Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Системные проявления псориаза: современные представления о патогенезе и клинике дерматоза .10
1.2 Современные подходы к диагностике патологии печени и желчного пузыря при псориазе .19
1.3 Современные подходы с терапии псориаза и сочетанной патологии печени 25
Глава 2. Матер алы и методы исследования 34
2.1 Клиническая характеристика больных 34
2.2 Методы исследования печени 45
2.3 Методы исследования желчного пузыря 48
2.4 Методы лечения пациентов с коморбидной патологией печени, желчного пузыря и псориазом .49
2.5 Статистическая обработка результатов исследования 50
Глава 3. Клинические, биохимические,инструментальные критерии патологии печени и желчного пузыря у пациентов с псориазом 51
3.1 Клинические критерии состояния печени и желчного пузыря при псориазе 51
3.2 Лабораторные и инструметальные признаки патологии печени и желчного пузыря при псориазе .59
3.3 Биохимические характеристики пузырной порции желчи у пациентов с псориазом 79
3.4 Сывороточные маркеры фиброза при патологии печени у пациентов с псориазом 82
ГЛАВА 4. Состояние печени и желчного пузыря у пациентов с псориазом на фоне терапии гепатотропными препаратами
4.1. Оценка эффективности терапии коморбидной патологии: дерматологические аспекты 90
4.2 Оценка эффективности терапии коморбидной патологии: гепатобилиарные аспекты .91
Заключение .100
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список литературы
- Современные подходы к диагностике патологии печени и желчного пузыря при псориазе
- Методы исследования печени
- Лабораторные и инструметальные признаки патологии печени и желчного пузыря при псориазе
- Оценка эффективности терапии коморбидной патологии: гепатобилиарные аспекты
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В настоящее время псориаз рассматривают как системное заболевание с вовлечением в патологический процесс органов кровообращения, желудочно-кишечного тракта, почек, опорно-двигательного аппарата [Топычканова, Е.П., 2014; Chiu M.W., С. №, 2014; Gisondi P. etal., 2015; Horreau С. etal., 2013].
В литературе опубликованы работы, посвященные состоянию печени при псориазе [Candia R. etal, 2015; Roberts К.К. etal., 2015; Abedini R. etal, 2015; Gisondi P. etal, 2010; Lindsay K. etal, 2009]. Внимание исследователей в основном привлекали питолитический, реже - холестатический синдромы, косвенно отражающие некровоспалительные процессы в гепатоцитах [Perlamutrov Y. etal., 2014; Tula Е. etal, 2016]. Отсутствуют данные о вариантах неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) при псориазе, о связи этой патологии, а также изменений желчного пузыря с клиническими формами, длительностью и характером терапии дерматоза, нет данных о наличии и стадиях фиброза печени. Сведения о патологии желчного пузыря при псориазе единичны [Балтабаев М.К. и др., 2005; Tong L.X. etal, 2015]. Исследований химического состава желчи не проводилось.
Для клинициста актуальным является определение стадии фиброза печени неинвазивными методами, поскольку гепатобиопсию при псориазе выполнить сложно, не усугубив течения дерматоза. Исследования сывороточных маркеров фиброза и эластометрия печени у пациентов с псориазомне проводились.
Важным аспектом клинической практики становится оптимизация тактики ведения пациентов с изменениями печени и желчного пузыря на фоне псориаза; эта проблема актуализируется при проведении иммуномодулирующей терапии дерматоза, когда риски нежелательных последствий терапии увеличиваются, а лечебные эффекты снижаются [Mansouri B. etal, 2013; Tan K.W., Griffiths С.Е., 2016]. В последние десятилетия внимание клиницистов привлекает урсодеоксихолевая кислота (УДХК), обладающая плейотропными эффектами, которые определяют широту показаний к применению препарата при заболеваниях ЖКТ. Уросодеоксихолевая кислота также эффективна у кардиологических пациентов с метаболическим синдромом и патологией печени
[Ивашкин В.Т. и др., 2009; Маев И.В. и др., 2013; Musso G. etal, 2012]. Анализ эффективностии безопасности терапии с применением УДХК при коморбидной патологии - НАЖБП, патологии желчного пузыря у пациентов спсориазом не проводился. Все изложенное определило актуальность настоящей работы.
