Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Сердечно-сосудистая патология и факторы риска ее развития у пациентов с системной красной волчанкой (обзор литературы) 19-45
1.1. Основные причины развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с системной красной волчанкой. Факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 19-23
1.2. Поражение почек у пациентов с системной красной волчанкой .23-27
1.3. Роль и значение факторов сердечно-сосудистого риска и дисфункции эндотелия в формировании атеросклероза 27-28
1.4. Взаимосвязь функционального состояния почек и сердечно сoсудистогo риска у пациентов с системной красной волчанкой 29-44
1.5. Заключение 45
Глава 2. Материалы и методы исследования .46-68
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных системной красной волчанкой и лиц групп сравнения 46-48
2.2. Методы исследования .49-68
2.2.1. Общеклиническое обследование пациентов с системной красной волчанкой и лиц групп сравнения 49-50
2.2.2. Методы оценки активности, клинических проявлений и функционального статуса больных системной красной волчанкой .50-55
2.2.3. Характеристика проводимой терапии у пациентов с системной красной волчанкой 55-58
2.2.4. Исследование функции почек у пациентов с системной красной волчанкой 58-64
2.2.4.1. Расчет скорости клубочковой фильтрации .58-60
2.2.4.2. Исследование цистатина С
2.2.4.3 Методы изучения канальцевой функции почек 60-62
2.2.4.4 Методы изучения тубулоинтерстициальной ткани почек, цитокинового профиля сыворотки крови и мочи .62-63
2.2.5 Основные методы изучения сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 53-66
2.2.5.1 Изучение артериальной жесткости и вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной красной волчанкой 64-67
2.2.5.2 Оценка толщины интимы-медиа сонных артерий .66
2.2.6 Методы статистической обработки материала 67
2.2.7 Объем выполненных исследований 67-68
Глава 3. Встречаемость факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 69-94
3.1.Традиционные факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 69-71
3.2. Жесткость артериальной стенки у пациентов с системной красной волчанкой 72-86
3.3. Вазорегулирующая функция эндотелия у пациентов с системной красной волчанкой 86-87
3.4. Взаимосвязь толщины комплекса интимы-медиа сонных артерий и факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 88-93
3.5 Заключение 93-94
Глава 4. Скорость клубочковой фильтрации у больных системной красной волчанкой 95-113
4.1. Взаимосвязь скорости клубочковой фильтрации и факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой 95-106 4.2. Изменения скорости клубочковой фильтрации у пациентов с системной красной волчанкой в зависимости от длительности, течения, активности заболевания .106-112
4.3.Заключение .112-113
Глава 5. Ососбенности канальцевой функции почек у пациентов с системной красной волчанкой 114-127
5.1. Канальцевая дисфункция и факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с системной красной волчанкой .114-122
5.2. Канальцевая функция почек и особенности течения системной красной волчанки: влияние длительности, течения, активности заболевания .122-127
5.3. Заключение 127
Глава 6. Уровни цитокинов ифактора роста эндотелия сосудов у пациентов с системной красной волчанкой 128-145
6.1. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и уровни цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с системной красной волчанкой 128-136
6.2. Показатели цитокинов и фактора роста эндотелия сосудов у больных системной красной волчанкой в зависимости от длительности, течения, активности, клинических проявлений заболевания 137-143
6.3.Заключение .144-145
Заключение 146-151
Выводы 152-153
Практические рекомендации 154
Перспективы дальнейшей разработки темы 155
Список литературы
- Роль и значение факторов сердечно-сосудистого риска и дисфункции эндотелия в формировании атеросклероза
- Общеклиническое обследование пациентов с системной красной волчанкой и лиц групп сравнения
- Жесткость артериальной стенки у пациентов с системной красной волчанкой
- Канальцевая функция почек и особенности течения системной красной волчанки: влияние длительности, течения, активности заболевания
Введение к работе
Актуальность темы исследования
По данным Всемирной организации здравоохранения основной причиной смертности в мире являются сердечно-сосудистые болезни [Честнов О. П., 2013]. Примерно у трети больных системной красной волчанкой (СКВ) в качестве причины смерти на первое место выходит сердечно-сосудистая патология [Попкова Т. В., 2011], превышающая популяционную Е., 2014]. Системную красную волчанку рассматривают в качестве самостоятельного фактора риска атеросклероза [Karrar A., 2001]. Важным фактором, способным определить прогноз жизни пациентов с системной красной волчанкой, может явиться поражение почек. Системная красная волчанка клинически сопровождается развитием у 4070% больных хронического гломерулонефрита, а морфологические изменения выявляются практически у 100% больных [Захарова Е. В., 2003; Соловьев С. К., 2008]. Поражение почек развивается у части пациентов на фоне высокой активности процесса, в 25% случаев становится первым его проявлением L. M., 2010] или возникает в период обострения [Захарова Е. В., 2003].
Степень разработанности темы
По данным литературы основными причинами смерти у больных волчаночным нефритом являются сосудистые осложнения (инфаркт миокарда и мозговой инсульт) [Jimmenez S., 2001]. Результаты рандомизированных исследований показывают, что уже при субклиническом поражении почек повышается риск развития кардиоваскулярной патологии. Показано, что поражение сердца и почек у больных СКВ могут дебютировать одновременно, поэтому выявление у пациентов с СКВ на ранних этапах заболевания дисфункции почек как фактора риска развития кардиоваскулярных осложнений является актуальной задачей.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования являлось определение клинико-
диагностического значения нарушения функции почек как фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с системной красной волчанкой.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы, факторов кардиоваскулярного риска и поражения почек у пациентов с системной красной волчанкой.
-
Рассчитать скорость клубочковой фильтрации у пациентов с системной красной волчанкой, изучить взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и факторами сердечно-сосудистого риска, особенностями течения заболевания и клиническими проявлениями системной красной волчанки.
-
Оценить степень повреждения тубулярного аппарата почек у пациентов с системной красной волчанкой, установить наличие взаимосвязей между показателями канальцевой дисфункции и факторами сердечно-сосудистого риска, особенностями течения и клиническими проявлениями системной красной волчанки.
