Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Эпидемиологические и этиологические связи неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2 типа 12
1.2 Взаимосвязь патогенетических механизмов формирования неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2 типа 15
1.3 Клинико-лабораторные показатели при неалкогольном стеатогепатите у пациентов сахарным диабетом 2 типа 1.3.1 Неинвазивные инструментальные методы диагностики состояния печени у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа 23
1.3.2 Морфологические изменения печени при неалкогольном стеатогепатите 26
1.4 Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита на фоне сахарного диабета 2 типа 27
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Характеристика обследованных больных 34
2.2 Методы исследования 39
ГЛАВА 3. Особенности клинического течения и морфофункционального состояния печени у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
3.1. Клиническое обследование пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
3.2. Результаты лабораторных исследований
ГЛАВА 4. Динамика клинического течения и морфофункционального состояния печени у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа на фоне различных схем лечения
4.1 Динамика клинического состояния у пациентов неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа на фоне различных схем лечения
4.2 Результаты поиска математико-статистических взаимосвязей между клинико-лабораторными показателями у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
ГЛАВА 5. Обсуждение результатов темы диссертационного исследования
Перспективы дальнейшей разработки
Выводы
Практические рекомендации
Список литературы
- Взаимосвязь патогенетических механизмов формирования неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2 типа
- Методы исследования
- Клиническое обследование пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
- Результаты поиска математико-статистических взаимосвязей между клинико-лабораторными показателями у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
Взаимосвязь патогенетических механизмов формирования неалкогольного стеатогепатита и сахарного диабета 2 типа
Широкая распространенность СД 2 типа, сложность его патогенеза, недостаточная эффективность существующих методов лечения, прогрессирующее, нередко скрытое течение являются причиной системного патологического процесса в различных органах и тканях, в том числе и в печени. В связи с этим поражение печени при СД 2 типа представляет собой актуальную проблему. Однако, несмотря на более чем 25-летнюю историю изучения НАСГ с углубленным исследованием отдельных звеньев патогенеза заболевания, до настоящего времени не существует целостного представления о принципах формирования нарушений углеводного обмена, следствием чего являются сложности диагностики и лечения данного заболевания [12, 35, 73, 88, 129, 212].
НАСГ представляет собой одну из стадий НАЖБП и является самостоятельной нозологической единицей [73, 74, 82, 158, 190, 287]. Этим термином принято называть хроническое заболевание печени, развивающееся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических количествах с наличием синдрома цитолиза и нарушений морфологической картины паренхимы печени, характеризующееся развитием крупнокапельного стеатоза и долькового воспаления печени [10, 12, 147, 177, 237, 241].
В настоящее время НАСГ рассматривается как поражение печени в рамках метаболического синдрома (МС), патогенетической основой которого является инсулинорезистентность (ИР) [75, 92, 87, 107, 126, 231, 258, 262, 266]. Основные проявления МС, ассоциированные с НАСГ – ожирение, СД 2 типа, гиперлипидемия [63, 92, 149, 150, 235]. Патологическое ожирение в 65 – 80% ассоциировано с развитием НАСГ, сахарный диабет 2 типа обнаруживается у 25 – 75%, гиперлипидемия выявляется у 20 – 80% больных [33, 39, 42, 59, 122, 140, 293]. В европейских странах распространенность НАСГ составляет 2 – 4% [89, 96, 285]. Среди пациентов с хроническим цитолизом НАСГ выявляется в 20 – 32% [79, 100, 284]. По данным морфологического исследования печени в странах Западной Европы НАСГ встречается в 7 – 9%, в Японии – 1,2% [100, 290, 291]. По данным В. Вaсon et al. НАСГ составляет около 10% от общего числа ежегодно выявляемых хронических гепатитов в США [84, 90, 171, 283, 299]. Между тем известно, что до 40% невирусных циррозов печени связаны с НАСГ [209, 293, 299]. НАСГ диагностируется только в 2,7% случаев при нормальном весе, у тучных людей распространенность НАСГ выше и составляет 19% [196, 281]. При аутопсии Wanless I. и Lentz J. установили, что у 20 из 22 больных НАСГ имеются ожирение, СД 2 типа и/или их сочетание [50, 51, 102, 201, 235]. Данные авторы отмечали увеличение распространения НАСГ среди пациентов с СД 2 типа, нуждавшихся в инсулинотерапии [93, 261].
