Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Стратификация риска при артериальной гипертензии и ассоциированных заболеваниях. Традиционные и новые методы прогнозирования неблагоприятного прогноза с учетом особенностей структурного и функционального ремоделирования сосудистого русла (обзор литературы) 16
1.1. Актуальность проблемы 16
1.2 Роль кардиоренальных взаимоотношений в структуре формирования риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений при артериальной гипертензии 20
1.3. Традиционные методы прогнозирования течения болезней системы кровообращения с учетом сосудистого ремоделирования 27
1.4. Прогностическая значимость нарушения функции почек в формировании сосудистого ремоделирования у пациентов с ишемической болезнью сердца 33
1.5. Роль канальцевой дисфункции в прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний 36
1.6. Системы стратификации риска развития и прогрессирования первичного хронического гломерулонефрита, с учетом сосудистого ремоделирования 39
1.7. Заключение 46
Глава 2. Материалы и методы клинического исследования 47
2.1. Дизайн исследования 47
2.2. Клиническая характеристика пациентов и экспериментальной группы 57
2.2.1. Клиническая характеристика первой группы пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом 57
2.2.2. Клиническая характеристика второй группы пациентов с артериальной гипертензией и хронической ишемической болезнью сердца 62
2.2.3. Клиническая характеристика третьей группы пациентов с артериальной гипертензией и первичным хроническим гломерулонефритом 67
2.2.4. Клиническая характеристика экспериментальной группы исследования 72
2.3. Методы исследования 74
2.3.1. Общеклиническое обследование 74
2.3.2. Лабораторные методы исследования 76
2.3.3. Инструментальные методы исследования 80
2.3.4. Морфологическое исследование нефробиоптата 81
2.3.5. Методика развития гломерулонефрита у экспериментальных лабораторных животных (крыс) 84
2.4. Статистическая обработка результатов 86
Собственные результаты 87
Глава 3. Роль сосудистого функционального ремоделирования в оптимизации прогнозирования развития осложнений у пациентов с артериальной гипертензией, острым коронарным синдромом на основании учета маркеров канальцевой дисфункции 87
3.1. Комплексный анализ влияния осмолярного клиренса, экскреции калия, натрия с мочой и нарушений водных сред организма при артериальной гипертензии и остром коронарном синдроме на вероятность усугубления кар-дио-ренальных взаимоотношений 88
3.1.1 Стратификация риска развития почечной дисфункции с учетом осмолярного клиренса 90
3.1.1.1 Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса, экскреции калия и натрия с мочой 92
3.1.1.2. Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса и нарушением водных сред организма 96
3.1.1.3 Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса и водным балансом организма 99
Глава 4. Оптимизация прогнозирования кардиоренальных взаимоотношений в отдаленном периоде после реваскуляризации миокарда у пациентов с артериальной гипертензией и хронической формой ишемии миокарда 102
4.1 Прогнозирование фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений с учетом маркеров почечной дисфункции 103
4.1.1 Прогнозирование фатальных сердечно-сосудистых событий 104
4.1.2 Прогнозирование острых форм ишемии миокарда 111
4.1.3 Прогнозирование развития мозгового инсульта 116
4.1.4 Прогнозирование вероятности повторных реваскуляризаций миокарда 121
4.1.5 Прогнозирование комбинированной суррогатной точки исследования 125
Глава 5. Клинико-морфологические аспекты тканевого ремоделирования и структурной перестройки сосудистого русла при артериальной гипертензии на примере первичного хронического гломерулонефрита 131
5.1. Прогнозирование ремоделирования сосудов почек малого диаметра с учетом клинико-лабораторных изменений и морфологических особенностей ремоделирования ткани почек 131
5.1.2. Изучение взаимосвязи ремоделирования сосудов почек малого диаметра и клинико-лабораторных параметров 132
5.1.1.2. Изучение взаимосвязи ремоделирования сосудов почек малого диаметра и структурной перестройки ткани почек 151
5.1.1.3. Патогенетические особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим гломерулонефритом 176
5.2. Молекулярная модель прогнозирования риска ремоделирования сосудов почек малого диаметра 219