4. Определить значения интерлейкина 1, интерлейкина 6, интерлейкина 8,
фактора некроза опухоли , моноцитарного хемотаксического протеина 1 и
фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и моче больных системной
красной волчанкой, определить наличие взаимосвязей между уровнем повышения
данных маркеров и факторами сердечно-сосудистого риска, особенностями течения и
клиническими проявлениями системной красной волчанки.
Научная новизна
Установлена частота встречаемости сердечно-сосудистой патологии, факторов кардиоваскулярного риска и нарушения функции почек. Выполнена комплексная оценка факторов кардиоваскулярного риска, жесткости артериальной стенки, толщины «интима – медиа» сонных артерий (ТИМ СА), нарушения функции почек, уровней интерлейкинов и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови и моче.
У 83 (49%) пациентов с СКВ установлено наличие дисфункции почек, у 57 (28%) пациентов выявлена кардиоваскулярная патология. У больных СКВ достоверно чаще встречаются такие традиционные факторы сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия (69%), дислипидемия (53%), курение (19%).
Для пациентов с СКВ характерно повышение жесткости стенки артерий и
наличие эндотелиальной дисфункции с нарушением вазорегулирующей функции,
наиболее выраженные при длительности процесса, превышающей 10-летний рубеж,
умеренной и высокой степени активности, умеренной и тяжелой степени обострения
заболевания. У 27 (32%) пациентов СКВ скорость пульсовой волны превысила 10 м/с.
Выявлены взаимосвязи между повышением артериальной жесткости и
традиционными факторами кардиоваскулярного риска (возраст, дислипидемия), активностью СКВ, нарушением функции почек. У 6% больных СКВ выявлено наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Увеличение ТИМ СА ассоциировано с активностью СКВ, хроническим течением заболевания.
При расчете СКФ у пациентов с СКВ определено ее снижение, наиболее выраженное в возрасте пациентов старше 40 лет, при наличии дислипидемии. Выявлены взаимосвязи между снижением СКФ и факторами кардиоваскулярного риска, как традиционными (дислипидемией, артериальной гипертензией, повышенной артериальной жесткостью), так и связанными с заболеванием (возрастом пациента в дебюте заболевания и при установлении диагноза). Максимальное снижение СКФ
отмечено при длительности процесса более 10 лет, хроническом течении, умеренной и тяжелой степени обострения заболевания, индексе SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) более 11 баллов, нарушением функции почек.
Установлено наличие канальцевой дисфункции, ассоциированной с высокой
степенью активности, тяжелой степенью обострения и хроническим течением СКВ.
Проявления канальцевой дисфункции развиваются у больных СКВ в возрасте моложе
40 лет при длительности анамнеза менее 5 лет. Наиболее ранними маркерами
канальцевой дисфункции у больных СКВ является повышение соотношений
альбумин / креатинин (Ал/Кр) и 1микроглобулин (1-Мг/Кр) мочи. Канальцевая
дисфункция ассоциирована с наличием артериальной гипертензии, гипер- и
дислипидемией, избыточной массой тела, повышением величины индекса SCORE
(Systematic Coronary Risk Evaluation). Установлены взаимосвязи между канальцевой
дисфункцией и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (артериальной
гипертензией, дислипидемией, повышением артериальной жесткости), СКВ-
связанными факторами (возрастом пациента в дебюте заболевания и при
установлении диагноза).
Для пациентов с СКВ характерны высокие уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), моноцитарного хемотаксического протеина 1 (МСР - 1), интерлейкина - 6 (ИЛ - 6) в сыворотке крови и высокие уровни моноцитарного хемотаксического протеина - 1 (МСР - 1), интерлейкина - 6 (ИЛ - 6), интерлейкина - 8 (ИЛ - 8) в моче. Степень выраженности тубулоинтерстициального воспаления максимальна у пациентов в возрасте до 40 лет, при повышенном индексе массы тела (ИМТ), наличии артериальной гипертензии (АГ). Определены взаимосвязи между уровнем провоспалительных интерлейкинов сыворотки крови и факторами кардиоваскулярного риска, как традиционными (возрастом, ИМТ, наличием артериальной гипертензии, дислипидемией, повышенной артериальной жесткостью и увеличенной ТИМ СА), так и обусловленными СКВ (длительность и активность заболевания). Максимальное повышение уровней VEGF и МСР-1 сыворотки крови отмечено при длительности процесса от 5 до 10 лет, остром течении, высокой активности, SLEDAI-2K более 10 баллов, тяжелом обострении заболевания.
Теоретическая и практическая значимость
У больных СКВ достоверно чаще встречаются традиционные факторы кардиоваскулярного риска по сравнению практически здоровыми добровольцами.
В работе проанализированы различные методы расчета СКФ и отмечено, что скорость клубочковой фильтрации, рассчитанную по Цистатину С, не желательно использовать у пациентов с СКВ в качестве приоритетного метода оценки почечных функций, так как выявлено определенное занижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Скорость клубочковой фильтрации, определенная по цистатину С, менее корреспондируется с традиционными факторами кардиоваскулярного риска, чем СКФ по CKD-EPI, но лучше ассоциируется с особенностями СКВ
(длительностью, течением, активностью, степенью обострения, клиническими проявлениями), поэтому может применяться в качестве дополнительного метода расчета СКФ.
У больных СКВ установлено повышение уровня VEGF в сыворотке крови и мочи, что свидетельствует о формировании процессов тубулоинтерстициального фиброза и нарушениях ангиогенеза.
Для разработки профилактических мер, направленных на предупреждение развития фатальных кардиоваскулярных осложнений у больных СКВ, необходимо помимо изучения традиционных факторов кардиоваскулярного риска и определения СКФ оценивать наличие и степень выраженности тубулоинтерстициальной дисфункции, выраженности ангиогенеза и степени артериальной жесткости.
Результаты диссертационного исследования включены в программу практического и лекционного курса при обучении студентов 5 и 6 курсов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ имени В.И. Разумовского» Минздрава России. Материалы данного исследования широко применяются в лечебной и диагностической практике ГУЗ «Областная клиническая больница», г. Саратов.
