Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология изучаемых заболеваний 12
1.1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит 13
1.1.3. Функциональные заболевания органов желудочно - кишечного тракта и
ожирение 15
1.1.3.1. Функциональный запор и ожирение 16
1.2. Патофизиология ожирения, неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита 19
1.2.1. Роль бактериальной эндотоксемии в патогенезе неалкогольного стеатогепатита 22
1. 3. Общность патогенеза функционального запора и ожирения 26
1.4. Современный подход к лечению неалкогольного стеатогепатита 30
1.5. Современный подход к лечению хронического запора 33
1.6. Терапевтические возможности лактулозы и пищевых волокон при сочетанной патологии печени и кишечника 37
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Дизайн исследования 41
2.1.1. Группы наблюдения 41
2.1.2. Критерии включения в основную группу исследования 42
2.1.3. Критерии включения в группу сравнения 42
2.1.4. Общие критерии невключения в исследование 42
2.1.5. Критерии исключения из исследования 44
2.1.6. Комментарии к дизайну исследования 44
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Оценка клинических данных 46
2.2.2. Лабораторно-инструментальное подтверждение соответствия критериям включения в исследование 49
2.2.3. Этика 58
2.2.4. Статистические методы 59
2.3. Краткая характеристика больных 60
ГЛАВА 3. Результаты комплексного обследования больных неалкогольным стеатогепатитом, дифференцированных по наличию и отсутствию признаков функционального запора 63
3.1. Клинико-лабораторные данные больных 63
3.1.1. Клинические данные 63
3.1.2. Показатели качества жизни пациентов 65
3.1.3. Лабораторные показателей больных до начала лечении 67
3.1.4. Показатели водородного дыхательного теста больных до начала лечения 69
ГЛАВА 4. Динамика клинико-лабораторных показателей больных на фоне лечения 70
4.1. Динамика клинических показателей 71
4.1.3. Мониторинг побочных эффектов терапии 76
4.1.4. Эффективность лечения
4.2. Динамика показателей качества жизни 79
4.3. Динамика лабораторных показателей 81
4.4. Динамика показателей водородного дыхательного теста больных на фоне лечения 90
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 92
Заключение 139
Выводы 142
Практические рекомендации 143
Перспективы дальнейшей разработки темы 144
Список сокращений 145
Список литературы 148
- Патофизиология ожирения, неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита
- Критерии включения в группу сравнения
- Показатели качества жизни пациентов
- Динамика показателей качества жизни
Патофизиология ожирения, неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита
С течением времени взгляд исследователей на ожирение претерпел значительные изменения. Ранее расцениваемое лишь как косметический недостаток, в настоящее время ожирение перешло в разряд мультифакториальных заболеваний [101], где возможно выделить несколько компонентов, в том числе хронический воспалительный, иммунный, тесно сопряженный с нарушением микробного равновесия в кишечнике, и некую генетическую детерминанту [174], вклад которой только предстоит определить. Признанная главенствующая роль ожирения и сопровождающих его метаболических нарушений, особенно инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП (и НАСГ как формы) [3, 13, 26, 29, 27, 41], связана именно с тесным патогенетическим переплетением этих патологий и наличием объединяющих причинно-следственных связей. В настоящее время жировая ткань рассматривается не только как энергетическое депо, но и эндокринный орган, функционально связанный с иммунной системой [31], способный инициировать и поддерживать состояние хронического воспаления слабой степени [19, 116, 252] с продукцией провоспалительных цитокинов [31].
Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что первоначальным процессом, предшествующим НАСГ, является жировая дистрофия печени [68, 222, 300]. С целью прояснения механизма возникновения стеатоза на фоне ожирения и его дальнейшего прогрессирования в стеатогепатит была создана теория «двух ударов» [82, 238], отражающая современный взгляд на патогенез стеатогепатита, в которой НАСГ рассматривается, в основном, как метаболически-ассоциированное поражение печени, ассоциированное с метаболическим синдромом и его компонентами: абдоминально-висцеральной формой ожирения, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) и гиперлипидемией [4, 29, 68, 207, 222, 232, 300].
