Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология патологии аорты 12
1.2 Синдромное расширение аорты 12
1.3 Несиндромное расширение аорты 14
1.4 Патогенез и морфология расширения аорты при ДСТ 16
1.5 Клиническое течение патологии корня аорты .20
1.6 Возможности лечения расширения корня аорты 21
1.7 Проблемы диагностики расширения корня аорты .24
Глава 2. Материалы и методы 32
2.1 Общая характеристика исследования 32
2.2 Методы исследования 35
Глава 3. Результаты собственных исследований 44
3.1 Состояние корня аорты у лиц с ДСТ, оцененное при одномоментном обследовании и в динамике 44
3.2 Точность общепринятых способов определения должных значений в оценке корня аорты 63
3.3 Модифицированный способ определения должного диаметра корня аорты 66
3.4 Оценка диагностической значимости модифицированного способа определения должного диаметра корня аорты в выявлении его расширения у лиц с дисплазией соединительной ткани в сравнении с традиционными алгоритмами при одномоментном обследовании и динамическом наблюдении 74
Заключение 83
Выводы .94
Практические рекомендации 95
Список сокращений 96
Список литературы .99
- Патогенез и морфология расширения аорты при ДСТ
- Проблемы диагностики расширения корня аорты
- Состояние корня аорты у лиц с ДСТ, оцененное при одномоментном обследовании и в динамике
- Оценка диагностической значимости модифицированного способа определения должного диаметра корня аорты в выявлении его расширения у лиц с дисплазией соединительной ткани в сравнении с традиционными алгоритмами при одномоментном обследовании и динамическом наблюдении
Патогенез и морфология расширения аорты при ДСТ
Существует множество патогенетических факторов формирования аневризм и расширений аорты. За исключением ограниченного числа исследований этиология и патогенез аневризм восходящего отдела аорты изучены недостаточно [59, 108].
При дисплазии соединительной ткани чаще поражается грудной отдел аорты, что сопряжено с мутацией генов, участвующих в сложных процессах сборки и распада компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) [30]. При СМ, являющемся классическим и наиболее ярким проявлением наследственных нарушений соединительной ткани, протекающих с расширением и разрывами аорты клинические проявления связаны с мутациями в гене фибриллина-1 (FBN1). Hutchinson S, и соавт. (2003) предположили, что различия в экспрессии FBN1 в норме может способствовать клинической изменчивости наблюдаемой в семьях с СМ, и должно быть рассмотрено как потенциальный модификатор фенотипа [59, 105]. В свете высокой внутрисемейной изменчивости, следует полагать, что внешние и, возможно, эпигенетические факторы играют значительную роль в определении тяжести фенотипа у пациента с данной мутацией. Кроме классического СМ, указанные изменения в генах также были обнаружены у пациентов с другими ДСТ, включая неонатальный СМ [55], семейную арахнодактилию [103], эктопию хрусталика [124], восходящую аневризму аорты и диссекцию без классической картины СМ (восходящая аневризма аорты и диссекция, отсутствие эктопии хрусталика, никаких конкретных скелетных данных) [90, 132], MASS-фенотип [77], новый вариант СМ (скелетные особенности СМ с суставными контрактурами и выпотом коленного сустава, эктопией хрусталика при отсутствии сердечно-сосудистых проявлений) [53, 167] и изолированные скелетные признаки (высокий рост, сколиоз, ВДГК и арахнодактилия) [131].
Семейные аневризмы аорты ассоциированы с изменениями в различных генах, таких как: TGFBR2, TGFBR1, MYH11, ACTA2, MYLK, SMAD3 и иногда с FBN1, которые также могут участвовать в формировании патологии соединительной ткани [130, 162].
Гены, ответственные за формирование аневризм и диссекций аорты при наиболее частых синдромах ДСТ, представлены в таблице 1.
Длительное время считалось, что только мутации в гене FBN-1 обуславливают слабость и несостоятельность эластического каркаса аорты. FBN-1 – гликопротеин, фибрильные мономеры которого формируют базовую структуру для синтеза эластических волокон. Однако данные последних лет позволяют говорить о том, что наследственные нарушения соединительной ткани связаны не только с нарушениями микрофибриллярного матрикса.