Методология и методы
Дизайн работы, клинико-лабораторная характеристика пациентов. Общие гносеологические принципы стали основой разработанного дизайна исследования. На теоретическом этапе проводились поиск и анализ литературных данных, подтверждающих возможность использования показателей дисфункции тубулоинтерстиция в качестве факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Задачей эмпирического этапа исследования явилось подтверждение данной гипотезы. Выводы построены на данных статистически обработанных результатов при использовании корреляционного анализа Спирмена, параметрических и непараметрических методов одномерной статистики, дискриминантного уравнения многомерного анализа.
На первом этапе данной диссертационной работы выполнялось определение частоты встречаемости нарушения функции почек у 168 пациентов с диагнозом СКВ (ACR, 1997; SLICC 2012), которые находились на обследовании в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» с января 2011 года по май 2013 года. В окончательном исследовании приняло участие 83 пациента с СКВ, которые соответствовали критериям включения и не имели критериев исключения.
У 20 (24%) больных определено острое течение заболевания, у 23 (28%) подострое течение и у 40 (48%) больных хроническое течение СКВ. Активность заболевания оценивали с учетом клинико-лабораторной характеристики степеней активности СКВ (Насонова В. А., 1972): I степень активности заболевания у 37 (44,6%) пациентов, II степень у 36 (42,2%), III степень у 11 (13,2%). По индексу SLEDAI-2K отсутствие активности заболевания установлено у 11 (13,25%) пациентов, низкая активность у 11 (13,25%), средняя у 26 (31,33%), высокая у 24 (28,92%),
очень высокая у 11 (13,25%) больных СКВ. Степень тяжести обострения определяли с помощью индекса SFI-R (SFI-revised) (Асеева Е. А., 2013), оценивая изменение активности СКВ по 8 органам и системам. Отсутствие обострения выявлено у 14 (17%) пациентов, обострение легкой степени тяжести – у 17 (20%), обострение умеренной тяжести у 19 (23%), тяжелое обострение у 33 (40%) больных. Активность нефрита оценивали по шкале SLICC RA/RE (Renal Activity/Response Exercises).
Все пациенты с СКВ (100%) получали терапию глюкокортикоидами (ГК) перорально; 35% больных перорально получали цитостатические препараты (ЦС); 44 (52%) пациента находились на программной пульс-терапии ГК и ЦС. Ранее 43 (52%) пациента получали аминохинолиновые (АХП) препараты, на момент обследования АХП получали 29 (35%) пациентов; 14 больным АХП были отменены в связи с появлением побочных эффектов. Двум пациентам (2%) проводилось лечение генно-инженерными биологическими препаратами.
Методы исследования больных СКВ. Проводили объективное обследование больных СКВ, выполняя оценку индекса массы тела (ИМТ = Масса тела / Рост [кг/м2]), подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС); измеряли артериальное давление (АД), рассчитывали среднее АД [мм рт. ст.]); анализировали показатели ОАК и общего анализа мочи; суточной протеинурии; пробы Нечипоренко, пробы Зимницкого; выполняли биохимический анализ сыворотки крови, определяя альбумин, общий белок, креатинин, мочевину, лактатдегидрогеназу (ЛДГ), гамма-глютамилтранспептидазу (ГГТП), креатинфосфокиназу (КФК), мочевую кислоту; изучали показатели липидного спектра крови (общий холестерин (ОХ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП); индекс атерогенности вычисляли по формуле: ИА = (ОХ – ЛПВП) / ЛПВП); исследовали уровень ревматоидного фактора, С - реактивного белка, фибриногена, антител к двуспиральной ДНК, АНАТ (антинуклеарные антитела) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора «Orgentec» (Германия); регистрировали электрокардиографию (ЭКГ); при наличии признаков артрита рентгенологическое исследование пораженных суставов; ультразвуковое исследование почек и дуплексное исследование почечных артерий.
Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали, применяя формулы Кокрофта Гаулта (КГ) [Cocroft D. W., 1976], MDRD [Levey A. S., 1999], CKD-EPI [Levey A. S., 2009]. Уровень цистатина устанавливали, применяя иммуноферментный анализ (ELISA) с наборами BioVendor (Чехия) и расчетом СКФ по специализированной формуле Hoek 2003: СКФ = 80,35/цистатин С – 4,32. Степень нарушения канальцевой функции оценивали по повышению в моче уровня таких маркеров, как альбумин мочи (Ал), 1-микроглобулин мочи (1-Мг), ГГТП мочи, ЛДГ мочи с последующим расчетом на 1 ммоль креатинина мочи, применяя автоматический анализатор BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария), реактивы фирмы «APTEC Diagnostics» (Бельгия), реагенты фирмы «Диакон-ДС» (Россия). Показатели лимфокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), VEGF, ФНО-, МСР-1 в сыворотке крови и моче больных СКВ и
здоровых добровольцев определяли твердофазным ИФА, используя наборы реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия).
Изучали традиционные факторы сердечно-сосудистого риска: возраст; отягощенная наследственность по ИБС и АГ и раннему развитию АГ; ИМТ > 25 кг/м2; проводили оценку наличия факта курения, оценивали статус, индекс и анамнез курения; повышение АД 139 и 89 мм рт. ст.; дислипидемию [Оганов Р. Г., 2006].
Для определения кардиоваскулярного риска использовали шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) (Conroy R. M., 2003) и Рейнольдса (Reynolds Risk Score) (Ridker P. M., 2007, Ridker P. M., 2008). Для определения жесткости артериальной стенки использовали методы фотоплетизмографии (Патрикеева Д. А., 2015) и осциллографии (артериограф TensioClinic ТензиоМедTL, Венгрия). Вазорегулирующую функцию эндотелия оценивали с использованием аппарата «АнгиоСкан» (Россия) (Парфенов А. С., 2006). Толщину «интима-медиа» сонных артерий (ТИМ СА) определяли в трех точках слева и справа, рассчитывая среднее значение, применяя комплекс Acuson 128 XP/10 (Оганов Р. Г., 2006).
Основные положения, выносимые на защиту
-
Нарушение функции почек выявлено у 49% пациентов с системной красной волчанкой (снижение скорости клубочковой фильтрации, удельного веса мочи, наличие протеинурии), кардиоваскулярная патология установлена у 28% больных системной красной волчанкой.