Цель исследования
Оптимизация диагностики и тактики ведения пациентов с патологией печени и желчного пузыря у пациентов с псориазом.
Задачи исследования
У пациентов с псориазом изучить:
-
частоту встречаемости, клинические, ультрасонографические и биохимические критерии патологии печени;
-
частоту встречаемости, клинические, ультрасонографические признаки патологии желчного пузыря, химический состав желчи;
-
концентрацию прямых маркеров фиброза в сыворотке крови - гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV-ro типа (CL-IV) в сопоставлении с данными эластометрии печени;
-
сопоставить полученные данные о состоянии печени и желчного пузыря с клинической формой, длительностью заболевания и характером базисной терапии;
-
оценить эффективность и безопасность терапии с применением УДХК (Урсосана) при патологии печени и желчного пузыря у пациентов с псориазом, получающих базисную терапию дерматоза.
Научная новизна
Впервые определены клинико-лабораторные и инструментальные особенности НАЖБП, изучены клинические и лабораторно-инструментальные признаки патологии желчного пузыряу пациентов с псориазом, определены факторы риска формирования гепатобилиарных нарушений. Впервые выявлена связь тяжести течения дерматоза с патологией желчного пузыря - очаговым холестерозом, билиарным сладжем, конкрементами на фоне гипомоторной дискинезии. Впервые у пациентов с псориазом установлен системный характер
изменений липидного спектра крови и желчи. Впервые исследованы эластометрические показатели фиброза печени у пациентов с коморбидной псориазу патологией печени и желчного пузыря, сопоставлена частота различных стадий фиброза при НАЖБП с клиническим вариантом, и особенностями базисной дерматоза. Впервые при НАЖБП у пациентов с псориазом исследованы прямые маркеры фиброза - содержание гиалуроной кислоты (ПС) и коллагена IV типа (CL-IV) в сыворотке крови, определена корреляция между содержанием CL-IV в сыворотке и стадией фиброза печени. Впервые показаны эффективность и безопасность примененияУДХК при НАЖБП, патологии желчного пузыря у пациентов с псориазом.
Практическая значимость
Результаты исследований определили высокую частоту коморбидности НАЖБП, патологии желчного пузыря и псориаза, что ориентирует на целенаправленное выявление гепатобилиарных нарушений в этой группе пациентов. Предложен алгоритм комплексной диагностики НАЖБП с определением индекса стеатоза; показана возможность определения концентрации CL-IV в сыворотке крови и эластометрии печени диагностики фиброза печени. Определены новые факторы риска развития НАЖБП и патологии желчного пузыря у пациентов с псориазом: тяжесть течения, длительность текущего обострения дерматоза, вариант базисной терапии.
Предложенная схема терапии с УДХК при НАЖБП в сочетании с патологией желчного пузыря у пациентов с псориазом, получающих базисную терапию, позволит улучшить показатели функционального состояния печени и желчного пузыря, уменьшить системные липидные нарушения, достичь более полной ремиссии дерматоза. Результаты исследования могут стать основой для разработки клинических рекомендаций по ведению пациентов с коморбидной патологией печени и желчного пузыря и псориазом.
Основные положения, выносимые на защиту
1.Частота и клинические варианты неалкогольной жировой болезни печени и патология желчного пузыря ассоциированы с тяжестью, длительностью псориаза, особенностями базисной терапии.
-
Неалкогольная жировая болезнь печени и патология желчного пузыря при псориазе развиваются на фоне изменений липидного спектра крови и желчи.