5.2.1 Роль эндотелиотропных факторов в патогенетических аспектах 219
5.2.1.1 Прогнозирование сосудистого ремоделирования почек с учетом влияния эндотелиотропных факторов 220
5.2.1.3 Прогнозирование сосудистого ремоделирования почек с учетом влияния межмолекулярного взаимодействия 221
Глава 6. Прогнозирование сосудистого ремоделирования с учетом влияния артериальной гипертензии в экспериментальной модели хронического гломерулонефрита 226
6.1. Клинико-лабораторная характеристика групп экспериментальной модели хронического гломерулонефрита, связь с ремоделированием сосудов почек малого диаметра 226
6.2. Роль тубулоинтерстициальной перестройки в ремоделировании артерий почек малого диаметра в экспериментальной модели хронического гломерулонефрита 236
6.3. Прогнозирование ремоделирования артерий почек малого диаметра в экспериментальной модели хронического гломерулонефрита с учетом эндотелиотропных факторов 238
Заключение 240
Выводы 276
Практические рекомендации 277
Список сокращений 279
Список литературы 281
- Роль кардиоренальных взаимоотношений в структуре формирования риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений при артериальной гипертензии
- Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса, экскреции калия и натрия с мочой
- Патогенетические особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим гломерулонефритом
- Роль тубулоинтерстициальной перестройки в ремоделировании артерий почек малого диаметра в экспериментальной модели хронического гломерулонефрита
Роль кардиоренальных взаимоотношений в структуре формирования риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений при артериальной гипертензии
В 2008 году на съезде консенсусной группы по острому диализу (ADQI) был предложен термин «кардио-ренальный синдром» для применения в клинической практике [183]. Выделение КРС предполагало обращение внимания клиницистов на взаимосвязь патологий сердечно-сосудистой системы и почек, с формированием высокого риска развития осложнений и не благоприятностью прогноза. Более того, предложены маркеры наличия КРС для использования в клинической практике.
Термин КРС многогранное понятие, обозначающее единство этиологических и патофизиологических факторов развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек, характеризующееся взаимно потенцирующим действием при поражении любого из систем [235, 138, 146, 184, 212].
На основании первичности, а также характера патологии сердца или почек выделено 5 основных типов КРС [139, 125]. Первый тип КРС характеризуется быстрым ухудшением функции сердца, с последующим развитием острого почечного повреждения. Второй тип КРС формируется у пациентов с хронической сердечной дисфункцией с дальнейшим развитием прогрессирующей ХБП. Третий тип КРС регистрируется у лиц с острым почечным повреждением и острой декомпенсацией сердечной функции. Четвертый тип КРС развивается на фоне ХБП с формированием хронической патологии сердца. Пятый тип КРС относится к вторичному варианту поражения, т.е. при вовлечении в патологический процесс сердца или почек при каком-то ином заболевании. Характеристика типов КРС дает четкое представление о многообразии его проявлений и тяжести осложнений.
Известно, что при наличии ХБП основной причиной смерти являются сердечно-сосудистые осложнения [206, 204]. Согласно данным исследований, проведенным в Японии (CKD-ROUTE), США (CRIC), Великобритании (CRISIS), Испании (MERENA) распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП крайне высока – 26,8%, 33,4%, 47,2%, 39,1%, соответственно [233]. По результатам представленного метаанализа, проведенном в 2017 году, установлено, что средний показатель наличия систолической дисфункции у пациентов, начинающих диализную терапию составляет порядка 15%, а основными причинами нарушения функции миокарда, имеющими терминальную стадию ХПН являются анемия, АГ и ИБС [206]. В мета-анализе, проведенном в 2018 году в когорте 1 275 174 пациентов с наличием ССЗ, показано, что наибольшая распространенность факторов риска патологии ССС отмечена для курения (19,0%), ожирения (19,4%), неконтролируемого САД (17,1%), сахарного диабета 2 типа (6,6%), а также ХБП 3-5 стадий (5,6%) [102]. Aoki J et al (2017) отмечают, что увеличение смерти в 10-20 раз от ССЗ у пациентов, находящихся на диализе, по сравнению с общей популяцией, обусловлено развитием ИБС [22].