Интерес был вызван открытием того факта, что мутации гена FBN-1 также вызывают повышенное высвобождение изолированного латентного трансформирующего фактора роста (TGF-) – известного медиатора процессов ремоделирования сосудов. Таким образом, формируются два пути формирования патологии аортальной стенки. Один из них обусловлен формированием несостоятельного эластина, другой связан с нарушением сигнального пути TGF-.
TGF- – растворимый пептид роста, относящийся к группе лигандов и рецепторов. Он вырабатывается большим количеством типов клеток, включая клетки сосудистой стенки, и вовлечен в процессы пролиферации, ангиогенеза и апоптоза.
Кроме того, в настоящее время хорошо описана его роль в регуляции формирования ВКМ сосудистой стенки. Описано две разновидности сигнального пути TGF-: классический и неклассический. При активации классического пути идет формирование коллагена, эластина, ингибиторов активаторов плазиминогена-1 и ингибиторов тканевых металлопротеиназ-1. Неклассический путь представляет собой каскад сигнальных реакций, с одной стороны частично встраивающийся в классический путь с соответствующими исходами, с другой – имеющий свое продолжение и приводящий к выработке медиаторов, участвующих в деградации матрикса. Установленная активация латентного TGF- в результате мутации гена FBN-1 может стимулировать как классический, так и неклассический сигнальные пути TGF-, что может изменять обычный профибротический ответ и в результате увеличивать деградацию ВКМ, приводя к прогрессированию расширения аорты [6, 13, 108].
Сосудистые поражения наиболее полно описаны при известных синдромных формах ДСТ – СМ, CЭД и др. Однако изменения сосудов закономерно возникают и при несиндромных формах ДСТ. Поражения аорты при ДСТ локализуется преимущественно в восходящей части грудной аорты, несколько реже – в дуге, в нисходящей части, брюшной аорте и ее ветвях, легочных артериях. Патогистологическое исследование аорты, как сосуда эластического типа, при СМ вне области аневризмы обнаруживает фрагментацию внутренней эластической мембраны (отсутствие ее в отдельных участках), истончение и нарушение формы наружной эластической мембраны, замену гладкомышечных клеток прослойками коллагена, разрастание рыхлой соединительной ткани (СТ) по периферии сосуда; в зоне аневризмы – кровоизлияния в различные участки стенки сосуда, появление грануляционной ткани, обусловленной организацией пристеночных тромбов, в отдельных случаях – псевдокисты в стенке сосуда, коллагеновые структуры адвентиции неравномерно грубо переплетены, причем волокна утолщены, неравномерно окрашиваются фуксином. Гистохимическое исследование стенки аорты демонстрирует значительное накопление в отдельных участках несульфатированных гликозаминогликанов, в других – значительное увеличение их сульфатированных фракций [18, 23, 66]. При НДСТ патогистологические находки сходны с описанными при СМ, но менее выражены. В имеющихся единичных работах при секционном и патоморфологическом исследовании в сосудах эластического типа у лиц молодого возраста, имеющих внешние и внутренние признаки ДСТ, гистологические изменения аорты включали в себя разрежение и фрагментацию эластических волокон, их очаговое отсутствие, уменьшение числа гладкомышечных клеток, наличие прослоек коллагена в мышечных слоях, нарушение архитектоники и утолщение коллагеновых волокон, значительное разрастание коллагеновых волокон вокруг vasa vasorum, что соответствует гистологической «картине» синдромных форм ДСТ [66]. Таким образом, гистологические особенности аорты у пациентов с различными наследственными синдромами ДСТ и несиндромными формами ДСТ в виде кистозной дегенерации средней оболочки сосуда являются наиболее характерным объединяющим эти виды наследственной патологии признаком [18, 37]. Диаметр дилатированной аорты прямо коррелирует с выраженностью деградации средней оболочки [161]. В связи с тем что оптимальный баланс компонентов средней оболочки аорты определяет ее функциональные характеристики, особенно механическую устойчивость при действии пульсирующего потока крови, избыточная деградация матрикса при развитии кистозной дегенерации ответственна за прогрессирующее повреждение стенки аорты, дилатацию и разрыв в молодом возрасте [23].
