведении этих исследований пациенты с выраженной декомпенсацией были критерием не включения их в РКИ. Поэтому в последующих анализах этих РКИ было обращено внимание на проблему безопасности использования -блокаторов у лиц с декомпенсированным ЦП с рефрактерным асцитом (РА) или СБП, а также у больных с алкогольным гепатитом [128, 182, 183]. Так, Serst и соавт. [182] в проспективном когортном исследовании, включившем 151 пациента с РА, показали, что у пациентов, получавших пропанолол, 12-месячная выживаемость была значимо ниже, чем у пациентов, не получавших терапию -блокаторами (19% и 64%, соответственно).
В другом когортном ретроспективном исследовании Serst и соавт. [183] установлено, что у 139 больных с ЦП и тяжелой формой алкогольного гепатита частота острого поражения печени была значительно выше в группе больных, получавших -блокаторы (89,6%), чем в группе пациентов, не получавших эти препараты (50,4%). Mandorfer и соавт. [128] провели ретроспективный анализ эффективности терапии 607 пациентов с ЦП. Было убедительно показано, что терапия НСББ ассоциировалась с увеличением выживаемости пациентов, ожидающих ТП, не имевших СБП. Однако эта терапия приводила к снижению выживаемости у пациентов, находящихся в листе ожидания печени, увеличивала протяженность неэффективной госпитализации пациентов и увеличивала уровень гепаторенального синдрома (ГРС) у пациентов с СБП [128]. Патофизиология это процесса связана, во-первых, со снижением объема циркулирующей крови во время проведения лапароцентеза с эвакуацией большого количества асцитической жидкости при РА. Во-вторых, патологические процессы обусловлены развитием системного воспалительного ответа (СВС) при СБП. Оба эти патофизиологических механизма угрожают существенно ограничить сердечный резерв у декомпенсированных пациентов; использование в этих условиях -блокаторов приводит к нарушению восстановления почечного и системного перфузионного давления [167]. Более того, у пациентов с продвинутыми стадиями декомпенсации ЦП и более усиленной гипердинамической циркуляцией, частый прием высоких доз -блокаторов может обусловить губительный эффект на системную гемодинамику. В ретроспективном исследовании, включавшем 3719 больных, было показано, что пропранолол в дозе 160 мг/день снижал смертность пациентов с ЦП, и – увеличивал смертность этих пациентов при его использовании в дозе 160 мг/день [73].
Карведилол
В соответствии с гипотезой о наличии расхождений в оценке эффекта -блокаторов на пациентов с рефрактерным асцитом и нерефрактерным асцитом, возможно обусловленных типом назначаемых НСББ, был проведен мета-анализ с включением 9 наблюдательных исследований.
У больных с ЦП и асцитом Njei и соавт. [149] установили, что использование пропранолола и надолола не ассоциируется с увеличением смертности. Однако применение карведилола – НСББ, обладающего дополнительной анти-1-адренергической рецепторной активностью по сравнению с другими препаратами этой группы, ассоциировалось со статистически значимым увеличением общей смертности пациентов с ЦП [RR 1,75; 95% CI 1,06-2,90].
Ранее было установлено, что карведилол имеет больший потенциал в снижении гепато-венозного градиента портального давления (ГВГПД) в сравнении с традиционными НСББ [190]; более того карведилол оказался средством с эффективным воздействием (56%) на гемодинамический ответ у пациентов, не ответивших ранее на пропранолол [168]. У грызунов назначение карведилола способствовало генерации воспалительных цитокинов и снижению продукции антиоксидантов, что в свою очередь обуславливало снижение темпов развития фиброгенеза печени [15, 194]. В этой связи опосредованное карведилолом за счет анти-1- адренергического эффекта снижение внутрипеченочной резистентности может быть полезным у пациентов с менее выраженной портальной гипертензией, у которых внутрипеченочная резистентность играет важную роль в формировании портального давления [129].