В основе патологических изменений лежит развивающаяся при ожирении периферическая ИР, детерминирующая интенсивность процесса липолиза в жировой ткани с последующим поступлением значительного количества СЖК в печень, где в результате захвата и их накопления гепатоцитом развивается стеатоз (жировая дистрофия) – «первый удар» [207].
Феномен инсулинорезистентности нельзя назвать достаточно изученным, тем не менее, в его развитии уже установлена существенная роль именно висцеральной жировой ткани [194, 310], обсуждается и роль кишечной микробиоты, особенно ее нарушений [264]. Значительная роль инсулинорезистентности подчеркивается и довольно высокой ассоциацией СД 2 типа с НАСГ, которая может достигать 75%, а при сочетании диабета 2 типа и ожирения НАСГ выявляется в 90% случаев [300].
Вероятным механизмом является нарушение утилизации глюкозы посредством воздействия на уровень трансмембранного транспортера глюкозы в клетку, белка GLUT-4 [12], биологически активными веществами, продуцируемыми самой жировой тканью при накоплении определенной «критической массы», что в конечном итоге ведет к нарастанию гипергликемии. Основными биологическими продуктами, являющимися медиаторами инсулинорезистентности, цитокинами или адипокинами, считают туморнекротизирующий фактор альфа (ФНО-), трансформирующий фактор роста В1 (TGF B1), резистин, адипонектин, лептин, интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 6 (ИЛ-6) и в том числе СЖК [12]. В частности, воздействие ФНО- на инсулиновый рецептор клеток 1-го типа (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании, что уменьшает его сродство к инсулину в гепатоците, тем самым потенцируя ИР [12]. Совокупное уменьшение внутриклеточной утилизации глюкозы провоцирует возникновение гиперинсулинизма, блокирующего дальнейшее бета-окисление (-окисление) СЖК, что ведет к накоплению токсичных кислот в гепатоците. Жирные кислоты в норме нейтрализуются с помощью нескольких механизмов: -окисление в митохондриях, а также входят в состав липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). При развитии жировой болезни печени нейтрализующие возможности гепатоцита и печени в целом снижаются, что может приводить к накоплению гепатотоксичных соединений [13] и предрасполагать к дальнейшим негативным последствиям. Уже более 20-ти лет назад было установлено, что жировая ткань играет важную роль в генезе воспаления при НАСГ, преимущественно посредством экспрессии ФНО- [211], являющейся одним из центральных регуляторов не только воспалительных реакций, но и способствующей развитию ИР. Действительно, экспериментально зафиксированный уровень ФНО- выше у тучных людеи по сравнению с индивидуумами с нормальнои массои тела , отмечена его созависимость с выраженностью ИР [147].
В результате прогрессирования жировой дистрофии гепатоцит становится чувствителен ко «второму удару» [300], предопределяющему развитие стеатоза в стеатогепатит. На фоне избыточного поступления СЖК из крови, кишечника и образующихся в печени, наступает дисфункция клеточных органелл-митохондрий: разобщение процессов фосфорилирования и окисления в дыхательной цепи [206], что ведет к переносу электрона прямо на молекулу кислорода с дальнейшим образованием агрессивных активных форм кислорода (гидроксильного радикала, супероксидного аниона, пероксида водорода), инициирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран с накоплением его продуктов, что именуется феноменом оксидативного стресса. Оксидативный стресс, в свою очередь, ведет за собой повышенную мобилизацию свободных ионов железа из доступного ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов [222].