-
Повышение содержания коллагена IV типа, эластометрические признаки фиброза выявляются на фоне неалкогольной жировой болезни печени, ассоциированной с прогрессирующим средне-тяжелым и тяжелым псориазом.
-
Включение препарата урсодеоксихолевой кислоты (препарат Урсосан по 15 мг/кг/сутки на 24 недели) в терапию неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с патологией желчного пузыря у пациентов с псориазом способствует улучшению клинико-инструментальных и лабораторных признаков активностинеалкогольной жировой болезни печени, уменьшает индекс стеатоза печени, выраженность дислипидемии, дисхолии, частоту билиарного сладжа, не усугубляет фиброз печени, способствует достижению более полной ремиссии дерматоза.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно разработан дизайн исследования, выполнено клиническое обследование пациентов, их динамическое наблюдение и лечение, дана клиническая трактовка результатов лабораторного и инструментального исследования, проведена статистическая обработка данных; автор самостоятельно сформулировала положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации, написала текст диссертации, выступала на конференциях с сообщениями по теме работы.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты настоящего диссертационного исследования внедрены в клиническую практику отделения амбулаторной гастроэнтерологии (городской гастроэнтерологический центр) ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №5», практику работы клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, в учебный процесс на кафедре терапии педиатрического и стоматологического факультетов при обучении врачей, клинических ординаторов по специальности «гастроэнтерология»; используются в
учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России при обучении врачей, ординаторов по специальности «дерматовенерология». Результаты исследования вошли в учебное пособие, получившее гриф УМОРФ, «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения (алгоритмы)» [Козлова И.В. с соавт., 2013].
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на 17-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012); 14-м, 16-м международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург-Гастро-2012», «Санкт-Петербург-Гастро-2014» (Санкт-Петербург, 2012; 2014); на 19-й Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2014); на 14 съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2014); совместной научной конференции кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, терапии ФПК и ППС, кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России (Саратов, 2016). По теме диссертации опубликованы 11 научных работ, из которых 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 141 странице компьютерного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 21 рисунком. Список литературы содержит 271 источник, из них 109 отечественных и 162 иностранных.
Современные подходы к диагностике патологии печени и желчного пузыря при псориазе
Своевременная и эффективная терапия псориаза и ассоциированной с ним патологии имеет огромное медико-социальное значение. Исходя из мультифакторного генеза дерматоза, становится очевидной важность комбинированного лечения с применение местных и системных препаратов, что позволяет проводить профилактику рецидивов, предотвращать развитие осложнений [100]. Терапия назначается с учетом распространенности и выраженности псориатического процесса, коморбидности, половых и демографических особенностей пациента, наличия противопоказаний [202].
Основной целью лечения псориаза является достижение клинической ремиссии и профилактика обострений, что достигается посредством подавления пролиферации кератиноцитов и устранения воспалительного процесса [55].
Легкое течение болезни, имеющей локальный характер, позволяет ограничиться применением только местного лечения [55]. Используют кератолитические (в основе - салициловая кислота) и гидратирующие (кремы, содержащие ланолин) средства, угольную смолу [41, 186]. При псориазе широко используются топические средства с кортикостероидами, что позволяет в сжатые сроки достичь клинического эффекта и удобно в применении [102]. Кортикостероиды ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов, обеспечивая тем самым противовоспалительное действие [84]. Нерациональное использование топических кортикостероидных средств способствует появлению участков атрофии, гипопигментации и тахифилаксии, инициирует местные инфекции и торпидное течение дерматоза [84, 139]. К местному лечению при псориазе относятся аналоги витамина D в разных лекарственных формах, ПУВА-терапия, синтетические ретиноиды топического действия [258]. Кальципотриол тормозит пролиферацию клеток эпителия и способствует морфологической дифференциации кератиноцитов путем нормализации развития клеток [100]. Указанные препараты достаточно эффективны, но в большинстве случаев формируется раздражение кожных покровов вокруг псориатических бляшек, что требует дополнительной топической кортикостероидной терапии [48].