В отличие от традиционных НСББ, которые показали свою неэффективность в первичном предупреждении развития вариксов, карведилол оказывал замедление прогрессии малых узлов в большие от 18,7 до 20,8 месяцев, что было установлено в РКИ, проведенном Bhardwaj и соавт. [33]. К негативным моментам воздействия карведилола следует отнести больший, чем у других НСББ, потенциал к снижению системного артериального давления [130, 190]. Этот эффект при продолжении назначения карведилола приводил к дестабилизации деликатно стабилизированной гемодинамики у больных с ЦП и асцитом, что позволило Njei и соавт. [149] выдвинуть гипотезу о пагубном влиянии карведилола на эту когорту пациентов. Тем не менее, Sinha и соавт. [194], исследовавшие эффекты продолжительного лечения пациентов с ЦП карведилолом в низкой дозе (12,5 мг) не нашли связи между его использованием и увеличением смертности пациентов с умеренно выраженным и выраженным асцитом. В когорту вошли 264 человека с асцитом, после непрерывного использования карведилола в течение 2,3 лет, отношение HR равнялось 0,47 (95% CI 0,29-0,77) у пациентов с мягким течением асцита [194].
Общая характеристика клинических наблюдений
Исследование проведено на базе Центра хирургии и координации донорства Ростовской областной клинической больницы с использованием клинико-лабораторных и инструментальных данных пациентов из листа ожидания ТП. Демографические и клинические данные были получены из непрерывно обновляющейся электронной базы данных. Исследование было одобрено Этическим комитетом при Ростовской областной клинической больнице.
Важной составляющей частью процедуры ТП является отбор больных с включением их в лист ожидания (ЛО). После включения кандидатов на ТП в ЛО, специалистами проводится мониторинг соматического статуса и динамический клинико-лабораторный контроль, осуществляется патогенетическая и/или симптоматическая терапия, а случае угрозы развития угрожающих жизни осложнений – хирургическое лечение.
Основными критериями включения больных явились:
- наличие острого или хронического заболевания печени, приведшего к декомпенсации соматического состояния пациента;
- наличие острого или хронического заболевания печени, его осложнений, требующих посиндромной и этиопатогенетической терапии;
- наличие осложнений основного заболевания, требующих этапного хирургического лечения и ТП;
- добровольное согласие пациента на внесение в лист ожидания (см. приложение 2).
- согласие пациента на участие в исследовании (см. приложение 3).
Критериями исключения были:
- выраженная сердечно-легочная патология;
- продолжение приема алкоголя на момент исследования;
- наличие очагов хронической инфекции;
- гепатоцеллюлярная карцинома (за пределами миланских критериев);
- распространенный тромбоз воротной вены и ее магистральных притоков;
- психические заболевания;
- наличие онкологического заболевания в анамнезе (давностью менее 5 лет);
- отказ пациента от внесения в лист ожидания. За период с 2015 по 2019 гг. в ЛО включены 198 пациентов – кандидатов на ТП, в числе которых было 100 мужчин (50,51%) и 98 женщин (49,49%) со средним возрастом 48,44±10,69 лет (табл. 2.1.1).
Средний период наблюдения за больными в ЛО ТП составил 19,1±13,4 месяцев. Из этого количества 42 пациентам выполнена ортотопическая ТП (ОТП).
Перед внесением в ЛО ТП все пациенты были обследованы согласно перечню, принятому в нашем трансплантационном центре (см. приложение 1).
Наиболее частой причиной включения в ЛО ТП был вирусный ЦП (82 пациента (41,41%)). Подавляющее большинство случаев вирусного ЦП представлено HCV – 67 человек, у 15 пациентов наблюдался HBV, и в 1 случае – микст инфекция HCV+HBV+HDV. Алкогольный цирроз имели 41 пациент (20,71%), первичный билиарный холангит - 22 (11,1%), криптогенный ЦП – 16 (8,1%). ЦП в исходе перекрестного синдрома (ПБЦ+АИГ) наблюдался у 11 больных (5,6%). ПСХ наблюдался у 8 (4%) пациентов. У 13 человек (6,56%) цирроз возник на фоне врожденных заболеваний (болезнь Вильсона-Коновалова), хронического аутоиммунного гепатита, вторичного склерозирующего холангита (ВСХ). У 5% больных имели место единичные случаи болезни Кароли, синдрома Бадда-Киари, гемангиом печени, фульминантной печеночной недостаточности и эхинококкоза печени (табл. 2.1.2).