Следует отметить, что реакция ПОЛ является цепной и обеспечивает дальнейшее расширенное воспроизводство свободных радикалов, тем самым потенцируя прогрессирование окисления. Реактивные формы кислорода обладают непосредственной цитолитической активностью и способны приводить к гибели гепатоцитов. Помимо ПОЛ реактивные формы кислорода также индуцируют продукцию провоспалительных цитокинов иммунокомпетентными клетками (мононуклеарнами макрофагами), в число которых входят интерлейкины 6, 8, 1 (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1), ФНО-, что приводит к усилению воспалительной клеточной инфильтрации и некрозу гепатоцитов [222]. Следует учесть, что конститутивной секреции цитокинов в печени в норме не существует, или же она находится на минимальном уровне [6], при этом их индукция является адаптивной реакцией в ответ на патологический стимул, например, на накопление липидов в печени, как это возможно при высокожировом [27], то есть атерогенном питании. Таким образом, ожирение является как источником провоспалительных цитокинов, так и потенцирует этот процесс в печени [6]. Цитокины, продукты ПОЛ и продукты некроза гепатоцитов активируют звездчатые клетки Ито, отвечающие за выработку профибротических и антифибротических факторов в печении, и как следствие ведут к гиперпродукции соединительной ткани, а при длительном и протекании процессов – к циррозу печени [4, 5].
Критерии включения в группу сравнения
1. Всем пациентам выполнялось эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта в отделении эндоскопической диагностики НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» по общепринятой методике с использованием панэндоскопов GIF XQ40 «Olympus» или аналогов. Оценивалось состояние слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны в соответствии с современными рекомендациями для исключения органической патологии [46]. При выявлении эрозивных, язвенных или других органических поражений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки пациент исключался из исследования, поскольку это требовало приема дополнительных лекарственных средств.
2. Всем пациентам выполнялось эндоскопическое исследование кишечника в отделении эндоскопической диагностики НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» по общепринятой методике с использованием колоноскопа «Fujinon EC» или аналогов с целью исключения органической патологии толстой кишки [54], исключая те случаи, когда ФКС была выполнена ранее, но не позднее 12-ти месяцев до момента включения в исследование и был предоставлен протокол исследования. При выявлении любых органических изменений толстой кишки пациент исключался из исследования.
3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, билиарной системы выполнялось всем пациентам в отделении ультразвуковой диагностики НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» для исключения очаговых образований печени, конкрементов в желчном пузыре и протоках, определения наличия гепатомегалии, косвенной оценки степени выраженности стеатоза и признаков формирования портальной гипертензии. Для проведения ультразвукового исследования использовались ультразвуковые сканеры: «GE Volyson 730 Expert» (VOLUSON, США) и «ACUSONX300» (SIEMENS, Германия), с конвексным датчиком с ведущей частотой инсонации 2,5 МГц. С целью диагностирования гепатомегалии измерялся косой вертикальный размер правой доли (КВР), пороговым значением являлась величина 15 см. Использование метода УЗИ позволяло лишь косвенно произвести оценку наличия стеатоза печени [61, 125, 182] с учетом однородности/неоднородности печеночной паренхимы, интенсивности эхогенности.
4. Для диагностики и оценки степени выраженности печеночного фиброза применяется неинвазивная процедура – непрямая звуковая эластометрия печени – фиброэластография [313], что позволяло дифференцировать фиброз от цирроза [56, 125, 251]. Показатель эластичности оценивался в килопаскалях (кПа), степень фиброза оценивалась в соответствии со шкалой Metavir [282], (табл. 2), позволяющей сопоставлять жесткость печеночной паренхимы со стадией фиброза. Исследование выполнялось всем пациентам на аппарате «FibroScan 502» (EchoSens, Франция) датчиком «M probe» и «XL probe» (для пациентов с выраженным подкожно-жировым слоем более 3,5 см) с частотой 3,5 МГц. Пациенты, имеющий степень фиброза F4 исключалиcь из исследования.