-
Повышенная жесткость артериальной стенки и эндотелиальная дисфункция с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия у больных системной красной волчанкой наиболее выражены при длительности процесса, превышающей 10-летний рубеж, высокой активности и тяжелой степени обострения; взаимосвязаны с возрастом, дислипидемией, величиной индекса активности Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, нарушением функции почек.
-
У пациентов с системной красной волчанкой установлено снижение скорости клубочковой фильтрации, наиболее выраженное в возрасте старше 40 лет, при наличии дислипидемии. Выявлены взаимосвязи между снижением скорости клубочковой фильтрации и факторами кардиоваскулярного риска, как традиционными (дислипидемией, артериальной гипертензией, повышенной жесткостью артериальной стенки), так и связанными с системной красной волчанкой (возрастом пациента в дебюте заболевания и при установлении диагноза). Максимальное снижение скорости клубочковой фильтрации отмечено при длительности процесса более 10 лет, хроническом течении, умеренной и тяжелой степени обострения заболевания, индексе Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 более 11 баллов, поражении почек.
-
У больных системной красной волчанкой установлена канальцевая дисфункция, ассоциированная с высокой степенью активности, тяжелой степенью обострения и хроническим течением системной красной волчанки. Проявления канальцевой дисфункции развиваются у больных системной красной волчанкой
моложе 40 лет при длительности заболевания менее 5 лет. Наиболее ранними
маркерами канальцевой дисфункции является повышение соотношений альбумин /
креатинин и 1-микроглобулин \ креатинин мочи. Канальцевая дисфункция
ассоциирована с наличием артериальной гипертензии, дислипидемии, избыточной
массы тела, повышением величины индекса Systematic COronary Risk Evaluation.
Установлены взаимосвязи между канальцевой дисфункцией и традиционными
факторами кардиоваскулярного риска (артериальной гипертензией, дислипидемией,
повышением артериальной жесткости), факторами, связанными с системной красной
волчанкой (возрастом пациента в дебюте заболевания и при установлении диагноза).
5. Для пациентов с системной красной волчанкой в сыворотке крови характерен
высокий уровень фактора роста эндотелия сосудов, моноцитарного хемотаксического
протеина - 1, интерлейкина - 6, в моче моноцитарного хемотаксического протеина - 1,
интерлейкина - 6, интерлейкина - 8. Степень выраженности тубулоинтерстициального
воспаления максимальна в возрасте до 40 лет, при повышенном индексе массы тела,
наличии артериальной гипертензии. Определены взаимосвязи между уровнем
провоспалительных интерлейкинов сыворотки и факторами кардиоваскулярного
риска, как традиционными (возрастом, индексом массы тела, наличием артериальной
гипертензии, дислипидемией, повышенной жесткостью артериальной стенки и
увеличенной толщиной «интима – медиа» сонных артерий), так и обусловленными
системной красной волчанкой (длительность и активность заболевания).
Максимальное повышение уровней фактора роста эндотелия сосудов и моноцитарного хемотаксического протеина-1 сыворотки крови отмечено при длительности процесса от 5 до 10 лет, остром течении, высокой активности, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 более 10 баллов, тяжелом обострении заболевания.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Результаты, полученные в данной диссертационной работе достоверны, что
обусловлено использованием параметрической и непараметрической медико-
биологической статистики, согласованностью с данными исследований,
опубликованных ранее.
По материалам данной диссертации опубликованы 17 работ, их них 4 статьи в
журналах из перечня ведущих научных рецензируемых журналов и изданий,
рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных
результатов диссертационных исследований. Материалы диссертации апробированы
при проведении Республиканской научно-практической конференции с
международным участием (Витебск, 2012), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), VIII Всероссийской научно-практической конференции Российского диализного общества (Москва, 2013), научно-практической конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2013), бюллетене медицинских интернет-конференций (Саратов, 2013, ISSN 2224 6150); I Международном конгрессе кардиологов и терапевтов (Минск, 2016); V
Всероссийской недели науки с международным участием (Саратов, 2016); конгрессе с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2016).
Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета
Диссертационная работа соответствует инициативному плану, комплексной теме кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России «Фундаментальные и клинические аспекты этиопатогенеза, профилактика, создание новых технологий диагностики, лечения и организации специализированной помощи больным терапевтического профиля» (115021010145).
Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 14.01.04 Внутренние болезни (медицинские науки).
Структура и объем диссертации
Диссертация представлена на 181 странице печатного текста, состоит из следующих разделов: введение, основная часть, заключение и библиографическим списком. Работа иллюстрирована 64 таблицами. Библиографический раздел включает 241 источник, из них 41 отечественный и 201 иностранный.
Роль и значение факторов сердечно-сосудистого риска и дисфункции эндотелия в формировании атеросклероза
Общие гносеологические принципы стали основой разработанного дизайна исследования. На теоретическом этапе проводился поиск и анализ литературных данных, подтверждающих возможность использования показателей дисфункции в тубулоинтерстиции в качестве факторов риска развития сердечно- сосудистых осложнений. Задачей эмпирического этапа исследования явилось подтверждение данной гипотезы. Всем лицам, включенным в исследование проводили объективное обследование, анализировали показатели ОАК и общего анализа мочи; суточной протеинурии; пробы Нечипоренко, пробы Зимницкого; выполняли биохимический анализ сыворотки крови; изучали показатели липидного спектра крови; исследовали уровень С-реактивного белка, ревматоидного фактора, фибриногена, антител к двуспиральной ДНК, АНАТ (антинуклеарные антитела) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью набора «Orgentec» (Германия); регистрировали электрокардиографию (ЭКГ); при наличии признаков артрита- рентгенологическое исследование пораженных суставов; ультразвуковое исследование почек и дуплексное исследование почечных артерий.
Активность заболевания оценивали с учетом клинико-лабораторной характеристики степеней активности СКВ по Насоновй В. А. [27], по индексу SLEDAI- 2K [2]. Степень тяжести обострения определяли с помощью индекса SFI-R (SFI-revised) [2]. Активность нефрита оценивали по шкале SLICC RA/RE [209].