Характеристика КРС при исходной патологии ССЗ, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), как наиболее частого заболевания, демонстрирует высокую распространенность и смертность при развитии почечной дисфункции. Так, в проведенном исследовании EUROASPIRE IV (2017г) с участием 24 стран, включающем пациентов с ИБС, находящихся на амбулаторном лечении и больных ИБС, пребывающих в условиях стационара, устанавливались распространенность и выраженность маркеров почечной дисфункции – альбуминурии и сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) [218]. Показано, что частота встречаемости наличия СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2 у пациентов амбулаторного профиля составила 17,3%, а 12% больных имели сохранную фильтрационную функцию, но выраженную альбуминурию. В когорте пациентов, пребывающих в стационаре по поводу лечения ОКС, снижение СКФ наблюдалось у 17,6% (от 7,5 до 38,2%). Авторы отмечают, что у каждого 5 пациента с ИБС имеется снижение СКФ, а у каждого 10 больного регистрируется альбуминурия. Кроме того, риск развития осложнений ИБС и ХБП значительно повышается в данной группе пациентов.
В другом клиническом исследовании продемонстрировано, что наличие признаков почечной дисфункции является независимым предиктором смерти по причине сердечнососудистых осложнений (ССО), особенно в группе пациентов с наличием острого инфаркта миокарда (ОИМ) и мозгового инсульта [90]. Представлены данные, свидетельствующие о большем риске развития ССО у пациентов с признаками нарушения функции почек и ОИМ без подъема сегмента ST, по сравнению с больными, имеющими подъем сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) [42]. В когорте 66.311 пациентов было установлено, что наличие 3-5 стадий ХБП экспоненциально связано с вероятностью развития или прогрессирования ССЗ или сердечно-сосудистой смерти, с величиной риска с 1,63 до 4,55 и с 1,70 до 9,49 соответственно, по отношению к ХБП 1 стадии [83]. При обследовании пациентов с острой сердечной недостаточностью (2019) выявлено, что при наличии дисфункции почек риск однолетней смертности повышается до 9,2%, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек [145]. В недавно проведенном исследовании в группе 47716 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) был проведен анализ влияния наличия ХБП на сердечно-сосудистый прогноз [137]. Авторами исследования было установлено, что по мере снижения почечной функции увеличивается риск неблагоприятных кратко- и долгосрочного сердечно-сосудистого прогноза. Причем, данный риск был независимым от традиционных факторов риска, таких как возраст, функционального класса и длительности ХСН, уровня гемоглобина, сахарного диабета.
Высокодостоверными маркерами определения почечной дисфункции в клинической практике являются, безусловно, СКФ и альбуминурия. Показатель СКФ длительное время формирует представление не только о патологии почек, но и как маркера сердечнососудистого риска [144, 84, 170]. Многочисленными исследованиями показано, что по мере снижения СКФ возрастает риск развития и прогрессирования ССЗ, в частности ИБС [84, 67, 111, 134], ХСН [100, 127, 209], повышается риск неблагоприятного исхода у пациентов с ОИМ [48, 143, 187], доказана отрицательная прямая зависимость с распространенностью атеросклеротического повреждения коронарных артерий [28, 58, 123].
Важно отметить, что не только факт снижения СКФ формирует неблагоприятный риск сердечно-сосудистых осложнений, но и степень его снижения. Известно, что на основании снижения величины СКФ разработана классификация ХБП (KDIGO), с указанием, что по мере уменьшения фильтрационной функции почек существенно возрастает риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений [8]. На основании данной классификации выделено 5 стадий ХБП. ХБП 1 стадии соответствует величине СКФ более 90 мл/мин/1,73м2 при наличии маркеров почечной дисфункции, ХБП 2 стадии – 60-89 мл/мин/1,73м2, ХБП 3А стадии – 45-59 мл/мин/1,73м2, ХБП 3Б стадии – 30-44 мл/мин/1,73м2, ХБП 4 стадии – 15-29 мл/мин/1,73м2, ХБП 5 стадии - 15 мл/мин/1,73м2. Причиной дополнительного деления 3 стадии ХБП на А и Б подклассы являлась разная величина риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования ХПН, с более высокими показателями смертности и умеренным прогрессированием ХПН при ХБП 3А стадии и более высоким риском достижения терминальной ХПН и меньшим риском летальных ССО при ХБП 3Б стадии [9]. Более того, проводились исследования относительно малого снижения СКФ – 90-60 мл/мин/1,73м2 – в результате которых выявлено, что связь с повышением вероятности смертности от ССЗ являлась незначительной, по сравнению с СКФ 60 мл/мин/1,73м2 [201].