Местная терапия псориаза предусматривает проведение ультрафиолетового облучения кожи с помощью волнразличных диапазонов, в том числе, селективную фототерапию; ультрафиолетовое облучение в сочетании с ПУВА-терапией; лазеротерапию и др. [6, 70]. Фотохимиотерапия (или ПУВА-терапия) - один из эффективных способов лечения тяжелых распространенных форм дерматоза, резистентных к традиционной терапии [11]. Метод основан на использовании фотосенсибилизаторов фурокумаринового ряда псораленов и длинноволновых ультрафиолетовых лучей 360-365 нм: аммифурина, ламадина, оксоралена-ультра [52]. Взаимодействие фотосенсибилизатора, активированного ультрафиолетовыми лучами, с ДНК приводит к подавлению синтеза нуклеиновых кислот и белка и торможению пролиферации. Предполагают восстанавливающее влияние фотохимиотерапии на секрецию и обмен простагландинов, иммунокомпетентные клетки кожи [55]. ПУВА-терапия проводится курсами 1-2 раза в год и по данным различных авторов, эффективна у 70-95% больных псориазом [28]. При распространенных, торпидных формах псориаза, особенно эритродермической и пустулезной, рекомендуют применение ПУВА в комбинации с ретиноидами (Ре-ПУВА): неотигазон или тигазон - курсом 1-2 недели, впоследствии добавляют фотохимиотерапию [97]. ПУВА-терапия может инициировать сухость и зуд кожи, фотодерматит, формирование катаракты, гепатотоксичность [97]. Для предотвращения или уменьшения побочных реакций пациентам, получающим ПУВА-терапию, рекомендуют прием гепатопротекторов [97]. В состав комплексной терапии входят ароматические ретиноиды, иммуносупрессоры, кортикостероиды. Показаниями к их назначению являются полиартрит, псориатическая эритродермия, пустулезная форма псориаза, вульгарный распространенный псориаз, устойчивый к другим направлениям терапии [84].
Иммунопатологические изменения при псориазе определяют необходимость проведения иммуносупрессивной терапии, к которой относится применение циклоспорина А, метотрексата. Последний обладает ингибирующим действием на тимидилсинтетазы и дегидрофолат-редуктазы, секрецию тетрагидрофолиевой кислоты, которая, будучи коферментом, преобразует урацилдезоксирибозид в тимидин, нарушает репликацию ДНК; в результате блокируются пролиферация и клеточный митоз [197].
Влияние метотрексата на функции и структуру печени остается предметом дискуссии. В некоторых исследованиях показано прогрессирующее поражение печени на фоне многолетнего приема метотрексата: кумулятивная доза метотрексата приводит к фиброзным изменениям в печени [264]. М. Newman и соавт. (1989), исследовав 364 результата биопсии 168-ти пациентов с псориазом и длительной терапией метотрексатом, показали снижение на 50% нормальных показателей гепатобиоптата при кумулятивной концентрации метотрексата в дозе 3115 мг.
Rees L.T. и соавторы обследовали 70 больных с псориазом [234]. Их разделили на 2 группы по 35 человек: получающие и не принимавшие метотрексат. В группе пациентов, не принимавших метотрексат, результаты гепатобиопсии определили в 80% нарушения структуры печени, в 3% - фибротические изменения. В группе пациентов, получавших метотрексат, изменения в печени были обнаружены у 71%, фиброз - у 6% и у 1-го больного (3%) был диагностирован цирроз печени. Авторы сделали вывод об отсутствии статистически значимых различий в гистологических изменениях печени между пациентами, получавшими и не получавшими метотрексат.