Таблица 2 Шкала Metavir [282] Степень фиброза по Metavir Среднее значение эластичности (кПа) F0 (фиброз отсутствует) 5,8 F1 (минимальный фиброз) 5,9-7,2 F2 (умеренный фиброз) 7,3-9,5 F3 (выраженный фиброз) 9,6-12,5 F4 (цирроз) 12,5 5. Лабораторный скрининг всех пациентов проводился на базе клинико диагностической лаборатории НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» с использованием приборов «Hitachi 911/912», «ВС-400» (MINDRAY, Китай), «ACCESS 2» (Beckman Coulter, США), «EX-DJOKOH» (Япония), «EasyLyte Plus» (Medica, США). Для исключения вирусного генеза поражения печени всем пациентам проводился забор венозной крови на вирусные гепатиты с определением HBsAg, анти 51 HCV, Anti-HAV - IgM [163], PHK HEV [25, 61, 163]. Наличие любого из маркеров вирусного гепатита являлось критерием невключения пациента в исследование.
6. Для исключения аутоиммунного поражения, учитывая возможность латентного течения заболевания печени, всем пациентам выполнялось исследование крови на уровень -глобулина. Пациенты с уровнем -глобулина 2N [185] исключались из исследования в связи с высокой вероятностью аутоиммунного механизма повреждения печени. Исследование сыворотки крови на наличие аутоантител, характерных для аутоиммунного поражения печени (антинуклеарных антител (ANA), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антинейтрофильных цитоплазматических антител p-типа (p-ANCA) с определением титра [25] в данной работе не выполнялось ввиду экономической нецелесообразности (низкая информативность в отношении генеза гипергаммаглобулиинемии при высоких затратах).
7. Для выявления возможной болезни накопления (гемохроматоза) всем пациентам выполнялось исследование сыворотки крови на уровень сывороточного ферритина, для которого известна корреляция с запасами железа в печени [25, 78]. Ввиду отсутствия строгой специфичности этого показателя, в частности возможность его повышения не только при вирусных гепатитах В, С, алкогольной болезни печени, но и при НАЖБП [78], он был дополнен анализом крови на сывороточное железо и трансферрин с последующим определением насыщения трансферрина железом (НТЖ). Нормальный уровень сывороточного ферритина и значение НТЖ 45% или изолированное повышенние уровня ферритина позволяло констатировать отсутствие гемохроматоза [78]. Значения НТЖ 45% в совокупности с повышенным уровнем значения сывороточного ферритина, в соответствии с существующими рекомендациями: для женщин 120 мкг/л, для мужчин 250 мкг/л, расценивалось как вероятное наличие гемохроматоза [78], пациент исключался из исследования. Дальнейшее генетическое исследование на наличие гена гемохроматоза (HFE гена) с определение мутаций C282Y и H63D [25], ввиду трудоемкости выполнения, экономических затрат и отсутствия необходимости для настоящего исследования, не проводилось.
Показатели качества жизни пациентов
Таким образом, в основную группу наблюдения вошло 70 пациентов с функциональным запором, соответственно, частота запора в данной выборке составила 41,2%. Специфические жалобы в этой группе распределялись следующим образом: натуживание отмечалось у 59 пациентов (84,3%), твердый кал – у 38 пациентов (54,3%), ощущение неполного опорожнения – у 64 пациентов (91,4%), мануальное пособие – у 11 человек (15,7%), редкая дефекация – у 48 пациентов (68,6%) и редкостью самостоятельного стула без использования слабительных препаратов страдали 52 пациента (74,3%). В соответствии с целями и задачами исследования и ввиду отсутствия специфической клинической картины, а именно характерных для НАСГ жалоб [2, 3, 27, 29], детальный анализ сопутствующих жалоб, которые теоретически могли быть связаны с этой патологией печени, в данной работе нами не проводился. Как одну из наиболее часто встречающихся и выраженных жалоб можно отметить метеоризм, беспокоивший 54-х больных (52,9%).