СКФ рассчитывали, применяя формулы Кокрофта-Гаулта (КГ) [Cocroft D.W., 1976], MDRD [Levey A.S., 1999], CKD-EPI [Levey A.S., 2009]. Уровень цистатина устанавливали, применяя иммуноферментный анализ (ELISA) с наборами BioVendor (Чехия) и расчетом СКФ по специализированной формуле Hoek 2003.
Степень нарушения канальцевой функции оценивали по повышению в моче уровня таких маркеров как альбумин мочи (Ал), 1-микроглобулин мочи (1-Мг), ГГТП мочи, ЛДГ мочи с последующим расчетом на 1 ммоль креатинина мочи, применяя автоматический анализатор BM/Hitachi 912 Analyzer (Roche, Швейцария).
Показатели лимфокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), VEGF, ФНО-, МСР-1 в сыворотке крови и моче больных СКВ и здоровых добровольцев определяли ИФА.
Степень коронарного риска оценивалась по шкалам SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) [13] и Рейнольдса (Reynolds Risk Score) [91, 98].
Величину жесткости артериальной стенки определяли, применяя методы осциллографии на аппарате Артериограф (TensioClinic ТензиоМедTL, Венгрия) и фотоплетизмографии [34]. Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводили с использованием аппарата «АнгиоСкан» (Россия) [33]. ТИМ СА (толщину интима- медиа сонных артерий) определяли применяя комплекс Acuson 128 XP/10 [29].
Выводы построены по данным статистически обработанных результатов при использовании корреляционного анализа Спирмена, параметрических и непараметрических методов одномерной статистики, дискриминантного уравнения многомерного анализа.
Положения, выносимые на защиту
1. Нарушение функции почек выявлено у 49% пациентов с СКВ (снижение СКФ, удельного веса, наличие протеинурии), кардиоваскулярная патология установлена у 28% больных СКВ. 2. Повышенная жесткость артериальной стенки и эндотелиальная дисфункция с нарушением вазорегулирующей функции эндотелия у больных СКВ наиболее выражены при длительности процесса, превышающей 10 летний рубеж, высокой активности и тяжелой степени обострения; взаимосвязаны с возрастом, дислипидемией, величиной индекса активности SLEDAI-2K, нарушением функции почек.
3. У пациентов с СКВ установлено снижение СКФ, наиболее выраженное в возрасте старше 40 лет, при наличии дислипидемии. Выявлены взаимосвязи между снижением СКФ и факторами кардиоваскулярного риска, как традиционными (дислипидемией, артериальной гипертензией, повышенной жесткостью артериальной стенки), так и СКВ-связанными (возрастом пациента в дебюте заболевания и при установлении диагноза). Максимальное снижение СКФ отмечено при длительности процесса более 10 лет, хроническом течении, умеренной и тяжелой степени обострения заболевания, индексе SLEDAI-2K более 11 баллов, поражении почек.
4. У больных СКВ установлена канальцевая дисфункция, ассоциированная с высокой степенью активности, тяжелой степенью обострения и хроническим течением СКВ. Проявления канальцевой дисфункции развиваются у больных СКВ моложе 40 лет, при длительности заболевания менее 5 лет. Наиболее ранними маркерами канальцевой дисфункции является повышение Ал/Кр и 1-Мг/Кр мочи. Канальцевая дисфункция ассоциирована с наличием артериальной гипертензии, дислипидемии, избыточной массы тела, повышением величины индекса SCORE. Установлены взаимосвязи между канальцевой дисфункцией и традиционными факторами кардиоваскулярного риска (артериальной гипертензией, дислипидемией, повышением артериальной жесткости), СКВ-связанными факторами (возрастом пациента в дебюте заболевания и при установлении диагноза).
Общеклиническое обследование пациентов с системной красной волчанкой и лиц групп сравнения
ИЛ-6 является провоспалительных цитокином, имеет важное значение при определении риска развития ишемической болезни сердца и в патогенезе атеросклероза; способствует окислению ЛПНП [170]. При проведении мета анализа тридцати семи исследований с общим числом участников порядка 14832 установлены взаимосвязи между ИЛ-6 и толщиной интима-медиа у пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями или заболеваниями, повышающими риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также у здоровых обследуемых [90]. Обнаружены взаимосвязи между скоростью пульсовой волны в аорте и уровнем ИЛ-6 сыворотки крови [157]. ИЛ-6 является независимым фактором риска артериального давления, атеросклероза, альбуминурии на ранних стадиях типа диабетической нефропатии, ведущей к прогрессированию ХБП при сахарном диабете 2 типа [199]; может рассматриваться в качестве раннего маркера в патогенезе метаболического синдрома на примере исследования крыс [64]. При обследовании больных СКВ с метаболическим синдромом обнаружено увеличение скорости пульсовой волны и маркеров субклинического атеросклероза (СРБ, ИЛ-6, С3, мочевая кислота, гомоцистеин, фибриноген и Д димер) по сравнению с пациентами без метаболического синдрома [157]. Повышение ИЛ-6 отмечается на ранних стадиях ХБП [175], установлены единичные нуклеотидные участки ИЛ-6 связанные с развитием хронической почечной недостаточности [50]; показана хорошая предсказательная способность развития осложнений в течение первых 24 часов после выполнения дистанционной литотрипсии [62].