Проблемы диагностики расширения корня аорты
РКА длительно течет бессимптомно и практически не выявляется при физикальном осмотре [45, 85]. В настоящее время более 40% пациентов с аневризмами грудной аорты остаются асимптомными на момент постановки диагноза и выявляются уже при развитии острого аортального синдрома [67, 119, 153]. Раннее выявление данной патологии позволяет своевременно использовать нехирургические методы лечения и замедлить темпы прогрессирования расширения аорты с последующим ее расслоением. Недооценка наследственных факторов приводит к несвоевременной диагностике начального этапа дилатации и, как следствие, формированию осложнений, которые развиваются у таких пациентов при значительно меньших размерах, чем в популяции [73, 143, 147, 170]. Кроме того, наличие аневризм/расширения грудной аорты является опорным диагностическим критерием некоторых генетических синдромов, таких как, СМ, Лойса-Дитца, MASS-фенотипа [146, 170]. В части клинических ситуаций установить диагноз и начать комплексное лечение и наблюдение без указанного признака невозможно, что задерживает проведение лечебно-профилактических мероприятий и в дальнейшем влияет на прогноз этих пациентов.
Для диагностики патологии используются рутинная рентгенография органов грудной клетки (РГ ОГК), эхокардиография (ЭхоКГ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), аортография [45, 85]. Сравнительная характеристика методов представлена в таблице 2 [85].
Рентгенография органов грудной клетки. Рутинный рентгеновский снимок иногда может выявлять отклонения контура или размера аорты, требующие более детальной аортальной визуализации в дальнейшем. Рентген грудной клетки часто служит частью обследования пациентов с потенциальным острым аортальным синдромом, прежде всего для выявления других причин симптомов пациента, но также как скрининговый тест для определения событий, ассоциированных с расширением аорты или кровотечений. Однако, РГ ОГК недостаточно чувствительна, чтобы окончательно исключить наличие острого аортального синдрома, за исключением пациентов с самым низким риском. Объединенные данные из 10 исследований указывают, что чувствительность расширенного средостения или аномальный контур аорты, связанные со значимыми заболеваниями грудного отдела составляет 64% и 71%, соответственно [114].
Компьютерная томография. КТ-сканирование используется более двух десятилетий для выявления острого аортального синдрома и диагностики других заболеваний грудной аорты [83]. Преимущества включают почти универсальную доступность – способность визуализировать аорту целиком, включая просвет, стенку и периаортальные области; способность идентифицировать анатомические варианты вовлечения сосудистых ветвей; различать типы острых аортальных синдромов (например, интрамуральная гематома, пенетрирующая атеросклеротическая бляшка, разрыв аорты); короткое время, необходимое для визуализации и трехмерные данные. Однако, высокая стоимость, доза радиации и нефротоксичность ограничивают широкое применение данного метода [164, 173].
Магнитно-резонансная томография (МРТ). В исследованиях было показано, что МРТ является очень точным методом диагностики патологии грудной аорты, с высокой чувствительностью и специфичностью, которые эквивалентны или могут превышать таковые для КТ и ЭхоКГ [63, 91, 110, 134, 166, 171]. Подобно КТ, МРТ дает многоплановую оценку грудной аорты, и исследование может быть расширено для увеличения охвата аорты в длину либо захвата ее ветвей. Преимущества МРТ включают способность идентифицировать анатомические варианты острого аортального синдрома, оценить вовлечение артерии и диагностировать патологию аортального клапана и дисфункцию левого желудочка без воздействия на пациента радиации и йодного контраста. Недостатки включают продолжительность исследовании, во время которого пациент недоступен для медицинских работников; неспособность использовать контраст гадолиния у пациентов с почечной недостаточностью; противопоказания у пациентов с клаустрофобией, металлическими имплантатами или кардиостимуляторами; и отсутствие широкой распространенности и доступность в экстренных ситуациях. Несмотря на то, что со временем методика улучшается, по МРТ часто невозможно дать характеристику связи интимы со структурами корня аорты, в особенности коронарными артериями.
Эхокардиография. Аорту и ее основные ветви можно визуализировать с помощью трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии с использованием различных позиций. Супрастернальная позиция лучше демонстрирует дугу аорты, в то время как корень аорты и восходящую аорту лучше осматривать в парастернальной позиции.