В настоящее время установлено, что НАСГ характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к развитию цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы [91, 103, 108, 117, 180, 205, 216]. Так, в США у больных НАСГ с декомпенсированным ЦП выполняется 2 – 6 % от общего числа трасплантаций печени [110, 121, 130, 175, 246]. Среди пациентов с ожирением и СД 2 типа у 50% выявляется НАСГ, а у 19% – ЦП [18, 51, 52,]. По наблюдениям специалистов наличие СД 2 типа и НАСГ увеличивает риск развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы в 2 – 2,5 раза [111, 117, 133, 139, 138, 164, 165, 179, 224, 272]. У больных СД 2 типа частота развития тяжелого фиброза выше, чем у пациентов без СД по данным аутопсий [118, 191, 202]. I. R. Wilner (2000) отмечает у 28% больных развитие криптогенного ЦП при СД 2 типa [93, 190].
По наблюдениям специалистов криптогенный ЦП ассоциируется с тяжелым ожирением и СД 2 типа в 81% случаев [35, 42, 102]. У больных СД 2 типа частота ЦП как причины летального исхода составила 12,5% [11, 113, 118]. Популяционные исследования позволили сделать вывод, что 60 – 80% криптогенных ЦП являются исходами НАСГ [110, 230, 259, 293]. В развитых странах третьим ведущим показанием к трансплантации печени является криптогенный ЦП, обусловленный СД [59, 121]. Согласно результатам многочисленных исследований, криптогенные ЦП значительно чаще сочетаются с ожирением и СД 2 типа, чем ЦП, вызванные установленными причинами [93, 102, 130, 261, 265]. В связи с этим, развитие криптогенногo ЦП в последнее время связывают с наличием НАСГ у больных СД 2 типа и ожирением [65, 94, 197, 202]. Исследования показали, что в общей популяции распространенность гепатоцеллюлярной карциномы среди лиц с СД 2 типа в 4 раза выше [111, 138, 164, 165, 228, 294].
Распространенность НАСГ при СД 2 типа в России остается неизвестной, так как отсутствуют систематизированные исследования эпидемиологии этих заболеваний, включающие исследование биоптатов печени [12, 46, 73]. Однако, несмотря на отсутствие данных, освещающих частоту НАСГ при СД 2 типа, прогнозируется увеличение количества больных с НАСГ и ЦП в его исходе в связи со стремительным ростом в последние десятилетия числа больных с ожирением и СД 2 типа [87, 126, 153, 154, 175, 183]. Исследования, проведенные in University of Сalifornia при изучении НАСГ, показывают увеличение более молодой когорты в структуре данной патологии [190, 248, 268, 299].
Большинство авторов считают, что НАСГ с большей частотой развивается у женщин (63 – 83%) [163, 170], в то же время B. Baсon et., выявили большую частоту НАСГ среди мужчин (58%) [166]. Сахарный диабет 2 типа обычно развивается у людей старше 40 лет. Распространенность среди женщин СД 2 типа выше, чем среди мужчин и составляет 5,8 % и 3,4% соответственно [1, 72, 85, 147].
Методы исследования
В другом отечественном исследовании применяли комбинацию гипокалорийной диеты, фосфатидилхолин в дозе 300 мг 4 раза в день и метформина в дозе 850 мг 2 раза в день в течение 60 дней для лечения пациентов с НАСГ. Был получен отчетливый эффект, выраженный в снижении уровня АЛТ и нормализации показателей липидного обмена [36, 222].
Однако недостаточный эффект монотерапии ЭФЛ в больших исследованиях, выполненных в последнее время с позиций доказательной медицины, потребовали совершенствование данной лекарственной формы посредством предложения инновационных технологических решений, модифицирующих широко известные формы существующих лекарств. В соответствии с этим положением в настоящее время были созданы ряд новых препаратов на основе ЭФЛ с использованием новых технологий или комбинаций ЭФЛ с другими лекарственными средствами.
Так новым отечественным препаратом, относящимся к группе ЭФЛ, является Фосфоглив, разработанный в НИИ биомедицинской химии им. Ореховича как усовершенствованный аналог выпускаемого фирмой Nattermann Internetional GmBH, Germany препарата Эссенциале. Фосфоглив изучается с 1988 года, а с 1999 года зарегестрирован и разрешен к применению [76].
Фосфоглив – комплексный препарат, содержащий фосфолипиды растительного происхождения (фосфатидилхолин) из семян сои и глицират (натриевая соль глицирризиновой кислоты) из корня солодки [48]. Для повышения биодоступности фосфолипидов впервые в производстве препаратов подобной группы использованы, по сути, нанотехнологии [76, 13, 14, 15, 43].