Среди препаратов, имеющих терапевтический эффект при псориазе, важное место занимают ароматические ретиноиды (тигазон и неотигазон). В основе терапевтической эффективности ароматических ретиноидов при псориазе лежат торможение пролиферации эпителиальных клеток кожи, нормализация процессов ороговения и стабилизация клеточных мембран [97]. Тигазон способен тормозить миграцию нейтрофильных гранулоцитов в коже, что определяет его применение при генерализованном пустулезном псориазе. Однако частые побочные явления, особенно при длительном применении (шелушение кожи ладоней и подошв, трещины губ, сухость слизистых оболочек, выпадение волос, кровоточивость десен и слизистой носа, возможное развитие конъюнктивитов и изменения хрусталика, гепатотоксическое воздействие, возможный тератогенный эффект) являются сдерживающими факторами для их назначения [36].
Методы исследования печени
Рассчитывали индекс стеатоза печени (ИСП) по формуле (по J.H. Lee, 2010): ИСП = 8 х (ALT/AST) + ИМТ (+2, у женщин; +2, при наличии сахарного диабета), где ALT -показатель активности аланиновой аминотрансферазы в Ед/л, AST - показатель активности аспарагиновой аминотрансферазы в ИМТ - индекс массы тела (кг/кв.м). ИСП 30,0 или 36,0, коррелирует не только с наличием стеатоза печени, но и степенью выраженности ультразвуковых признаков стеатоза.
Инструментальные методы включали: ультрасонографию органов брюшной полости с допплерографией сосудов портальной системы (аппарат Hittachi, Япония), эластометрию печени («Фиброскан», Echosens, Франция).
Для уточнения этиологии заболевания всем пациентам, имеющим нарушение функционального состояния печени, проводили определение маркеров вирусной инфекции HBV (HBsAg), HCV (анти-НВ core IgM, IgG), HAV(IgM,IgG). Для исключения аутоиммунного заболевания печени проводили определение в сыворотке крови антинуклеарных, антимитохондриальных антител, антител к микросомам печени и почек.
Диагноз неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) выставляли на основании лабораторных и инструментальных признаков при отсутствии указаний на злоупотребление алкоголем, а также при отсутствии вирусной инфекции и аутоиммунного заболевания печени с учетом международных и российских клинических рекомендаций [48, 257].
Ввиду изменений кожных покровов пункционная биопсия печени не могла быть выполнена у наших пациентов. Мы ориентировались на рекомендации Ч.С. Павлова и соавт. о том, что результаты эластометрии печени сопоставимы по диагностической точности с результатами морфологического исследования ткани печени [64]. Эластометрию печени выполняли на аппарате «Фиброскан» (Франция) в положении пациента на спине с максимальным отведением правой руки. Трансдуцер датчика устанавливали в VI-VIII межреберьях по срединно-подмышечной линии в проекции правой доли печени. Точное позиционирование датчика проводилось с помощью окна ультразвуковой визуализации. Для обследования выбирали участок печени свободный от сосудистых структур диаметром более 5 мм, однородной структуры. Зона фокусировки датчика составляла от 25 мм до 65 мм от поверхности кожи. После правильной установки датчика проводили 10 достоверных замеров, по результатам которых программой вычислялась результирующая величина эластичности печени, выраженная в килопаскалях (кПа). Эластометрию выполняли с участием зав. отделением функциональной диагностики ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №5» Ю.Н. Степановой, за что автор выражает искреннюю благодарность.
Для обозначения стадий фиброза использовались «пограничные» значения, рекомендованные производителем (с учетом опубликованных данных L. Castera et al. [208]. Стадиям фиброза соответствовали следующие значения эхоплотности печени: F0 5,8 кПа; 5,8 F1 7,2 кПа; 7,2 F2 9,5 кПа; 9,5 F3 12,5 кПа; F4 12,5 кПа.