В целом, для оценки грудной аорты чреспищеводная ЭхоКГ превосходит трансторакальную ЭхоКГ (ТТЭхоКГ). Чреспищеводная ЭхоКГ является полуинвазивной процедурой и требует седации пациента, строгого контроля артериального давления, а также исключение заболеваний пищевода [155]. Трехмерная чреспищеводная ЭхоКГ в реальном времени по общим представлениям имеет некоторые преимущества перед двухмерной, но ее место в клинической практике еще не определено [87].
Аортография. Катетерная инвазивная аортография визуализирует просвет аорты, боковые ветви и коллатерали. Ангиография дает точную информацию о форме и размере аорты, любых аномалиях, вместе с тем, не давая никакой информации об аортальной стенке и тромботических массах в просветах аневризм. Кроме того, ангиографические методы позволяют оценивать и, при необходимости, проводить лечение коронарных артерий и ветвей аорты. Наконец, при этом обследовании возможно оценить состояние клапана аорты и функцию левого желудочка.
С другой стороны, ангиография является инвазивной процедурой, требующей использования контрастных веществ. Она показывает только просвет аорты и, следовательно, может пропустить интрамуральную гематому и расслоение аорты. Кроме того, техника является менее доступной, чем ТТЭхоКГ или КТ. По этой причине неинвазивные методы визуализации в значительной степени заменили аортографию в первой линии диагностическоего тестирования, как у пациентов с подозрением на острый аортальный синдром, так и при подозрении или наблюдении за расширением аорты. Аортография может быть полезна, если результаты неинвазивных методов являются неоднозначными или неполными [85].
Согласно объединенным Европейско-Американским рекомендациям 2015г в случаях, когда речь идет об определении размеров корня аорты при скрининге к примеру на СМ, ТТЭхоКГ более предпочтительна, чем методы КТ и МРТ, т.к. корень аорты с использованием этих методов может быть плохо визуализирован в силу его расположения под углом и артефактов, создаваемых сердечными сокращениями. С другой стороны, для визуализации дистальных отделов восходящей аорты, дуги аорты и нисходящей грудной аорты методы КТ и МРТ более предпочтительны [140].
ТТЭхоКГ является доступным, простым, достаточно точным и воспроизводимым исследованием для оценки размеров аорты при соблюдении требований протокола [78]. В стандартный протокол оценки размеров корня аорты входит измерение её диаметров на уровне фиброзного кольца аортального клапан (ФК АоК), синусов Вальсальвы, синотубулярного соединения/гребня (СТГ) и тубулярной части (проксимального отдела) восходящей аорты. Используется парастернальная позиция по длинной оси. Данная проекция имеет первостепенное значение, позволяя дополнительно получить изображения дуги аорты и трех основных супрааортальных сосудов с переменными длинами восходящий и нисходящей аорты. Согласно рекомендациям ESC по ЭхоКГ при заболеваниях аорты [78] для измерения диаметра корня аорты у взрослых рекомендуется использование подхода «от переднего края до переднего края» (leading edgeo-leading edge) в конце диастолы. Корень аорты в норме имеет максимальным диаметр на уровне синусов Вальсальвы, несколько меньший размер – на уровне СТГ и минимальный – на уровне ФК АоК. Несоответствие распределения размеров должно быть отражено в заключении. При выявлении расширения КА должен быть зафиксирован максимальный размер [140].
Согласно рекомендациям предельно допустимым значением корня аорты, определенным при ТТЭхоКГ является 3,7 см [78]. Однако, общепризнано влияние возраста и пола на данный показатель [72, 76, 123, 158,179], что имеет важное значение для диагностики, прогноза и показаний к хирургическому лечению [58, 92, 101, 109, 123, 126, 127, 140, 141, 152, 158, 172, 177, 179, 181,].
Состояние корня аорты у лиц с ДСТ, оцененное при одномоментном обследовании и в динамике
В исследование было включено 464 практически здоровых добровольца, мужчины и женщины в возрасте от 15 до 65 лет. Всем исследуемым были проведены общеклиническое обследование, эхокардиография. На основании внешних и внутренних признаков ДСТ была выделена группа с ДСТ (n=208) и без данной патологии - контрольная группа (n=256).