Глицирризиновая кислота (глицират) обладает широким спектром биологической активности и дополняет вышеописанные эффекты ЭФЛ. Основными ее биологическими свойствами являются иммуномодулярный, провоспалительный, антиоксидантный, гепатопротекторный, противовирусный. Ингибирует репликацию вируса на ранней стадии, индуцирует продукцию -интерферона, активирует клетки-киллеры, образование Т-клеток [13, 14, 15, 43, 56].
Однако недостаточно изученными остаются вопросы применения препарата Фосфоглив в медикаментозной терапии НАСГ у больных СД 2 типа, включающий дозы препарата, длительность его приема, влияние на морфофункциональные показатели печени. Бигуаниды Применение лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов, может привести к улучшению течения НАСГ. Одним из таких препаратов является метформин [8, 53, 225, 241, 267,]. Метфомин относится к классу бигуанидов – лекарственных препаратов, использующихся в клинической практике с конца 50-х годов прошлого века для лечения СД 2 типа [199, 200]. Метформин повышает печеночную и периферическую чувствительности к инсулину за счет усиления его связывания с рецепторами, в частности, за счет нормализации активности тирозинкиназы; улучшает транспорт глюкозы в клетки посредством белков-переносчиков ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4; способствует снижению в плазме крови уровня триглицеридов (ТГ) и холестерина-ЛПОНП; обладает анорексигенным эффектом; уменьшает глюконеогенез; стимулирует реэстерификацию СЖК и подавляет липолиз в жировой ткани; подавляет экспрессию TNF- в печени; усиливает утилизацию глюкозы клетками слизистой кишечника; замедляет всасывание углеводов в кишечнике [34, 202, 215].
Так, в рандомизированных клинических исследованиях показано, что назначение метформина в суточной дозе 1500 мг больным НАСГ способствовало снижению массы тела, уменьшению гепатомегалии, нормализации уровней маркеров цитолиза, уменьшению дислипидемии. Данный эффект объяснялся уменьшением ИР [168, 257]. По наблюдениям R. Urso гистологическое исследование биоптатов печени после приема метформина в суточной дозе 1700 мг в течение 12 месяцев демонстрирует уменьшение выраженности стеатоза печени, баллонной дистрофии гепатоцитов, снижение выраженности некровоспалительных изменений [280]. Однако не все исследователи выявили нормализующее влияние метформина на степень воспаления и фиброза [134]. Так, A. Uygur отмечает на фоне приема метформина в суточной дозе 1700 мг в сочетании с диетой снижение массы тела, уровня трансаминаз, уровня инсулина и С-пептида, в то время как динамики воспалительных изменений в ткани печени не отмечено [138, 214].
Таким образом, влияние метформина на гистологическую картина НАСГ, а также дозы препарата и длительность приема, требует дальнейшего изучения.
Согласно обзору данным литературы, НАСГ у пациентов СД 2 типа является распространенным заболеванием во всем мире, характеризующийся скрытым, прогрессирующим течением с исходом в ЦП, поздней выявляемостью и смертностью. В последние годы наблюдается рост заболеваемости НАСГ у пациентов СД 2 типа. Однако остаются до конца не выясненными вопросы этиопатогенеза, нет единого алгоритма диагностики и не определены схемы лечения НАСГ у больных СД 2 типа. Это обуславливает необходимость своевременного лечения НАСГ, которое невозможно без адекватных средств контроля за динамикой морфофункционального состояния печени в процессе лечения. ПБП с гистологической оценкой остается золотым стандартом диагностики, однако его применение ограничено медицинскими, экономическими и психологическими факторами, так как данный метод является инвазивным, требующим специально подготовленного помещения, предполагающим риск возможных осложнений и, соответственно, он невозможен для частого применения при динамическом контроле. Вышеизложенное ставит задачу поиска чувствительных, специфичных и точных неинвазивных методов исследований, сравнимых с ПБП у данной категории больных.
Клиническое обследование пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
Использование теста "ФиброМакс" выявило его высокую чувствительность и специфичность у пациентов НАСГ и СД 2 типа, что позволило использовать его для оценки морфофункционального состояния печени и динамики на фоне лечения у данных больных. С помощью набора тестов «ФиброМакс» была проведена неинвазивная диагностика стеатоза, воспалительно-некротических изменений и фиброза печени у пациентов в выделенных группах (рис.11).