В одном из крупных мета-анализов, выполненном в 2017 году, проведена статистическая оценка сердечно-сосудистой и общей смертности в зависимости от выраженности снижения СКФ [220]. Исходя из представленных данных можно утверждать, что по мере снижения фильтрационной способности почек скорректированный риск как общей, так и сердечно-сосудистой смерти значительно возрастает. Причем, кривые начинают расходиться еще в самом начале периода наблюдения. Необходимо отметить, что представленные данные согласуются с общей концепцией ХБП и необходимостью произведенного деления 3 стадии на А и Б подгруппы.
На основании мета-анализа Консорциума влияния ХБП на смертность установлена U-образная кривая, зависящая от степени снижения СКФ [8]. Риск смерти имеет относительное плато при СКФ 75-105 мл/мин/1,73м2, со значительным увеличением при снижении СКФ менее 75 мл/мин/1,73м2, характеризуя общую смертность, а также от сердечнососудистой патологии. Причем, при достижении СКФ 45 мл/мин/1,73м2 риск смертности от ССО имеет менее выраженный подъем кривой, по сравнению со смертностью от всех причин.
Известны способы оценки СКФ, используемые в клинической практике – экзогенный и эндогенный методы определения фильтрационной функции [14]. В современной клинической практике широко распространен и рекомендован к применению расчетный способ определения фильтрационной функции почек. На основании крупномасштабных эпидемиологических исследований были предложены различные способы расчета СКФ, однако в настоящее время широкое применение, обусловленное наибольшей точностью полученных результатов, получила формула CKD-EPI [12, 8].
Прогностическая значимость альбуминурии претерпевала множество изменений при изучении ее влияния на сердечно-сосудистую смертность. Изначально, для обозначения наличия небольшого количества альбумина в моче в диапазоне 30-300 мг/л, был предложен термин микроальбуминурия. В 2010 году Национальными рекомендациями общества нефрологов термин микроальбуминурии был заменен на градацию альбуминурии по количеству определяемого в моче альбумина [12]. Альбуминурия (А) 0 соответствует уровню альбумина менее 10 мг/креатинин, А1 – 10-29 мг/креатинин, А2 – 30-299 мг/кре-атинин, А3 – 300-1999 мг/креатинин, А4 – более 2000 мг/креатинин. Согласно рекомендациям KDIGO (2012), принято решение выделить 3 группы альбуминурии – А1 (альбумин в моче менее 30 мг/креатинин), А2 (альбумин в моче 30-300 мг/креатинин), А3 (альбумин в моче более 300 мг/креатинин).
Модель прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и острым коронарным синдромом с учетом осмолярного клиренса, экскреции калия и натрия с мочой
Методом корреляционного анализа установлена прямо пропорциональные связи величин ОК и натрия мочи (r = 0,27, р = 0,005), натрийуреза (r = 0,39, р = 0,00004), ка-лийуреза (r = 0,38, р = 0,0001), НКЭ (r = 0,28, р = 0,004), НКУ (r = 0,41, р = 0,00001). На рисунках 19, 20, 21, 22, 23 представлены графики корреляционной регрессии ОК мочи и исследуемых показателей мочевого электролитного остатка.