Обследование на прямые маркеры фиброза печени включало определение гиалуроновой кислоты (ГК) и коллагена IV-ro типа (CL-IV). Возможность использования этих показателей в качестве прямых маркеров фиброза печени подтверждена в исследованиях, которые подтвердили значимую положительную корреляцию этих показателей с морфологическими изменениями по шкале METAVIR [57, 76, 143]. Концентрацию ГК в сыворотке крови определяли с применением стандартных коммерческих наборов «Hyaluronic acid Test Kit» фирмы «Corgenics Inc., USA» на основе одноступенчатого ИФА, для исследования концентрации CL-IV в сыворотке крови использовали стандартные коммерческие наборы “Human Serum Collagen IV EIA” (EKF Diagnostics, Ireland) на основе двухступенчатого ИФА. Исследования проводились в центре ДНК-исследований «Кредо» заведующим лабораторией к.м.н. Э.А. Федотовым, за что мы выражаем ему искреннюю благодарность. Содержание в сыворотке крови ГК и CL-IV у практически здоровых лиц составили 22,35+2,40 нг/мл и 90,50+2,27 нг/мл, соответственно.
При ультразвуковом исследовании желчевыделительной системы анализировали диаметр общего желчного и общего печеночного протоков, толщину стенок желчного пузыря, его форму, размеры, характер содержимого, определяли наличие полипов, конкрементов. Для верификации дисфункциональных расстройств желчного пузыря с помощью ультразвукового исследования оценивали его объем натощак и после желчегонного завтрака. В качестве желчегонного завтрака применяли 20 г сорбита, растворенного в 100 мл воды. Моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря считали нормальной, если его объем через 30-40 мин уменьшался до 1/3-1/2 от первоначального [19].
Диагноз дисфункционального расстройства билиарного тракта выставляли с учетом рекомендаций Римского консенсуса III (2006) [149]. Диагностика очагового холестероза желчного пузыря, хронического бескаменного холецистита, билиарного сладжа, ЖКБ методом УЗИ брюшной полости базировалась на традиционной схеме, рекомендованной А.А. Ильченко [19] и включала клинические и ультразвуковые критерии [8].
После получения информированного согласия выполняли дуоденальное зондирование пациентам, не имеющим ЖКБ. Использовали дуоденальные зонды«Ассомедика» (Беларусь).
Для анализа состава желчи с последующим расчетом литогенного индекса (ЛИ) применяли программируемый биохимический фотометр «CLIMA-MC-15», химический состав желчи определяли с помощью наборов реактивов DDS (Россия, Германия).
Для характеристики стабильности коллоидного состояния желчи использован литогенный индекс (ЛИ). Считают что, если значение ЛИ 1, желчь литогенна [19].
Все лабораторные исследования были проведены с участием зав. лабораторией ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №5» М.А. Ямщиковой, за что автор выражает искреннюю благодарность.
Лабораторные и инструметальные признаки патологии печени и желчного пузыря при псориазе
Зависимости содержанияГК от длительности анамнеза дерматоза и текущего рецидива нами не выявлено (табл. 30-31). В противоположность сказанному, концентрация CL-IV у пациентов с длительностью псориаза более 10 лет существенно превышала показатели у пациентов с более коротким анамнезом. Также отмечено статистически значимое повышение уровня CL-IV у пациентов с длительностью рецидива псориаза 6 месяцев и более по сравнению с другими группами, в которых рецидив был купирован до 6 месяцев. Сравнительный анализ степени активности стеатогепатита по маркеру АЛТ и концентрации СЬ-ГУвсыворотке крови показал, что уровень CL-IV достоверно выше у пациентов с выраженной активностью стеатогепатита (АЛТ 3 нормы и более) - г=0,623, р 0,001.
Важно отметить, что концентрация ГК не имела различий в сравниваемых группах пациентов с псориазом, получавших базисную терапию и без таковой (табл. 32). Полученные данные свидетельствуют, что содержание CL-IV в крови достаточно тесно коррелирует с результатами эластометриипечени (г= 0,655, р 0,001).