ИЛ-8 - низкомолекулярный цитокин воспаления; принадлежит к семейству хемокинов; продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и ЦК, таких как ФНО- и ИЛ-1. Рецептор ИЛ-8 (CXCR1) может способствовать воспалению в экспериментальной модели мезангиопролиферативного гломерулонефрита крыс [190]. При обследовании 50 пациентов с идиопатическим нефротическим синдромом установлено, что сывороточный уровень ИЛ-8 снижается при наступлении ремиссии или рецидива идиопатического нефротического синдрома, предсказывает стероидочувствительность с умеренной точностью (площадь под кривой = 0,79, 95% CI: 0.69-0.87)[141]. Уровень ИЛ-8 в моче наряду с величиной С-РБ и ИЛ-6 в сыворотке крови, имеют высокую диагностическую значимость для определения тяжести воспаления в мочевом тракте в развитии хронического обструктивного пиелонефрита на разных уровнях непроходимости [162; 227]. Расчет предлагаемого индекса активности воспаления на основе ИЛ-8 и ИЛ-10 в моче у детей в динамике позволяет оценить фазу воспаления и эффективности лечения [162]. Рекомбинантные аполипопротеины, содержащие 17 крингл- IV домены (17K), являясь одними из факторов риска ИБС, вызывают дозозависимое увеличение ИЛ-8 [155]. У больных СКВ с метаболическим синдромом отмечен значительно более высокий уровень в сыворотке крови мочевой кислоты и таких воспалительных биомаркеров как гомоцистеин, ИЛ-8, SICAM-1, что связано со значительным увеличением повреждения органов пациента и повышенной артериальной жесткостью [156]. Данный цитокин участвует в патогенезе атеросклероза и острого коронарного синдрома, является независимым предиктором всех причин смертности в течение 5 лет; повышенные базовые уровни в плазме ИЛ-8 связаны с повышенным риском долгосрочной смертности от всех причин у пациентов с острым коронарным синдромом, что не имеет зависимости от клинических, лабораторных и ангиографических переменных, современных биомаркеров [105].
ФНО-, по данным литературы, может регулировать апоптоз, воспаление, ангиогенез при различных патологических состояниях; влияет на повышенную экспрессию хемокинов (RANTES и МСР-1), инфильтрацию макрофагов в атеросклеротических бляшках, способствующих повреждению почек; усиливает воспалительный ответ, связанный с высокой богатой липидами диетой у мышей; может быть использован в качестве терапевтической мишени для предотвращения сосудистых и почечных повреждений, связанных с гиперлипидемией [224]; способен усиливать воспалительную сеть цитокинов, что приводит к ухудшению прогрессирования диабетической нефропатии [205], участвует в развитии ишемии и повреждении ткани почек у крыс [218], способствует формированию тубулоинтерстициального повреждения и фиброза у мышей [221].
ИЛ-10 - цитокин с молекулярной массой 17-21 кДа, продуцируемый Tх2; рассматривается как антагонист таких цитокинов как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО; способен стимулировать секрецию иммуноглобулинов В-клетками. При повышении в крови уровня ИЛ-10 за счет применения эйкозапентаеновой кислоты у пациентов с ожирением и дислипидемией отмечено уменьшение жесткости артерий, что может способствовать антиатерогенному эффекту у данной группы пациентов [126]. Снижение концентрации ИЛ-10 у мышей при старении сопряжено с наличием дилатации сердца и последующей сердечной недостаточности; подобный сердечно-сосудистого фенотип присутствует у ослабленных, пожилых людей [139]. ИЛ-10 играет ключевую роль в защите от развития почечного воспаления и фиброза у мышей [140].
Жесткость артериальной стенки у пациентов с системной красной волчанкой
Учитывая наличие взаимосвязи между величиной индекса SLEDAI-2К с уровнем пульсового давления (r=0,304, p=0,008), индексами отражения (r=0,449; p=0,002) и жесткости пульсовой волны (r=0,531; p=0,0001) были изучены изменения показателей артериальной жесткости больных СКВ с различным уровнем шкалы оценки активности заболевания SLEDAI-2К. При повышении степени активности заболевания у больных СКВ отмечено повышение скорости пульсовой волны (Н=11,984, n=62, р=0,007), пульсового давления (Н=9,802, n=62, р=0,020), индекса отражения (H=15,73, n=60, p=0,0013) и индекса жесткости пульсовой волны (H=17,264, n=60, p=0,0006). Максимальные величины данных показателей зафиксированы у больных со значением индекса SLEDAI-2K более 20 баллов: PWVao=9,32 [6,67;13,99], PP=54,5 [47;64,5], SI=10,52 [9,18;11,57]; минимальные - при SLEDAI-2K не более 5 баллов: PWVao=7,31 [7,07;7,79], PP= 37 [33;45], SI=9,69 [8,33;10,51]. При сопоставлении полученных данных больных СКВ и лиц первой группы сравнения установлено, что данные осцилометрии и фотоплетизмографии пациентов с СКВ с индексом SLEDAI-2K менее 5 баллов сопоставимы с таковыми у лиц первой группы сравнения, отмечена тенденция к повышению уровня SI (50,5 [44;54] и 49 [47;51], р=0,067). При значениях SLEDAI-2K от 6 до 10 выявлено повышение индекса аугментации AixA (24,48 [15,18;37,10] и 14,48 [11,94;18,68], р=0,027) и индекса отражения RI (64 [49;71] и 49 [47;51], р=0,013). При значениях SLEDAI-2K более 10 баллов установлено повышение скорости распространения пульсовой волны, индекса аугментации, времени прохождения пульсовой волны по аорте, пульсового давления, индекса отражения и жесткости пульсовой волны (табл. 17).
Исследованы параметры артериальной жесткости при различной степени тяжести обострения СКВ, определяемой по шкале SFI-R(табл. 18). При повышении тяжести обострения заболевания жесткость сосудистой стенки повышается, особенно это относится к PWVao (Н=11,757, n=62, р=0,0083), следовательно можно предположить, что степень тяжести обострения СКВ влияет на формирование повышенной артериальной жесткости сосудистой стенки больных СКВ. При сопоставлении данных, полученных при выполнении осцилометрии и фотоплетизмографии, обследуемых с СКВ установлено, что у больных, не имеющих обострения, обнаружено повышение AixA (р=0,017), отмечена тенденция к повышению SI (р=0,076). При наличии легкой степени тяжести обострения заболевания выявлено повышение SI по отношению к аналогичными данным лиц группы сравнения 1 (р 0,0001). У больных СКВ с обострением средней и тяжелой степени тяжести параметры жесткости сосудистой стенки существенно повышены по сравнению с показателями первой группы сравнения: AixA (р=0,001 и р=0,002), AixB (р=0,04 и р=0,049), PWVao (р=0,01 и р=0,00005), RT (р=0,04 и р=0,0002), RI (р=0,046 и р 0,0001), SI (р=0,026 и р=0,014 соответственно). Наибольшее повышение PWVao отмечено у больных СКВ с тяжелой степенью обострения заболевания.