Установленные взаимосвязи ожидаемы и подтверждают статистическую достоверность полученной информации. Повышение калийуреза и натрийуреза может быть ассоциировано как с увеличением поступления жидкости, так и со сниженной реабсорбцией канальцев почек. С целью наиболее вероятного определения генеза повышения электролитного остатка были проведены дополнительные статистические анализы. Во-первых, при отсутствии повреждения канальцев почек концентрация электролитов плазмы должна соответствовать их концентрации в моче. Проведен корреляционный анализ соответствия концентрации натрия и калия в плазме и моче. Статистически достоверных данных для натрия (р = 0,5) и калия (р = 0,26) получено не было. Для верификации данной закономерности произведен расчет показателя дефицита натрия и калия плазмы, согласно которому при увеличении реабсорбции канальцев, связанном с введением электролитных растворов или иными физиологическими механизмами, дефицит электролитов должен отсутствовать или находиться в какой-либо закономерной связи. Дефициты калия и натрия плазмы были рассчитаны по формулам:
Дефицит натрия (ммоль/л) = [142 (ммоль/л) - натрий плазмы пациента (ммоль/л)] 0,2 массы тела (кг)
Дефицит калия (ммоль/л) = [5,0 (ммоль/л) - К плазмы пациента (ммоль/л)] 0,2 массы тела (кг).
Средние показатели дефицита натрия плазмы составили 22,19±4,95 ммоль/л, калия – 15,58±0,74 ммоль/л.
При корреляционном анализе с величиной ОК статистически достоверных значений для дефицита натрия (р = 0,7) и калия (р = 0,55) плазмы получено не было. Представленные данные подтверждают отсутствие связи с электролитным содержанием плазмы крови и мочи и свидетельствуют в пользу снижения реабсорбции канальцев, а следовательно канальцевой дисфункции.
Во-вторых, методом логистического регрессионного анализа установлено самостоятельное влияние концентрации калия мочи (2-критерий = 4,63, р = 0,03) и калийуреза (2-критерий = 4,85, р = 0,03) на риск развития коронарного ремоделирования в виде повторных РМ, а также калийуреза на вероятность РМ и стабильной стенокардии (2-критерий = 7,54, р = 0,006). В таблице 12 представлена стратификация риска развития повторных РМ в зависимости от уровня калия мочи и калийуреза.
Влияние показателя натрия мочи на вероятность развития РМ (р = 0,15) или РМ и стабильной стенокардии (р = 0,08), а также НКУ (р = 0,08, р = 0,06 соответственно) и НКЭ (р = 0,095, р = 0,07 соответственно), получено не было, однако статистическая достоверность большинства представленных показателей имела тенденцию к достоверности. Согласно модели исследования все пациенты, имеющие до начала исследования в анамнезе хроническую болезнь почек, не включались в исследование. Установление данного критерия невключения в исследование являлось необходимым для оценки первичного характера канальцевой дисфункции в связи с возникновением острой коронарной патологии. Несмотря на установленный критерий был проведен корреляционный анализ сопоставимости канальцевой реабсорбции и показателей фильтрационной способности почек. Верификация статистических показателей уровня калия, натрия, калийуреза, натрийуреза, НКЭ, НКУ с концентрацией сывороточных мочевины, креатинина, СКФ статистически достоверных данных не установила (р 0,05).
Однако необходимо отметить, что у пациентов с АГ и ОКС, вследствие реализации КРС, может отмечаться снижение фильтрационной функции, как правило адаптивного характера. Логистический регрессионный анализ позволил установить, что при повышении ОК и мочевины сыворотки крови возникает статистически достоверное усугубление риска развития повторных РМ (2-критерий = 8,46, р = 0,015) (рис 24).
Полученные результаты не противоречат установленной концепции предикторного значения канальцевой дисфункции в формировании коронарного ремоделирования, а наоборот, подтверждают ее значимость. Среди показателей фильтрационной способности почек только мочевина реабсорбируется почечными канальцами, в связи с этим совместное наличие повышение концентрации мочевины сыворотки и осмолярного клиренса подтверждают наличие канальцевой дисфункции и потенцируют риск ремоделирования коронарных артерий, в виде развития повторных РМ.