Подводя итог результатам анализа структурно-функциональной характеристики печени и желчного пузыря у пациентов с псориазом, можно сделать следующее заключение. На основании результатов клинического, ультразвукового обследования, оценки функциональной активности печени у 26,7% пациентов с вульгарным ограниченным псориазом диагностирована НАЖБП преимущественно в форме стеатоза печени; для этих пациентов были характерны очаговый холестероз желчного пузыря (20%) или хронический бескаменный холецистит (20%), формирующиеся на фоне дисфункции желчного пузыря чаще по гипомоторному типу (50%).
При индексе PASI менее 25 НАЖБП в форме стеатоза диагностировали у 36,7% пациентов, в формне НАСГ - у 40,5%; при индексе PASI более 36,8,3% и 79,1%, соответственно. В структуре НАЖБП по мере нарастания тяжести псориаза чаще регистрируется НАСГ минимальной и умеренной степени. Степень активности НАСГ и его исход в фиброз печени увеличиваются соответственно тяжести течения, длительности заболевания, продолжительности рецидива. Сложно определить, какая патология возникает раньше: НАЖБП или псориаз. Известно, что НАЖБП- латентно протекающее заболевание, которое обнаруживаются только при целенаправленном диагностическом поиске [50, 112]. Развитие НАЖБП у пациентов с псориазом можно объяснить универсальными механизмами развития обоих заболеваний. Очевидно, в развитии НАЖБП у пациентов с псориазом имеют значение: нарушенный метаболизм липидов, повышение проницаемости кишечной стенки для неэстерифицированных жирных кислот, иммунные расстройства, цитокиновый дисбаланс [65, 67, 78, 87, 90]. Патология печени прогрессирует по мере увеличения тяжести и продолжительности дерматоза, значимым фактором риска становится базисная терапия. Нарушения гепатобилиарной системы, в свою очередь, отягощают псориатический процесс, способствуют торпидному течению заболевания, снижению эффективности терапии, развитию лекарственной непереносимости, которая у наших пациентов была выявлена в 15% случаев.
Патология печени создает условия для развития патологии желчного пузыря [8, 31], которая также прогрессирует по мере увеличения тяжести и длительности болезни. Псориаз у наших пациентов был часто ассоциирован с заболеваниями желчевыводящей системы в виде холестероза желчного пузыря,билиарного сладжа, камненосительства, хронического бескаменного холецистита, формирующихся на фоне дисфункций желчного пузыря по гипомоторному типу. Активность НАСГ при НАЖБП у пациентов с псориазом ассоциирована с нарастанием ЛИ.
Частота и тяжесть НАЖБПс развитием фиброза печени нарасталипри проведении базисной терапии дерматоза.
С учетом полученных данных мы полагаем, что НАЖБП, холестероз желчного пузыря, билиарный сладж можно рассматривать как коморбидные заболевания для псориаза, так как воспалительно-некротические и метаболические нарушения в гепатобилиарной системе способствуют отягощению псориатического процесса, торпидному течению заболевания.
Диагностический алгоритм при комрбидности НАЖБП, патологии желчного пузыря и псориаза должен включать стандартные клинико-биохимические и инструментальные методы,а такжеанализ CL-1V, при его повышении выше референсных значений показана эластометрияпечени.
Необходимым условием достижения полноценной ремиссии при коморбидной патологии печени, желчного пузыря и псориаза становится назначение препаратов, улучшающих функциональные показатели печени, химизм желчи и не имеющих побочных эффектов в отношении кожных симптомов заболевания.
Оценка эффективности терапии коморбидной патологии: гепатобилиарные аспекты
Нами изучена эффективность различных гепатопротекторов в качестве терапии коморбидного состояния: НАЖБП, патологии желчного пузыря и дерматоза.Из обследования на этом этапе были исключены пациенты с рентгенопозитивными конкрементами в желчном пузвре. Диагностика рентгенонегативных конкрементов желчного пузыря осуществлялась обзорной рентгеногафией органов брюшной полости.
Пациенты получали базисную базисную терапию псориаза: местное лечение,аналоги витамина D3 и метотрексат в дозе 7,5 мг 2 раза в неделю в течение 8-ми недель [97, 139].