Среди пациентов группы ДСТ (n=208) преобладали лица с повышенной диспластической стигматизацией, почти с одинаковой частотой встречались лица с марфаноидной внешностью, элерсоподобным фенотипом и доброкачественной гипермобильностью суставов, небольшую долю выборки составили лица с марфаноподобным фенотипом, распределение представлено на рисунке 2.
Диагностический коэффициент ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996 г.) в среднем в группе Контроля составил от 0 до 16,95 баллов, в группе ДСТ – от 18,22 до 103,29 баллов. Количество баллов системной вовлеченности соединительной ткани в среднем в группе Контроля составило от 0 до 2 баллов, без вовлечения более 2 систем, в группе ДСТ достигало 11 баллов. Количество признаков дисплазии соединительной ткани в группе Контроля не превышало 3, в группе ДСТ достигало 17 и значимо коррелировало как с диагностическим коэффициентом ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996 г.) (r=0,99, p 0,001), так и с количеством баллов СВСТ (r=0,82, p 0,001).
Основные характеристики групп представлены в таблице 4. Группы значимо отличались по возрасту, достоверно связанному с ДКА согласно анализу корреляционных связей во всей выборке (r=0,36, p 0,001 для всех).
Соответственно, для оценки диаметра корня аорты пациентов с ДСТ и проведения сравнения было произведено квотирование пациентов в группах по полу и возрасту. В результате были сформированы две группы сравнения: пациенты с ДСТ (группа с ДСТ-К) – 166 человек (87 женщин и 79 мужчин), пациенты без ДСТ (группа Контроля-К) – 170 человек (83 женщины и 87 мужчины). Распределение пациентов в группах по возрасту представлено на рисунке 3.
Диагностический коэффициент ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996г.) в среднем в группе Контроля-К составил от 0 до 16,95 баллов, в группе ДСТ-К – от 18,22 до 103,29 баллов. Количество баллов системной вовлеченности соединительной ткани в группе Контроля-К составило от 0 до 2 баллов, без вовлечения более 2 систем, в группе ДСТ-К достигало 11 баллов. Количество признаков дисплазии соединительной ткани в группе Контроля не превышало 3, в группе ДСТ достигало 17 и значимо коррелировало как с диагностическим коэффициентом ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996 г.) (r=0,98, p 0,001), так и с количеством баллов СВСТ (r=0,81, p 0,001). По значениям диагностического коэффициента, СВСТ и количеству признаков ДСТ квотированные группы не отличались от первоначальной выборки (р=0,14, р=0,28, р= 0,19 для групп Контроля и Контроля-К и р=0,76, р=0,76, р=0,67 для групп ДСТ и ДСТ-К, соответственно).
Квотированные группы не отличались от первоначальных по росту, весу, ППТ, САД (р=0,93, р=0,13, р=0,24, р=0,08 для Контроля и Контроля-К и р=0,76, р=0,85, р=0,98, р=0,36 для групп ДСТ и ДСТ-К, соответственно). В группах ДСТ и ДСТ-К ДАД значимо не различалось (р=0,31). Несколько более высокое ДАД в сравнении с группой Контроль-К было отмечено в группе Контроля (р 0,05).
Таким образом, в целом квотированные группы были репрезентативны по основным параметрам относительно первоначальных групп.
Сравнительная характеристика квотированных групп представлена в Таблице 5. Учитывая процедуру квотирования, группы были сравнимы по полу и возрасту. Пациенты с ДСТ имели статистически значимо меньшие значения веса тела, ИМТ, ППТ, САД, КДР, ММЛЖ и отношения ММЛЖ/КДР. Уровень ДАД и отношение КДР/ППТ значимо между группами не различались. Фактические значения диаметра корня аорты были практически одинаковыми в группах сравнения.
В группе Контроля-К выявлены положительные корреляционные связи между ДКА и весом, ростом, ИМТ, ППТ, КДР, ММЛЖ, ММЛЖ/КДР, ИММЛЖ (r=0,69, r=0,55, r=0,53, r=0,70, r=0,63, r=0,71, r=0,50, r=0,70, соответственно, р 0,001 для всех). В группе ДСТ-К связь между указанными показателями была менее сильной практически по всем параметрам (r=0,51, r=0,39, r=0,34, r=0,53, r=0,51, r=0,57, r=0,53, r=0,40, соответственно, р 0,001 для всех).