Как видно из представленной таблицы, результаты анализов показателей, полученных по шкале Steatotest, характеризующие наличие и степени выраженности жировой дистрофии печени, позволяют сделать ряд выводов. Как свидетельствуют данные используемого теста, больные с НАСГ и СД 2 типа отличаются значительно большей выраженностью жировой дистрофии печени по сравнению с больными НАСГ и ИР. Соответственно, по результатам данного теста можно сделать вывод, что 3 степень стеатоза выявлялась в 2,5 раза чаще у пациентов основной группы, причем данные отличия были статистически достоверными (р 0,05) (Маев И.В., Казюлин А.Н., Бабина С.М. и др., 2014).
При анализе показателей, полученных по шкале AсtiTest, у всех больных обеих групп определялась та или иная степень некровоспалительной активности, выраженность которой преобладала у больных основной группы по сопоставлению с группой сравнения, где выявлялась минимальная активность, в то время как в основной группе она определялась почти в два раза реже. В тоже время выраженная активность в группе сравнения была только у 1 пациента (3,7%), а в основной группе в 22,7% (р 0,05). Соответственно, в группе сравнения умеренная и выраженная активности были у 41% больных, а в основной группе у 68 % (р 0,05). Степень фиброза по оценке шкалы «ФиброМакс» Тест также позволили сделать вывод о существенно более частом развитии фиброза у больных основной группы. Так, в группе сравнения не выявлялось признаков фиброза в трети случаев, а степень F1 определялась примерно у 60 % больных. В основной группе отсутствие фиброза определялось у 14,7 % больных, при этом F2 и F3 степени выявлялись в 52 % случаев, а F1 – только у трети пациентов (Маев И.В., Казюлин А.Н., Бабина С.М. и др., 2014).
Величины данных показателей достаточно тесно коррелировали с результатами гистологического исследования биоптатов печени, являющихся "золотым стандартом" диагностики заболеваний печени, в том числе НАСГ. В соответствии свыше описанными формулами, нами были рассчитаны показатели чувствительности и специфичности по отношению к данным ПБП (Маев И.В., Казюлин А.Н., Бабина С.М. и др., 2014).
Для степени стеатоза S1 – истинно положительные результаты (А) составили 17; ложноположительные результаты (В) – 0; ложноотрицательные результаты (С) – 4, истинно отрицательные результаты (D) – 77. Se = [17/(17+4)]x100% = 81% Sр = [77/(77+0)]x100% = 100% РVР = [17/(17+0)]x100% = 100% РVN = [77/(4+77)]x100% = 95,1% Для степени стеатоза S2 – истинно положительные результаты (А) составили 36; ложноположительные результаты (В) – 0; ложноотрицательные результаты (С) – 0, истинно отрицательные результаты (D) – 66. Se = [36/(36+0)]x100% = 100% Sр = [66/(66+0)]x100% = 100% РVР = [36/(36+0)]x100% = 100% РVN = [66/(0+66)]x100% = 100 % Для степени стеатоза S3 – истинно положительные результаты (А) составили 45; ложноположительные результаты (В) – 0; ложноотрицательные результаты (С) – 0, истинно отрицательные результаты (D) – 57. Se = [45/(45+0)]x100% = 100% Sр = [57/(57+0)]x100% = 100% РVР = [45/(45+0)]x100% = 100% РVN = [57/(0+57)]x100% = 100 % Для степени выраженности некровоспалительной активности A1 – истинно положительные результаты (А) составили 38; ложноположительные результаты (В) – 2; ложноотрицательные результаты (С) – 0, истинно отрицательные результаты (D) – 62. Se = [38/(38+0)]x100% = 100% Sр = [62/(62+2)]x100% = 96,9% РVР = [38/(38+2)]x100% = 95% РVN = [62/(0+62)]x100% = 100% Для степени выраженности некровоспалительной активности A2 – истинно положительные результаты (А) составили 40; ложноположительные результаты (В) – 4; ложноотрицательные результаты (С) – 2, истинно отрицательные результаты (D) – 56. Se = [40/(40+2)]x100% = 95,2% Sр = [56/(56+4)]x100% = 93,3% РVР = [40/(40+4)]x100% = 90,1% РVN = [56/(2+56)]x100% = 96,6 % Для