Сравнительный анализ средней частоты дефекации в основной группе и группе сравнения выявил наличие статистически достоверных отличий: 2,2±0,2 раза в неделю в основной группе и 6,6±0,6 раз в неделю в группе сравнения р=0,043, что вполне предсказуемо, учитывая преимущественно ежедневный ритм оправлений в группе без патологии кишечника.
Согласно полученным на этапе скрининга данным, для группы с хроническим запором преобладающими типами формы стула были тип 1, 2 и 3, согласно Бристольской шкале типа стула [168]. Межгрупповой сравнительный анализ процента патологического типа стула также выявил наличие достоверных отличий – в основной группе он был достоверно выше: 97,5% и 22,0% в группе сравнения, p=0,038.
Согласно цели и задачам исследования, для оценки качества жизни всем пациентам был предложен неспецифический опросник SF-36 [30, 308], результаты которого отражены в таблице 7.
Показатели качества жизни пациентов, М±т Показатели шкал SF 36 Баллы p Основнаягруппаn=70 Группасравненияn=32 ФФ – физическое функционирование 64,4±19,1 80,1±18,0 0,0017 РФ – ролевое функционирование 51,0±29,0 67,9±27,0 0,0022 Б – боль 63,7±23,0 66,1±21,0 ns ОЗ – общее здоровье 50,9±16,0 74,3±19,1 0,0014 Физический компонент здоровья 54,3±9,0 70,0±11,0 0,0016 Э – энергичность 46,5±20,3 58,2±18,0 0,0021 СФ – социальное функционирование 57,2±18,0 72,0±16,4 0,0012 ЭФ – эмоциональное функционирование 52,4±31,0 68,5±29,7 0,0019 ПЗ – психологическое здоровье 76,5±15,1 78,5±14,0 ns Психологический компонент здоровья 55,4±9,0 66,5±12,0 0,009 Примечание: р - критерий статистической значимости различий между группами; ns - статистически значимых различий между группами не выявлен. Референсные значения для любой шкалы в 100 баллов характеризуют состояние полного здоровья. При анализе соответствующих параметров качества жизни между группами просматривались следующие достоверные отличия: статистически значимое снижение показателей физического компонента здоровья по 3-м шкалам из 4-х возможных (физическое функционирование, ролевое функционирование, общее здоровье) у пациентов основной группы в сравнении с группой сравнения, исключая шкалу боли, по которой группы были сопоставимы и аналогичное снижение показателей психологического компонента здоровья по 3-м шкалам из 4-х (энергичность/витальность, социальное функционирование, эмоциональное функционирование), также у пациентов основной группы, исключая шкалу психологического здоровья, средний балл по которой достоверно не отличался от группы сравнения. Полученные нами результаты отражены в нашей статье [34].
Также для объективизации жалоб и оценки исходного уровня качества жизни пациентов с хроническим запором всем больным, страдающим этой патологией, был предложен специализированной опросник «PAC-QOL» («Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire»): 28 вопросов, сгруппированных в 4 категории (физический дискомфорт, психологический дискомфорт, беспокойство, озабоченность и удовлетворенность), результаты которого отражены в таблице 8.
Референсные значения для подшкал физического, психологического дискомфорта, озабоченности, кроме подшкалы удовлетворенности, приближающиеся к максимальным, характеризуют низкое качество жизни;
Согласно полученным результатам, все пациенты с функциональным запором характеризовались изначально высоким уровнем физического и психологического дискомфорта, озабоченностью своим состоянием, что согласно ключу теста (см. раздел 2.2.2. пункт 16), отражает низкое качество жизни в целом. Все пациенты с функциональным запором также исходно имели низкую удовлетворенность своим качеством жизни, что включает и удовлетворенность проводимым лечением, что также представлено в статье [34].
Суммируя результаты двух тестов, можно заключить, что вне зависимости от специфичности опросников, уровень качества жизни пациентов с функциональным запором был оценен как низкий.