Учитывая известные данные, подтвержденные в нашем исследовании, о наличии прямой зависимости между размерами тела и сердца и диаметром корня аорты и достоверные различия по ППТ и КДР между группами, для нормализации ДКА было введено два дополнительных показателя: отношение фактического диаметра корня аорты к площади поверхности тела (ДКА/ППТ) и отношение фактического диаметра корня аорты к конечному диастолическому размеру левого желудочка сердца (ДКА/КДР). Средние значения нормализованных по ППТ и КДР показателей в группе ДСТ-К были статистически значимо выше, чем в группе Контроля-К (p 0,001 и р 0,01, для ДКА/ППТ и ДКА/КДР, соответственно) (рисунки 5, 6).
При пошаговом регрессионном анализе по всем обследованным (n=464), переменная ДСТ была значимым предиктором диаметра корня аорты наряду с традиционными показателями, такими как пол, возраст, площадь поверхности тела (Таблица 6).
При использовании анализа ANOVA в группе ДСТ (n=208) не было выявлено значимых различий отношения ДКА/ППТ между подгруппами, выделенными в зависимости от фенотипов ДСТ, предложенных в рекомендациях РКО, 2013 г. (р=0,52; рисунок 7).
Выявлены прямые значимые корреляционные связи между ДКА/ППТ и количеством баллов СВСТ (r=0,26, p 0,001) и диагностическим коэффициентом ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996г.) (r=0,22, p 0,001). Зависимость фактического диаметра корня аорты скорректированного по ППТ от количества баллов системной вовлеченности соединительной ткани (СВСТ) и диагностического коэффициента ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996 г.), среди пациентов, включенных в квотированные группы (n=336), представлены на рисунках 8 и 9, соответственно. Столбики диаграмм представляют средние значения показателя ДКА/ППТ в квартилях распределения показателей. В случае СВСТ значения показателя в 1 и 2 квартилях составили 0 баллов, в связи с чем они объединены в один столбик. Различия средних значений ДКА/ППТ при использовании метода ANOVA были значимы в целом между квартилями распределения СВСТ (p 0,001) и диагностического коэффициента ДСТ (p 0,001). При этом для СВСТ значимо различались квартили распределения 1-2 и 3 (p 0,005), 1-2 и 4 (p 0,001), для ДК ДСТ 1 и 3, 1 и 4, 2 и 4, 3 и 4 (р 0,05, p 0,001, p 0,001, p 0,05, соответственно).
Из включенных в исследование лиц без исходного расширения корня аорты на повторное обследование через 2-5 лет от первичного дал согласие 91 пациент, из которых 45 добровольцев из группы Контроля (группа Контроля 2), 46 человек – из группы ДСТ (группа ДСТ 2).
Распределение по фенотипам ДСТ в группе ДСТ 2 было сходным с группой ДСТ (p=0,28). Среди пациентов группы ДСТ 2 преобладали лица с повышенной диспластической стигматизацией, следующими по частоте встречаемости были лица с марфаноидной внешностью, и одинаково часто встречались пациенты с элерсоподобным фенотипом и доброкачественной гипермобильностью суставов, лиц с марфаноподобным фенотипом в группе наблюдения не было (рисунок 10).
Группы динамического наблюдения не отличались от первоначальных по росту, весу, ППТ, САД (р=0,66, р=0,98, р=0,89, р=0,97 для групп Контроля и Контроля 2 и р=0,51, р=0,17, р=0,43, р=0,67 для групп ДСТ и ДСТ 2, соответственно). Для ДАД в группах Контроля и Контроля 2 отмечено различие (р 0,001), что наиболее вероятно связано с более старшим возрастом и соответственно большим ДАД в первоначальной группе Контроля. В группах
ДСТ и ДСТ 2 ДАД значимо не различалось (р=0,33). Таким образом, группы динамического наблюдения были репрезентативны по основным параметрам относительно первоначальных групп.