Патогенетические особенности ремоделирования сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией и хроническим гломерулонефритом
При выполнении вазометрии у пациентов с АГ и первичным ХГН и регистрации структурных параметров, указывающих на их ремоделирование, учитывались также факторы, являющиеся признаками структурной перестройки артериального русла малого диаметра. Среди всех известных параметров были выделены такие как слущивание эндотелия артерий, наличие фиброза, фиброэластоза и гиалиноза артериальной стенки.
Проведенный статистический анализ логистической нелинейной регрессии позволил установить ряд факторов, повышающих вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, учитывающих лабораторные и морфометрические данные. Более того, выделены две группы сравнения, ранжированные на основании наличия или отсутствия слущивания эндотелия. Первую группу составляли пациенты без наличия слущи-вания эндотелия артерий почек малого диаметра при морфологическом исследовании нефробиоптатов (80 пациентов, 78,4%), вторую группу – с наличием данного признака (22 пациента, 21,6%).
Среди лабораторных данных прогностическое значение имело снижение уровня гемоглобина (2-критерий = 5,12, р = 0,02), величина гипоальбуминемии (2-критерий = 6,85, р = 0,009). Необходимо отметить, что предикторная значимость снижения уровня гемоглобина и альбуминемии имеет опосредованное значение. Вероятнее всего, наличие анемии у пациентов с первичными ХГН является реализацией процесса ремоделирования почечной ткани, с угнетением образования эритропоэтинов и, таким образом, снижением концентрации гемоглобина крови. В тоже время гипоальбуминемия указывает на наличие отечного синдрома, формирующегося при наличии активного патогенетического процесса ХГН, т.е. в результате развития или прогрессирования заболевания. Можно предположить, что данные лабораторные маркеры являются клиническим инструментом диагностики сосудистого повреждения при наличии ремоделирования ткани почек и активного процесса патогенетических механизмов при ХГН. Однако, показатели непосредственные активности ХГН такие как белок мочи, определенный различными способами, достоверных значений не показали [белок в разовой (р = 0,14) и суточной порции мочи (р = 0,94), эритроциты (р = 0,69) и лейкоциты (р = 0,51)]. В связи с этим реализация опосредованного действия снижения гемоглобина и белка крови в прогнозе слущивания эндотелия маловероятно связана с активностью ХГН. В связи с этим структурная перестройка тубулоинтерстиция и формирование «феномена разряжения» сосудистой ткани является наиболее обоснованным процессом в повреждении эндотелия.
На рисунках 132 и 133 показаны графики логистической регрессии, оценивающие риск слущивания эндотелия при изменении величин гемоглобина и альбумина плазмы.
Статистический анализ других показателей крови, потенциально значимыми в патогенезе ХГН, таких как креатинин (р = 0,52), мочевина (р = 0,38), общий белок (р = 0,27), СОЭ (р = 0,98), общий холестерин (р = 0,13), глюкоза (р = 0,63), фибриноген (р = 0,87), лейкоциты крови (р = 0,16), эритроциты крови (р = 0,13) достоверных значений не показал. Используя расчетный способ определения величины СКФ на основании полученных данных сывороточного креатинина, установлено, что фильтрационная способность почек также не оказывает статистически значимого влияния на ремоделирование артериальной стенки (р = 0,16), как и ранги стадий ХБП (р = 0,81).
Клинико-анамнестические данные не позволили установить статистически значимого влияния на риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, среди которых оценивались длительность ХГН (р = 0,08), наличие отечного синдрома (р = 0,06), уровень САД (р = 0,5), ДАД (р = 0,23) и наличие ГЛЖ (р = 0,07). Важно отметить, что критерии статистической достоверности показателей стажа заболевания, наличия отечного синдрома и ГЛЖ имели тенденцию к достоверности.
Для оценки влияния морфологических параметров ремоделирования почечной ткани на вероятность формирования слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра проводился статистический анализ между группами сравнения, выделенными в соответствие с наличием или отсутствием данного признака повреждения артериальной стенки, и с помощью нелинейной логистической регрессии. В таблице 24 приведены статистически значимые параметры, оказывающие влияние на риск слущивания эндотелия.
Как видно из представленного статистического анализа, преобладающими факторами, повышающими риск слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра, являлись фиброзно-склеротические изменения почек, а также было выявлено влияние воспалительных изменений ткани почек.