Согласно дизайну исследования всем пациентам на этапе скрининга была произведена оценка лабораторных показателей, которая представлена в таблице 9. Таблица 9 Лабораторные показатели пациентов до лечения, М±т Показатель Основнаягруппап=70 Группасравненияп=32 р АЛТ, Ед/л 127,3±58,4 103,5±64,6 0,05 АСТ, Ед/л 81,5±12,4 82,0±11,9 ns Билирубин общий, мкмоль/л 10,6±3,2 11,3±3,0 ns ГГТП, Ед/л 79,3±20,0 77,0±23,1 ns ЩФ, Ед/л 206,0±60,6 218,5±44,4 ns Общий холестерин, ммоль/л 6,27±0,3 6,3±0,3 ns ЛПВП, ммоль/л 1,08±0,3 1,1±0,2 ns ЛПНП, ммоль/л 4,0±1,0 4,0±0,7 ns ЛПОНП, ммоль/л 0,9±0,4 0,9±0,4 ns Триглицериды, ммоль/л 2,17±0,2 2,0±0,3 ns Глюкоза натощак, ммоль/л 6,9±0,1 6,8±0,2 ns ПГТТ (постпрандиальная глюкоза 9,0±2,0 9,0±2,0 ns крови) ммоль/л НbAlc, % 6,27±0,2 6,3±0,2 ns НОMA-IR 4,06±0,9 3,9±1,1 ns Примечание: p - критерий статистической значимости различий между группами; ns - статистически значимых различий между группами не выявлено.
Исходя из табличных данных, что отражено в нашей статье [34], средний уровень маркеров цитолиза для всей выборки пациентов составил 118,4±60,3 Ед/л для АЛТ и 81,8±12,2 Ед/л для АСТ, соответственно. При этом сравнительный анализ показателей уровня маркеров цитолиза (таблица 9) выявил наличие статистически достоверных отличий между группой пациентов с НАСГ основной группы и группы сравнения: в группе с функциональным запором значения АЛТ были достоверно выше (р=0,0021).
Среднее значение ГГТП для всей выборки пациентов составили 1,5 N, значения ЩФ и сывороточного билирубина находились в пределах референтного интервала. Сравнительный анализ показателей холестаза (таблица 9) не выявил статистически достоверных различий между группами (р 0,05), что позволяет считать их гомогенными по этому признаку.
Анализ параметров углеводного и липидного обмена также выявил наличие общих тенденций: для всех пациентов была характерна гиперлипидемия, тенденция к снижению уровня ЛПВП и повышению ЛПНП при нормальном уровне триглицеридов. Также все включенные в исследование пациенты характеризовались исходной гипергликемией натощак, при этом средний уровень глюкозы не отличался по группам и в целом для выборки составил 6,83±0,5 ммоль/л. Для всех групп пациентов была характерна тенденция к нарушению углеводного обмена, что проявлялось в увеличении постпрандиального уровня глюкозы выше нормальных значений, увеличении уровня гликированного гемоглобина и HOMA-IR. Сравнительный анализ показателей углеводного и липидного обмена не выявил статистически достоверных различий между группами. Исходя из табличных данных, по всем анализируемым лабораторным показателям между сравниваемыми группами не было отмечено никаких достоверных отличий за исключением уровня АЛТ, который был достоверно выше в основной группе пациентов.
Динамика показателей качества жизни
В основе нашей работы лежал ряд идей о высокой ассоциативности в современной популяции метаболических и функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, включая хронический запор, подтвержденный рядом исследований разных лет [97, 103, 134, 214, 231, 272], что нашло отражение и в результатах нашего исследования: из 170 обследованных пациентов 115 пациентов (67,6%) с диагностированным метаболически опосредованным поражением печени (НАСГ) отвечали критериям функционального запора. Процент сопряженности этих нозологий предположить довольно сложно, поскольку в открытых и доступных анализу исследованиях использовались различные методы, при этом она везде была оценена как высокая (максимально в 28,6%) [231]. Доля пациентов с функциональным запором, включенных в исследование с учетом всех критериев, среди всех пациентов с НАСГ составила 70 пациентов (41,2 %), данные представлены на рисунке 2.