В группах динамического наблюдения диагностический коэффициент ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996г.) в группе Контроля 2 составил от 0 до 15,66 баллов, в группе ДСТ 2 - от 19,54 до 76,69. Количество признаков системной вовлеченности соединительной ткани в группе Контроля 2 составило от 0 до 2 баллов, без вовлечения более 2 систем, в группе ДСТ 2 - до 7 баллов. Количество признаков дисплазии соединительной ткани в группе Контроля не превышало 3, в группе ДСТ достигало 14 и значимо коррелировало как с диагностическим коэффициентом ДСТ по Яковлеву В.М., Нечаевой Г.И. (1996 г.) (r=0,97, p 0,001), так и с количеством баллов СВСТ (r=0,72, p 0,001).
Общая характеристика групп представлена в таблице 7. Группы были сравнимы по полу, возрасту и росту. Срок наблюдения составил около 3-х лет в обеих группах.
Оценка диагностической значимости модифицированного способа определения должного диаметра корня аорты в выявлении его расширения у лиц с дисплазией соединительной ткани в сравнении с традиционными алгоритмами при одномоментном обследовании и динамическом наблюдении
В таблице 16 представлены данные по фактическим значениям диаметра корня аорты и рассчитанным при помощи различных способов во всей группе ДСТ (n=208). Фактические значения ДКА были значимо ниже рассчитанных должных по способу Devereux R.B. и соавт., 2012, практически полностью совпадали с расчетами по Roman M.J. и соавт., 1989 и были значимо выше значений по модифицированному способу. Также как и в группе Контроля, должные значения диаметра корня аорты по модифицированному способу были значимо ниже таковых по способу Roman M.J. и соавт., 1989 и Devereux R.B. и соавт., 2012, а по Devereux R.B. и соавт., 2012 выше, чем по Roman M.J. и соавт. 1989.
На рисунке 18 показаны средние значения Z-критерия, полученные при использовании разных способов определения должного диаметра корня аорты.
При расчете по способу Roman M.J. и соавт., 1989 среднее значение Z-критерия статистически значимо не отличалось от 0 (p=0,32), было значимо ниже 0 по способу Devereux R.B. и соавт., 2012 (p 0,001) и значимо выше 0 по модифицированному способу (р 0,005). Значимое отличие Z-критерия в большую сторону было отмечено при сравнении модифицированного способа как со способом Devereux R.B. и соавт., 2012, так и со способом Roman M.J. и соавт., 1989.
Таблица 17 демонстрирует количество пациентов с расширением корня аорты, выявленных при использовании разных способов в группе ДСТ. Согласно способу Roman M.J. и соавт., 1989 в группе пациентов с ДСТ было выявлено 13 случаев расширения корня аорты, против 19, полученных при использовании модифицированного способа. При этом 3 пациента, имеющие расширение корня аорты по новому способу, имели 7 баллов системной вовлеченности, тем самым соответствуя Гентским критериям синдрома Марфана [170]. Способы Campens L. и соавт., 2014 и Devereux R.B. и соавт., 2012 оказались менее чувствительными, выявив только 5 и 1 пациентов с расширением корня аорты, соответственно.
В Таблице 18 представлены данные по фактическому значению диаметра корня аорты и должным значениям в динамике в среднем через 3 года в группах Контроль 2 и ДСТ 2 (n= 45 и n=46, соответственно). При сравнении фактических значений диаметра корня аорты с должными было выявлено следующее. Исходно фактические значения в группах значимо не различались с должными по модифицированному способу (р=0,05 и р=0,66 для групп соответственно), были значимо меньше должных значений по Roman M.J. и соавт., 1989 и по Devereux R.B. и соавт., 2012 в обеих группах. Значения по методу Roman M.J. и соавт., 1989 были значимо выше полученных с использованием модифицированного способа (p 0,001 для обеих групп), а по методу Devereux R.B. и соавт., 2012 значимо выше рассчитанных как по модифицированному способу, так и по методу Roman M.J. и соавт., 1989 (p 0,001, для обоих способов в обеих группах).