Логистический регрессионный анализ позволил установить, что риск слущивания эндотелия артерий почек малого калибра повышается на 29,08% при наличии склероза мезангиума, на 24,21% - сегментарного склероза капиллярных петель клубочка, на 17,69% - гиалинозе клубочка, на 18,81% - фиброзе клубочка, на 19,37% - склерозе клубочка, на 17,46% – дистрофии подоцитов, на 20,82% - накоплении липидов в подоцитах. Важно, что при отсутствии ТИК вероятность формирования риска слущивания эндотелия составляет 5,56%, а при наличии ТИК риск повышается до 25,3%, отсутствие ТИФ ассоциировано с риском 4,17%, наличие – 27,27%, ТИВ – 7,5% и 31,15% соответственно.
Статистический учет тяжести наличия ТИФ и ТИВ позволил стратифицировать риск развития слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Также выявлены статистически значимые данные, указывающие на повышение риска при увеличении площади фиброза интерстиция и выраженности гломерулосклероза. Полученные данные представлены на рисунках 134, 135, 136, 137.
Признаки воспалительного ремоделирования ткани почек также показали статистически значимое влияние на вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Так наряду с продемонстрированным влиянием ТИВ, наличие очаговой лимфо-гистио-плазмоцитарной инфильтрации повышает риск развития слущивания эндотелия на 21,89%.
Анализ изменений структуры канальцев и протоков позволил выявить статистически достоверные данные, указывающие на повышение вероятности слущивания эндотелия. Очевидно, изменение данных структур формирует повышение внутриклубочкового давления, с последующим прогрессированием повреждения интерстиция. Установлено, что наличие фокусов атрофии протоков повышает вероятность слущивания эндотелия на 18,04% по сравнению с отсутствием данного фактора, гиалиноз базальных мембран протоков – на 20,82% соответственно.
Признаки иммунных включений в структуры почечной ткани, в виде наличия депозитов, статистически значимо определяют вероятность слущивания эндотелия артерий почек малого диаметра. Наличие депозитов ассоциировано с риском слущивания эндотелия в 27,54%, а при отсутствии данного фактора вероятность снижается до 9,37%.
Исследуя потенцирующее влияние нескольких факторов риска на вероятность слу-щивания эндотелия установлено, что при наличии склероза мезангиума и повышении уровня мочевины или снижения СКФ, исследуемый риск возрастает. Так, при наличии склероза мезангиума и концентрации мочевины 5 ммоль/л вероятность слущивания эндотелия составляет 39,4%, при повышении до 8 ммоль/л, риск возрастает до 43,17%, до 10 ммоль/л – 45,7%, до 15 ммоль/л – 52,2% (2-критерий = 11,83, р = 0,003). Нормальный диапазон СКФ составляющий 120 мл/мин/1,73м2 при наличии склероза мезангиума ассоциировано с риском слущивания эндотелия 32,25%, снижение СКФ до 80 мл/мин/1,73м2 составляет вероятность слущивания эндотелия 41,3%, СКФ равная 40 мл/мин/1,73м2 повышает вероятность до 47,62%, 15 мл/мин/1,73м2 – до 51,62% (2-критерий = 10,79, р = 0,005).
Роль тубулоинтерстициальной перестройки в ремоделировании артерий почек малого диаметра в экспериментальной модели хронического гломерулонефрита
Анализ изучения тубулоитерстициальной ткани в исследуемых группах животных показал морфологические изменения, характерные для ХГН.
На 15 сутки в группе А+Г были выявлены расширение мезангиума, увеличение размеров клубочка, набухание эндотелия, дистрофия эндотелиальных клеток, сегментарная пролиферация мезангиальных и эндотелиальных клеток, деформация базальных мембран капилляров, увеличение толщины стенок капилляров, уменьшение просвета и облитерация капиллярных петель, белковая дистрофия эпителия извитых канальцев, фокусы атрофии канальцев и протоков, ТИВ.
На 30 сутки в группе А+Г к имеющимся изменениям установлены интерпозиция ме-зангиума, мезангиальная и эндотелиальная гиперклеточность, гиалиновые тромбы в капиллярах. Признаки ТИФ установлены у 1 из 3 крыс.