степени выраженности некровоспалительной активности А3 – истинно положительные результаты (А) составили 18; ложноположительные результаты (В) – 0; ложноотрицательные результаты (С) – 4, истинно отрицательные результаты (D) – 80. Se = [18/(18+4)]x100% = 81,8% Sр = [80/(80+00)]x100% = 100% РVР = [18/(18+0)]x100% = 100% РVN = [80/(4+80)]x100% = 95,2 % Для степени фиброза F1 – истинно положительные результаты (А) составили 41; ложноположительные результаты (В) – 3; ложноотрицательные результаты (С) – 7, истинно отрицательные результаты (D) – 51. Se = [41/(41+7)]x100% = 85,4% Sр = [51/(51+3)]x100% = 94,4% РVР = [41/(41+3)]x100% = 93,2% РVN = [51/(7+51)]x100% = 87,9% Для степени фиброза F2 – истинно положительные результаты (А) составили 32; ложноположительные результаты (В) – 2; ложноотрицательные результаты (С) – 2, истинно отрицательные результаты (D) – 66. Se = [32/(32+2)]x100% = 94/1% Sр = [66/(66+2)]x100% = 97,1% РVР = [32/(32+2)]x100% = 94,1% РVN = [66/(2+66)]x100% = 97,1 % Для степени фиброза F3 – истинно положительные результаты (А) составили 9; ложноположительные результаты (В) – 0; ложноотрицательные результаты (С) – 1, истинно отрицательные результаты (D) – 92. Se = [9/(9+1)]x100% = 90% Sр = [92/(92+0)]x100% = 100% РVР = [9/(9+0)]x100% = 100% РVN = [92/(92+1)]x100% = 98,9 %
Степень выраженности стеатоза, некровоспалительной активности и фиброза печени у больных в выделенных группах по данным «ФиброМакс» Теста. У пациентов основной и контрольной групп значение шкалы Nash Test составило 0,78±0,15 и 0,76±0,02 баллов соответственно, что интерпретировалось как НАСГ. Значение параметра шкалы Ash Test составило у всех пациентов – H0. Данные значения исключают у обследуемых больных стеатогепатит алкогольного генеза и позволяют верифицировать наличие НАСГ.
На основании полученных данных, можно сделать ряд выводов. По данным «ФиброМакс» Теста степень стеатоза, некровоспалительной активности и фиброза печени значительно выше у больных с НАСГ и СД 2 типа по сравнению с пациентами НАСГ и ИР. Кроме того, данный тест при сравнении с гистологическим исследованием биоптата печени, являющимся "золотым стандартом" диагностики, продемонстрировал высокую чувствительность и специфичность в отношении всех степеней анализируемых морфологических изменений печени.
Предварительные результаты использования УЭП, выявившие его высокую чувствительность и специфичность у пациентов НАСГ и СД 2 типа [14, 45, 62], позволили использовать его для оценки степени фиброза печени и его динамики на фоне лечения у данных больных. Оценка выраженности фиброза печени путем УЭП печени показала значительное ее снижение у пациентов основной группы по сравнению с группой контроля. Значение показателя составило – 8,5±2,3 кПа в основной группе и 4,1±0,8 кПа – в контрольной, что расценено соответственно как 2 и 1 стадии фиброза. При этом по данным УЭП, число больных в основной группе с 1 стадией фиброза составило 33,3%, 2 стадией – 41,3%, 3 стадией – 10,7% (рис. 12) (Семисерин В.А., Каракозов А.Г., Маев И.В., Бабина С.М., 2011).
Результаты поиска математико-статистических взаимосвязей между клинико-лабораторными показателями у больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа
Сочетание СД 2 типа и НАСГ является одной из актуальных взаимосвязанных вопросов проблем диабетологии и гепатологии, так как взаимоотягощение этих двух заболеваний бесспорно и может значительно ухудшать прогноз заболеваний и качество жизни. В связи с этим уточнение особенностей течения НАСГ у пациентов с СД 2 типа, изучение клинической эффективности различных схем лечения представляется важной задачей, решение которой, будет способствовать оптимизации и стандартизации дигностической и лечебной тактики с достижением полноценного метаболического контроля над этими заболеваниями.