За период наблюдения должные значения диаметра корня аорты, рассчитанные по всем способам, закономерно увеличились в обеих группах в связи с увеличением возраста пациентов. В конце периода наблюдения различия между фактическими значениями ДКА и должными, рассчитанными по модифицированному способу, оставались незначимыми в группе Контроля 2 (р=0,54), однако в группе ДСТ 2 стали значимо выше должных. При использовании способа Roman M.J. и соавт., 1989 должные значения оставались выше фактических в группе Контроля 2 и стали сравнимыми в группе ДСТ 2 (р=0,56). Фактические значения ДКА оставались значимо ниже должных по методу Devereux R.B. и соавт., 2012 в обеих группах. Соотношения между ДДКА, полученными различными способами, оставались такими же, как и при исходном обследовании.
Прирост ДКА () был значимо выше прироста должных значений по всем способам в группе ДСТ 2 и не отличался в группе Контроля 2 (р=0,16, р=0,40 и р=0,13 по модифицированному способу, по способу Roman M.J. и соавт., 1989 и по способу Devereux R.B. и соавт., 2012, соответственно).
На рисунках 19-21 показана сравнительная динамика разницы между фактическими и должными значениями диаметра корня аорты (ДКА-ДДКА) в процессе наблюдения между группами. Более высокая скорость увеличения ДКА в группе ДСТ 2 подтверждалась при использовании любого способа расчета ДДКА (р 0,005, p 0,05 и р 0,005 для модифицированного способа, способа Roman M.J., 1989 и способа Devereux R.B., и соавт. 2012, соответственно).
Среди пациентов группы ДСТ 2 в конце периода наблюдения с помощью модифицированного способа было выявлено 3 случая (6,5%) расширения корня аорты против 0 с помощью способов Roman M.J. и соавт., 1989, Devereux R.B. и соавт., 2012 и Campens L. и соавт., 2014 . Средний возраст этих пациентов составил 44±7 лет.
Таким образом, при одномоментном обследовании в полной выборке лиц с ДСТ как и в квотированной способ Roman M.J. и соавт., 1989 указывал, что средние фактические значения ДКА являются «нормальными» по отношению к должным, несмотря на наличие лиц с явным расширением корня аорты, определенных этим же методом, тогда как способ Devereux R.B. и соавт., 2012 значимо завышал должные значения по отношению к фактическому ДКА. Это подтверждалось и значениями Z-критерия. Способы Devereux R.B. и соавт., 2012 и Campens L. и соавт., 2014 были менее чувствительными к расширению корня аорты.
В выборке лиц ДСТ без исходного расширения корня аорты при динамическом наблюдении способ Roman M.J. и соавт., 1989 завышал должные значения по отношению к фактическому ДКА при первичном обследовании и в последующем указывал, что диаметр корня аорты в среднем остается нормальным при очевидно более быстрых темпах его расширения у лиц с ДСТ в сравнении с контролем. Способ Devereux R.B. и соавт., 2012 на всех этапах динамического контроля свидетельствовал, что в среднем фактические значения ДКА у лиц с ДСТ остаются ниже таковых, соответствующих полу, возрасту и ППТ. Ни один из традиционных алгоритмов не позволил выявить лиц с явным расширением корня аорты при повторном обследовании.
Приведенные данные еще раз подтверждают, что традиционно используемые способы неточны в оценке корня аорты, в том числе и у лиц с ДСТ, что ограничивает их клиническое применение, особенно при относительно небольшой степени изменений, при этом способ Devereux R.B. и соавт., 2012 является наименее эффективным.
Разработанный в ходе исследования модифицированный способ определения должного диаметра корня аорты показал, что среди лиц с ДСТ явное расширение корня аорты встречается почти у каждого десятого пациента и может формироваться даже после 30 лет. Способ оказался более чувствительным в выявлении расширения корня аорты у лиц с дисплазией соединительной ткани в сравнении с традиционными алгоритмами как при первичной диагностике, так и при динамическом контроле. Часть пациентов с его помощью может быть отнесена к синдромным формам ДСТ. Указанные характеристики обосновывают использование нового способа в клинической практике для более точной оценки состояния корня аорты при дисплазии соединительной ткани и определении показании к более углубленному обследованию, включая генетическое тестирование, а возможно и при другой патологии. Последнее предположение нуждается в подтверждении в ходе исследований с соответствующим дизайном.