На 60 сутки в группе А+Г дополнительно установлено наличие сегментарного гиа-линоза капиллярных петель клубочка и ТИФ у всех исследуемых крыс (3 из 3).
В группе А+Г+С на 15 сутки эксперимента к изменениям, выявленным в группе А+Г установлено наличие интерпозиции мезангиума, гиалиновые тромбы в капиллярах, а на 30 сутки в группе А+Г+С установлено наличие сегментарного гиалиноза капиллярных петель клубочка, клеточные полулуния, новообразования мембранозного матрикса, гиа-линоз интерстиция и ТИФ у всех крыс (3 из 3). На 60 сутки эксперимента в группе А+Г+С выявлено дополнительно к изменениям группы А+Г фиброзно-клеточные полулуния, ги-алиноз базальных мембран канальцев, гиалиноз клубочка и тубулоинтерстиция, ТИФ установлен у 3 из 3 крыс.
В группе А+Г+С+П отмечалась менее выраженная картина тубулоитенстициальных изменений, однако подтверждение экспериментального гломерулонефрита было получено. Установлено наличие расширения мезангиума, увеличение размеров клубочка, дистрофия эндотелиальных клеток, белковая дистрофия эпителия извитых канальцев, ТИВ.
На 30 сутки эксперимента в группе А+Г+С+П установлено наличие к имеющимся морфологическим изменениям на 15 сутки в данной группе интерпозиция мезангиума, набухание эндотелия, дистрофия эндотелиальных клеток, сегментарная пролиферация эндотелиальных и мезангиальных клеток, утолщение стенок капилляров, сужение просвета и облитерация капиллярных петель, мезангиальная и эндотелиальная гиперклеточ-ность, гиалиновые тромбы в капиллярах, фокусы атрофии канальцев и протоков
На 60 сутки в группе А+Г+С+П дополнительно был выявлен гиалиноз интерстиция и ТИФ у 1 из 3 крыс.
В группе А на 15 сутки установлено наличие увеличение клубочков, расширение мезангиума, набухание эндотелия, дистрофия эндотелиальных клеток, утолщение стенок капилляров, сужение просвета капиллярных петель клубочка, эндотелиальная гиперкле-точность, облитерация капиллярных петель, гиалиновые тромбы в просвете капилляров, белковая дистрофия эпителия извитых канальцев, ТИВ.
На 30 сутки эксперимента группы А выявлено нивелирование морфологических изменений по сравнению с 15 сутками. Установлено увеличение клубочков, расширение мезангиума, набухание эндотелия, дистрофия эндотелиальных клеток, белковая дистрофия эпителия извитых канальцев, ТИВ.
Важно отметить, что на 60 сутки морфологических изменений почек в группе А не установлено. Вероятнее всего введение неспецифического иммунного стимулятора неполного адъюванта Фрейнда являлось транзиторной реакций с проявлением клубочко-вого повреждения, с последующей иммунной адаптацией к введению стимулятора.
При анализе морфологической картины почек во всех периодах наблюдения патологических изменений выявлено не было.
Таким образом, можно сделать вывод, что в группах с развитием экспериментального гломерулонефрита – А+Г, А+Г+С и А+Г+С+П были сопоставимые морфологические изменения тубулоинтерстициальной ткани с наибольшей выраженностью и быстротой формирующихся изменений в группе А+Г+С и с меньшими проявлениями и более длительно развивающимся изменением тубулоинтерстиция в группе А+Г+С+П.
Феномен «разряжения» почечной ткани возможен как фактор патогенетического влияния на ремоделирование артерий почек малого диаметра, что подтверждается полученными результатами, а именно более выраженной структурной перестройкой в группе А+Г+С тубулоинтерстициальной и сосудистой ткани. Однако, структурная перестройка тубулоинтерстиция в группе А+Г+С+П не привела к ремоделированию малого артериального русла. Вероятнее всего, объяснением данного результата может быть ангиопро-тективный эффект периндоприла, причем раннее начало его приема.