Доля пациентов с функциональным запором среди пациентов с НАСГ Довольно высокий процент пациентов с функциональным запором среди всех больных с НАСГ, что оказывается выше, чем сообщалось в опубликованных исследованиях, иллюстрирующих связь метаболически сопряженной патологии (ожирения) и хронического запора, можно связать с тем, что отбор пациентов проходил на базе гастроэнтерологического отделения среди профильного контингента больных. Принимая во внимание, что выборку составили пациенты преимущественно средней возрастной группы (47,7±10,7 лет), а с возрастом отмечено не только увеличение массы тела, но и увеличение распространенности и ожирения [29], и хронического запора [128, 249, 276], что также может объяснить значительное отличие от результатов других авторов, в исследованиях которых преимущественно были задействованы различные возрастные группы: младшая и старшая [97, 272].
Полученные нами лабораторные данные также свидетельствуют в поддержку гипотезы о наличии определенной ассоциации между НАСГ и кишечным транзитом, что может проявляться в повышении печеночных проб у пациентов, имеющих НАСГ, сопряженный с СИБР и хроническим запором, в основе которого лежит замедленный кишечный транзит, о чем свидетельствуют и результаты работ других исследователей, изучающих связь метаболически-опосредованной и функциональной патологии желудочно-кишечного тракта [97, 134, 214].
В целом для всей выборки пациентов с НАСГ, вне зависимости от сочетания с функциональным запором, были характерны метаболические нарушения, сопровождающие развитие НАСГ. Нарушения углеводного обмена выражалось в гипергликемии натощак, увеличении постпрандиального уровня глюкозы, а также повышении гликированного гемоглобина, HOMA-IR, что отражает наличие одного из ведущих компонентов НАСГ – инсулинорезистентности, и согласуется с результатами работ по НАСГ ведущих исследователей [13, 41]. Сравнительный анализ начальных уровней показателей углеводного обмена не выявил статистически достоверных различий между группой пациентов с НАСГ и группой с НАСГ и функциональным запором. Нарушения липидного обмена, выявленные у всей выборки пациентов, характеризовались повышением уровня общего холестерина до 6,34±0,3 ммоль/л, тенденцией к снижению уровня ЛПВП и повышению ЛПНП при нормальном уровне триглицеридов, что часто выявляется у пациентов с метаболическими нарушениями, но тем не менее не является облигатным признаком НАСГ [3, 10]. Отсутствие более высоких цифр липидов крови связано с критериями отбора, не позволявшим включать в исследование пациентов, требующих немедленного назначения гиполипидемической терапии или уже ее получающих.
Значения уровня общего билирубина, ГГТП и ЩФ в пределах референтного интервала во всей выборке пациентов отражают нетипичность холестатического синдрома для НАСГ в целом [3, 6, 10], однако наличие невысоких цифр ГГТП и ЩФ (не более 2-х N), так же как и изолированное повышение гамма-глутамилтранспептидазы, не противоречит данному диагнозу [25, 286]. Литературные данные сообщают и о возможной гипербилирубинемии в пределах 2-х N не более чем у 12–20% пациентов с НАСГ [3, 10], что целенаправленно не учитывалось в нашем исследовании ввиду отсутствия возможности проведения дополнительных и, как правило, дорогостоящих уточняющих тестов на предмет причины повышения билирубина и дальнейшего подтверждения диагноза НАСГ, принимая во внимание множественность возможных причин изменения этого лабораторного показателя.
Для всей выборки пациентов изначально был характерен цитолитический синдром, при этом статистически достоверные отличия получены только по уровню АЛТ, который был достоверно выше в основной группе (р=0,021), но не превышал референтный интервал более чем в 4 раза, что типично для НАСГ [25, 286] и согласуется с данными других авторов [27, 29].