Установлены взаимосвязи между величиной шкалы Рейнольдса для оценки риска кардиоваскулярных событий и индексами осциллографии: МАР (r=0,485, p 0,0001), РР (r=0,490, p 0,0001), RT (r=-0,317, p=0,009), PWVao (r=0,383, p=0,002); клиренсом креатинина по КГ и AixB (r=-0,329, р=0,0096), AixA (r-0,40, p=0,001), RT (r=0,332, p=0,01); СКФ по MDRD и такими параметрами как МАР (r=-0,469, p 0,0001), AixB (r=-0,339, p=0,007), AixA (r=-0,396, p=0,002), RT (r=0,507, p 0,0001), PWVao (r=-0,518, p 0,0001); СКФ по EPI и МАР (r=-0,46, p 0,0001), AixB (r=-0,319, p=0,012), AixA (r=-0,378, p=0,003), PWVao (r=-0,513, p 0,0001); СКФ по Hoek 2003 и RT (r=0,354, p=0,02), PWVao (r=-0,426, p=0,003); МАР и 1-Мг/Кр (r=0,309, p=0,005); индексами жесткости и отражения пульсовой волны и индексами осцилометрического исследования: SAI (r=-0,441, p=0,002 и r=-0,418, p=0,003 соответственно), DAI (r=0,544, p 0,001 и r=494, p=0,0004 соответственно); величиной ЛПНП и индексом отражения пульсовой волны (r=0,426, p=0,003), ФНО- мочи и индексом отражения пульсовой волны (r=0,612, p=0,007).
С целью изучения вазорегулирующей функции эндотелия методом фотоплетизмографии определяли индекс окклюзии.
Для пациентов с СКВ характерно нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, что проявляется снижением индекса окклюзии по сравнению с аналогичным параметром у лиц первой группы сравнения– 1,33 [0,95;1,77] и 2,06 [1,96;2,12] соответственно (p 0,0001). Отмечена тенденция к повышению величины индекса окклюзии при сравнении с аналогичным параметром у лиц второй группы сравнения (1,31 [0,98;1,699] и 0,984 [0,81; 1,17], р=0,058 соответственно).
Изучены изменения индекса окклюзии у больных СКВ в зависимости от наличия и отсутствия артериальной гипертензии, значимых отличий не выявлено (р0,05). Установлено, что индекс окклюзии у пациентов с СКВ по сравнению с обследуемыми добровольцами существенно снижается как при наличии у обследованных артериальной гипертензии (1,32 [1,028;1,69 ] и 2,03[1,89;2,10], p 0,0001), так и без нее (1,66 [1,0;2,0] и 2,06 [1,99;2,15], р=0,008). Показатели индекса окклюзии больных СКВ и лиц группы сравнения 2 не отличаются (р0,05).
При проведении корреляционного анализа по методу Спирмена установлены взаимосвязи между индексом окклюзии и такими факторами кардиоваскулярного риска как числом выкуриваемых сигарет в день (r=0,303; p=0,03), индексом курения (r=0,303; p=0,03).
При анализе вазорегулирующей функции эндотелия в зависимости от длительности анамнеза СКВ выявлено значимое снижение индекса окклюзии у всех обследуемых больных относительно индекса окклюзии у лиц первой группы сравнения, но наиболее выраженное снижение данного параметра установлено при длительности заболевания более 10 лет (1,0 [0,81; 1,298] и 2,06 [1,96;2,12] соответственно, р 0,0001). При сопоставлении полученных данных с аналогичными показателями лиц второй группы сравнения значимых различий не установлено (р0,05).
Исследована величина индекса окклюзии больных СКВ с различной степенью активности по В. А. Насоновой. Установлено, что индекс окклюзии пациентов с СКВ относительно величины индекса у лиц первой группы сравнения значимо ниже (р 0,05); наибольшее снижение данного показателя выявлено при высокой степени активности процесса – 1,32 [0,70;1,498] и 2,06 [1,96;2,12] соответственно, р 0,0001). Изучен индекс окклюзии больных СКВ с различной степенью тяжести обострения патологического процесса. Выявлено значительное снижение исследуемого параметра у пациентов с СКВ, имеющих тяжелое обострение процесса (1,17 [0,95;1,48] и 2,06 [1,96;2,12] соответственно, р 0,0001).
Канальцевая функция почек и особенности течения системной красной волчанки: влияние длительности, течения, активности заболевания
Обнаружены взаимосвязи между уровнем систолического артериального давления и соотношением 1-Мг/Кр мочи (r=0,314; p=0,04), уровнем СРБ (r=0,342; p= 0,03); средним артериальным давлением и соотношением 1-Мг/Кр мочи (r=0,321;р=0,004), уровнем диастолического артериального давления и Ал/Кр мочи (r=0,352; p=0,001 соответственно), уровнем глюкозы (r=0,324; p=0,003) и триглицеридов (r=0,408; p=0,002) сыворотки крови; возрастом при установлении диагноза артериальной гипертензии и количеством 1-Мг/Кр мочи (r=0,37; р=0,0007); уровнем общего белка сыворотки крови и ГГТП/Кр мочи (r=-0,31; p=0,006); показателем осциллографии DAI и 1-Мг/Кр мочи (r= -0,615; р=0,025).
Показатели канальцевой функции изучены у больных СКВ с учетом фактора курения, существенных изменений не выявлено (p0,05). Для курящих пациентов СКВ характерно повышение уровня Ал/Кр (p=0,002) и ГГТП/Кр (p=0,001) мочи; для некурящих же больных с СКВ- Ал/Кр (p 0,01), 1-Мг/Кр (p 0,001), ЛДГ/Кр (р 0,05) в отличии от аналогичных показателей у курящих и некурящих лиц группы сравнения 1. Среди лиц второй группы сравнения курящих пациентов не выявлено, поэтому анализ изменений канальцевой функции в зависимости от наличия или отсутствия курения в данной когорте пациентов не проводился.