В настоящее время "золотым стандартом" оценки морфологических изменений печени является гистологическое исследование биоптатов печени [90, 95, 104]. Однако у ряда больных имеются противопоказания к проведению данной манипуляции, некоторые пациенты отказываются от ее проведения по причинам психологического характера. Кроме того, широкое внедрение ПБП затруднено наличием ряда серьезных проблем: недостаточным количеством квалифицированных специалистов, возможномтью развития осложнений данной манипуляции, необходимостью наличия специально оборудованных манипуляционных помещений [95, 118, 229, 252]. Соответственно, в настоящее время актуальной проблемой является разработка, апробация и внедрение новых методов неинвазивной диагностики морфофункционального состояния печени, таких как «ФиброМакс» Тест и УЭП. Преимуществами данных методов являются: простота, доступность, информативность, безопасность, быстрота исследования, возможность многкратных исследований с контролированием эффективности проводимого лечения [14, 45, 60, 62, 69, 79, 226]. Однако в имеющейся литературе есть небольшое число рандомизированных клинических исследований, оценивающих чувствительность и специфичность данных неинвазивных методов по сравнению с "золотым стандартом" – гистологическим исследованием биоптатов печени, кроме того, имеются лишь единичные работы, описывающие возможности использования данных методов для динамического контроля различных заболеваний печени, в том числе НАСГ.
Одними из наиболее часто применяемых гепатопротекторов являются препараты, содержащие ЭФЛ, однако недостаточный эффект монотерапии ЭФЛ в больших исследованиях, выполненных в последнее время с позиций доказательной медицины, [26, 47, 172] потребовали совершенствование данной лекарственной формы посредством предложения инновационных технологических решений. Так, новым отечественным препаратом, относящимся к группе ЭФЛ, является Фосфоглив, разработанный в НИИ биомедицинской химии им. Ореховича, как усовершенствованный аналог выпускаемого фирмой Nattermann Internetional GmBH, Germany препарата Эссенциале. Фосфоглив изучается с 1988 года, а с 1999 года зарегестрирован и разрешен к применению [48].
Фосфоглив – комплексный препарат, содержащий фосфолипиды растительного происхождения (фосфатидилхолин) из семян сои и глицирата (натриевая соль глицирризиновой кислоты) из корня солодки [48]. Для повышения биодоступности фосфолипидов впервые в производстве препаратов подобной группы использованы, по сути, нанотехнологии [76]. Однако недостаточно изученными остаются вопросы применения препарата Фосфоглив в медикаментозной терапии НАСГ у больных СД 2 типа, включающий дозы препарата, длительность его приема, влияние на морфофункциональные показатели печени [13, 14, 15, 43].
Имеются данные, что метформин повышает печеночную и периферическую чувствительности к инсулину, уменьшает выраженность маркеров цитолитического и холестатического сидромов, снижает выраженность структурных изменений печени [72, 86, 134], однако остается недостаточно изученной возможность использования монотерапии метформином при НАСГ и СД 2 типа либо в сочетании с комбинированными гепатопротекторами [135, 217]. Данные в отношениии эффекта использования метформина на выраженность воспаления, фиброза и ИР противоречивы [13, 14, 15, 43].
Таким образом, влияние метформина на гистологическую картину НАСГ, а также дозы препарата и длительность приема требует дальнейшего изучения.
Выборка больных с НАСГ и СД 2 типа формировалась при обследовании путем 181 пациента с СД 2 типа легкой и средней степеней тяжести в стадии субкомпенсации углеводного обмена (HbA1с менее 8%). У 75 больных был выявлен НАСГ, которых и включили в состав анализируемой выборки. Длительность СД составила 5,4±0,3 лет.
Диагноз СД 2 типа верифицировался на основании тощаковой и постпрандиальной гипергликемий, перорального глюкозотолерантного теста, определения уровней С-пептида и инсулина.
Пациенты с НАСГ и СД 2 типа (n=75) рассматривались как основная группа. Группу сравнения составили 27 больных с НАСГ и ИР без клинических и лабораторных признаков СД 2 типа. Обе группы были близки по возрастному и гендерному составу. Средний возраст в основной группе составил 57±0,7 лет (55,4±1,2 лет – у мужчин, 57,5±0,7 лет – у женщин), в группе сравнения против 53,2±3,9 года (52,7±3,3 года – у мужчин, 55,8±3,4 года – у женщин).
Всем больным основной группы была назначена гипокалорийная диета 2000 ккал/сут с ограничением легкоусвояемых углеводов. Пациенты основной группы были рандомизированы методом конвертов на три сравнимые группы.
В первую группу было включено 27 больных со средним возрастом 52,4±4,5 года, из них 15 (55,6%) женщин и 12 (44,4%) мужчин, которым был проведен курс лечения по следующей схеме: диета, метформин (Сиофор, «Берлин-Хими», Германия) в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.