ПациентыНАЖБП, патологией желчного пузыря и псориазом были разделены на две группы в зависимотси от назначенной терапии гепатотропным препаратом. Рандомизация пациентов носила случайный характер. Группу I составили 42 пациента со средне-тяжелым (27пациентов) и тяжелым псориазом (15 пациентов), которые получали базисной лечение дерматоза; для лечения НАЖБП и патологии желчного пузыря был назначено Фосфоглив%о2 капсулы 3 раза в сутки в течение 24 недель. Группу II составили 36 пациентов с распространенным псориазом средне-тяжелого (20 пациентов) и тяжелого течения (16 пациентов), которые, наряду со стандартным лечением дерматоза, получали УДХК (препарат «Урсосан») в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 24 недель.
Фармакологическое действие Фосфоглива обусловлено фосфатидилхолином растительного происхождения и натриевой солью глицирризиновой кислоты. Фосфотидилхолин, являясь основным структурным элементом бислоя клеточных мембран, замещает поврежденные участки мембраны, способствует восстановлению структуры и функций мембраны кожи и печени, подавляет активность воспалительного процесса, ингибирует формирование соединительной ткани печени [54]. Глицирризиновая кислота - компонент с противовирусной активностьюобладающий антиоксидантным эффектом. Антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты потенциируют гепатопротективные свойства фосфолипидов, усиливая противовоспалительное действия. В литературе опубликованы работы по оценке эффективности фосфоглива при псориазе [23, 61]. УДХК (Урсосан) - конкурентный ингибитор хенодезоксихолевой и дезоксихолевой желчных кислот на системном, тканевом, клеточном и молекулярных уровнях [94]. Эффекты УДХК многообразны: это гиполипидемическое, холеретическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее, опосредованное антифибротическое действие [10, 12, 40, 47, 69]. Имеется множество исследований, доказывающих эффективность УДХК при гастроэнтерологической патологии 162 [45, 95, 151]. Достаточно широко препарат применяют у коморбидных пациентов с НАЖБП [8, 14, 162, 178]. Динамикуклинических симптомов поражения гепатобилиарной системы, биохимических тестов, сывороточных маркеров, ультразвуковых характеристик оценивали по данным клинико-лабораторного обследования через 8 и 24 недели. Эффективность и безопасность комплексного лечения псориаза оценивали по динамике индекса PASI через 8 недель,в соответствии с клиническими рекомендациями (2015) [139].
Эффективность и безопасность терапии фосфогливом и УДХК с точки зрения дерматологических аспектов коморбидной патологии оценивали через 8 недель непрерывной терапии. Через 8 недель в группе I клиническое разрешение псориаза зафиксировано у 52,4% больных, в группе II - у 55,6% пациентов. Значимые положительные сдвиги в кожных проявлениях, когда лечение было завершено, были также сопоставимы в обеих группах - у 35,7% пациентов из группы I; у 33,3% пациентов их группы П. Клинический эффект отсутствовал у 11,9% пациентов в группе I и у 11,1% - в группе II (рис. 19). Полученные результаты позволили сделать вывод, что эффективность лечения псориаза с применением гепатопротекторов определяется базисной терапией дерматоза. % / PASI 90 PASI 75 PASK75
Проспективное наблюдение за пациентами проводилось в течение 24 недель. Эффективность и безопасность терапии НАЖБП, патологии желчного пузыря у пациентов с псориазом на фоне базисной терапии дерматоза проводилась через 8 и 24 недели лечения.
Результаты клинического обследования через 8 недель показали достаточную клиническую эффективность терапии с применением гепатотропных препаратов в отношении симптомов билиарной дисфункции у пациентов с псориазом. При этом в группе II клиническая эффективность терапии в отношении симптомов билиарной дисфункции была более значительной по сравнению с соответствующими результатами в группе I (табл. 33).