Выявлены взаимосвязи между соотношением 1-Мг/Кр мочи и уровнем триглицеридов сыворотки крови (r=0,372; р=0,005). Проведен анализ показателей канальцевой функции почек у пациентов с СКВ в зависимости от наличия или отсутствия дислипидемии как одного из основных факторов кардиоваскулярного риска (табл. 47). Пациенты с СКВ при наличии дислипидемии характеризуются существенным повышением в моче показателей Ал/Кр, 1-Мг/Кр и ЛДГ/Кр (р 0,005); больные СКВ без дислипидемии характеризовались увеличением в моче уровня Ал/Кр и 1-Мг/Кр (p 0,01) по отношению к исследуемыми показателям у лиц первой группы сравнения. В отличии от показателей лиц второй группы сравнения при дислипидемии для пациентов с СКВ характерно существенное повышение уровней Ал/кр мочи (р=0,004) и 1-Мг/Кр мочи (р=0,048).
Выполнен анализ показателей канальцевой функции у пациентов с учетом различных значений индекса SCORE. Среди пациентов с СКВ выделено 12 больных, имеющих значение нулевое значение индекса SCORE. При исследовании показателей канальцевой функции данных пациентов и аналогичных показателей у лиц из первой группы сравнения выявлены признаки канальцевой дисфункции в виде повышения Ал/кр мочи (р=0,003) и 1-Мг/Кр мочи (р=0,01). В ходе исследования установлено, что при увеличении риска сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE нарастает выраженность канальцевой дисфункции, так у больных СКВ с индексом SCORE от 1 до 5 % по отношению к аналогичным показателям лиц первой группы сравнения отмечается более выраженные признаки канальцевой дисфункции в виде повышения уровня соотношений Ал/Кр и 1-Мг/Кр мочи (р 0,001).
Канальцевая функция почек и особенности течения системной красной волчанки: влияние длительности, течения, активности заболевания Для реализации поставленных задач была проведена оценка у больных СКВ канальцевой функции, наличия взаимосвязей между длительностью заболевания и параметрами канальцевой функции (табл. 48). Признаки канальцевой дисфункции проявляются при длительности СКВ менее 5 лет в виде повышения уровня Ал/Кр и 1-Мг/Кр мочи (p 0,05), видимо, эти показатели являются наиболее ранними маркерами канальцевой дисфункции, а их повышение отмечается уже в течение первых 5 лет заболевания. При длительности заболевания от 5 до 10 лет установлено повышение в моче уже трех показателей, свидетельствующих о канальцевой дисфункции: Ал/Кр (p 0,001), 1-Мг/Кр (p 0,05) и ЛДГ/Кр (р 0,05). Их повышение в моче сохраняется и при длительности заболевания более 10 лет: Ал/Кр (p 0,00001), 1-Мг/Кр (p 0,0001), ЛДГ/Кр (p 0,001).
Примечание: различия между показателями у пациентов с СКВ и лиц группы сравнения 1 достоверны - p 0,05; - p 0,001. Сравнительный анализ проведен с показателями, полученными при исследовании данных лиц сравнения 1 и больных СКВ, сравнение с показателями лиц сравнения 2 в данном разделе считаем некорректными.
В ходе исследования установлена тубулярная дисфункция у больных СКВ при всех вариантах течения заболевания. Тубулярная дисфункция наиболее выражена у пациентов с хроническим течением СКВ: в моче максимльно значимое повышение Ал/Кр (p=0,000000), 1-Мг/Кр (p=0,00005), ЛДГ/Кр (p=0,002). При подостром течение заболевания для больных СКВ повышение Ал/Кр мочи (p=0,000000), 1-Мг/Кр мочи (p=0,000002); у пациентов с острым течением СКВ отмечено повышение в моче Ал/Кр (p=0,000003), ЛДГ/Кр (p=0,02).
Проанализирована канальцевая функция почек у пациентов с СКВ при различной клинико- лабораторной активности процесса (табл. 50). По-видимому, формирование канальцевой дисфункции ассоциировано с активностью заболевания, что в наибольшей степени проявилось в виде повышения уровня соотношения Ал/Кр мочи (n=85, h= 10,51, р=0,005). У пациентов с СКВ с I степенью активности обнаружено в моче повышение Ал/Кр, 1-Мг/Кр, ЛДГ/Кр; при II степени активности – существенное повышение в моче показателей ГГТП/Кр и ЛДГ/Кр; при III cтепени активности повышены все показатели, свидетельствующие о канальцевой дисфункции почек. У больных СКВ с I степенью активности заболевания по сравнению с лицами первой группы сравнения выявлено в моче существенное повышение уровней Ал/Кр (р=0,000000), 1-Мг/Кр (р=0,000004), ЛДГ/Кр (р=0,0014), у пациентов со второй степенью активности отмечено увеличение в моче показателей Ал/Кр (р=0,000000), 1-Мг/Кр (р=0,0033), ЛДГ/Кр (р=0,024) и ГГТП/Кр (р=0,024), у пациентов с III активностью процесса в моче определяется повышение Ал/Кр (р=0,000000), 1-Мг/Кр (р=0,000000), ЛДГ/Кр (р=0,00005) и ГГТП/Кр (р=0,047).
Примечание к табл. 50: различия между показателями у пациентов с СКВ и у лиц группы сравнения достоверны - p 0,05; - p 0,001. Сравнительный анализ проведен с показателями, полученными при исследовании данных лиц сравнения 1и больных СКВ, сравнение с показателями лиц сравнения 2 в данном разделе считаем некорректными.
Проведено изучение канальцевой функции пациентов с СКВ с учетом тяжести обострения, рассчитанной с помощью шкалы оценки обострения по системам и органам SFI-R (табл. 51). Важным фактом является выявление канальцевой дисфункции у пациентов с СКВ даже при отсутствии выраженного обострения – у них повышен уровень Ал/Кр мочи (р=0,00009), 1-Мг/Кр мочи (р=0,003), ЛДГ (р=0,019). Канальцевая дисфункция выражена максимально у пациентов с тяжелым обострением - повышены Ал/Кр мочи (р=0,00000), 1-Мг/Кр мочи (р=0,0007), ЛДГ (р=0,0003).