На момент включения в ЛО ТП все пациенты находились в декомпенсированном состоянии. Отмечались расстройства сознания в виде изменения ритма сна, снижения внимания и концентрации, акцентуация личности, неврастения, изменение почерка и тремор наблюдались у 11 пациентов (5,55%). Летаргия, отсутствие чувства времени, нарушение обратного счета, отсутствие торможения, страха, апатия, астериксис и смазанная речь были выявлены у 116 пациентов (58,58%). Дезориентация в пространстве, неспособность к счету, глубокая амнезия, неадекватное поведение, повышение рефлексов, спастичность (как проявления ПЭ III степени), имели место у 51 пациента (25,75%). Отсутствие сознания, реакции на боль, полное отключение интеллектуальных и поведенческих реакций, арефлексия и потеря тонуса, характерные для IV степени ПЭ, имели 13 больных. Тремор, атаксия, хореоатетоз, нарушение походки, спастический парапарез различной интенсивности наблюдались у всех пациентов с ЦП в исходе болезни Вильсона-Коновалова (3,03%).
Сравнение показателей в группах «случай» и «контроль»
При проверке распределения полученных данных с использованием критерия Колмогорова-Смирнова нормальному распределению соответствовали показатели возраста пациентов, количества лейкоцитов и тромбоцитов, концентраций альбумина, креатинина, концентрации Na, индексы MELD, MELD-Na, индекс массы тела, Charlson, которые анализировались с помощью параметрической статистики.
Все остальные показатели (степень печеночной энцефалопатии, частота женского пола, индекс Childurcotte-Pugh), не соответствовали нормальному распределению, для их анализа использовались непараметрические методы статистики (критерий Манн-Уитни - U-критерий, Хи-квадрат Пирсона).
В таблице 3.2.2.1 и таблице 3.2.2.2 представлены данные демографических, клинических, лабораторных показателей, индексов (индекс массы тела, коморбидности) в группах больных с рекомпенсацией (n=10) и субкомпенсацией цирроза печени (n=32).
Нами проведено сравнение показателей функции печени и индексов в динамике проведенной терапии (сравнение данных, полученных на момент включения в лист ожидания и данных, полученных на момент ценза). В таблице 3.2.2.3 представлена динамика показателей, имеющих нормальное распределение.
Анализ смертности пациентов, находящихся в листе ожидания ТП, в зависимости от степени печеночной энцефалопатии
Мы провели сравнение в двух группах больных с декомпенсированным циррозом печени, умерших при нахождении в листе ожидания ТП, различавшихся по степени ПЭ.
В первую группу вошли 50 человек с декомпенсированным циррозом печени, с ПЭ 1-2, вторую составили 11 человек с декомпенсированным циррозом печени, у которых степень ПЭ равнялась 3-4 баллам.
Сравнение выживаемости обеих групп пациентов с использованием метода Каплана-Мейера. В таблице 3.6.1 показаны средние значения и медианы времени дожития в сравниваемых группах.
В таблице 3.6.2 показаны достоверные различия между временем дожития в сравниваемых группах с использованием log-rank критерия (р=0,047), Breslow (р=0,182) и Tarone-Ware (р=0,125).
Графическое выражение сравнения кривых выживаемости групп пациентов, отличающихся по степени ПЭ с использование long-rank критерия, представлено на рис. 3.6.1.
Таким образом, выживаемость пациентов зависит от степени ПЭ: она выше при низких степенях ПЭ (1-2) и ниже, если у больных высокая степень ПЭ (3-4).