Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Клиническое значение язвенной болезни 11
1.2. Роль инфекции H.pylori в генезе язвенной болезни 31
1.3. Современные принципы эрадикационной терапии у пациентов с язвенной болезнью 40
1.4. Пути оптимизации эрадикационной терапии 45
1.5. Гибридная терапия 45
Глава 2. Материалы и методы 54
2.1. Дизайн исследования и первичный отбор пациентов 54
2.2. Характеристика методов обследования пациентов 57
2.3. Этические принципы исследования 63
2.4. Методы оценки фармакоэкономических показателей 64
2.5. Методы статистической обработки данных 64
Глава 3. Результаты исследования 66
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных 66
3.2. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии и оценка эпителизации язвенных дефектов в исследуемых группах 76
3.3. Анализ возможных причин неэффективности эрадикационной терапии 85
3.4. Сравнительная оценка частоты побочных явлений в исследуемых группах 95
3.5. Сравнительная оценка фармакоэкономических показателей в исследуемых группах 100
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 104
Заключение 113
Перспективы дальнейшей разработки темы 114
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список сокращений 117
Список литературы 118
- Клиническое значение язвенной болезни
- Гибридная терапия
- Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии и оценка эпителизации язвенных дефектов в исследуемых группах
- Сравнительная оценка фармакоэкономических показателей в исследуемых группах
Клиническое значение язвенной болезни
По определению Российской Гастроэнтерологической Ассоциации, язвенная болезнь (ЯБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого является образование язвенного дефекта в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) [10, 21]. Несмотря на определенную тенденцию к снижению заболеваемости, особенно четко прослеживающуюся в развитых странах, ЯБ остается одной из наиболее распространенных патологий среди других болезней верхних отделов пищеварительного тракта [3, 47]. По данным результатов последних исследований, общемировая заболеваемость ЯБ колеблется в пределах от 0,1% до 0,3% [65]. Известно, что чаще ЯБ встречается среди сельского населения. Мужчины болеют чаще женщин в соотношении 4:1. Основную роль в патогенезе данного заболевания играет дисбаланс между защитными свойствами слизистой оболочки желудка (СОЖ) и агрессивными факторами желудочного сока [18] (рис. 1). Повышают риск язвообразования гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, в том числе, на фоне гиперплазии главных и обкладочных клеток СОЖ, продукты жизнедеятельности Helicobacter pylori (H. pylori), дуодено-гастральный рефлюкс, аутоиммунные факторы [18, 21, 64].
Существуют множество причин, способствующих формированию язвенных дефектов СОЖ и ДПК, включая лекарственные препараты, алиментарный фактор (острая, жирная, жареная пища), употребление алкоголя, курение, психоэмоциональные расстройства. Вместе с тем, именно инфекция H. pylori, снижая сопротивляемость СОЖ и вызывая воспаление в участках адгезии, в настоящее время признана ведущим этиологическим фактором развития ЯБ. У инфицированных H. pylori пациентов риск возникновения данного заболевания в течение жизни достигает 20% [23, 64].
В международной классификации болезней (МКБ-10) используется следующая систематизация ЯБ [21]: K25 – язва желудка; K26 – язва ДПК.
Введены дополнительные уточнения с кодами:
0 – острая язва с кровотечением;
1 – острая язва с прободением;
2 – острая язва с кровотечением и с прободением;
3 – острая язва без кровотечения или прободения;
4 – хроническая язва или неуточненная язва с кровотечением;
5 – хроническая или неуточненная язва с прободением;
6 – хроническая или неуточненная язва с кровотечением и с прободением;
7 – хроническая язва без кровотечения или прободения;
8 – язва, неуточненная как острая или хроническая, без кровотечения или прободения.
Указанная классификация является упрощенной системой для практикующих врачей и не охватывает все многообразие патологии.
В 2011 г. Tytgat G. предложил классифицировать ЯБ по наиболее распространенным причинам образования язвенных дефектов (табл. 1) [21].
Общепринятой классификации ЯБ желудка и ДПК в настоящее время нет. Однако классификация, наиболее полно отражающая этиологию, патогенез, морфологию и клиническое течение ЯБ, была впервые предложена А. Л. Гребеневым в 1986 г. и дополнена А. А. Шептулиным в 1995 г.
Рабочая классификация язвенных поражений желудка и ДПК [21]:
По этиологии и патогенезу:
ЯБ желудка и ДПК (первичная ЯБ):
о H. pylori-зависимая форма ЯБ.
о H. pylori-независимая форма ЯБ.
Симптоматические гастродуоденальные язвы:
о «стрессовые» язвы - при распространенных ожогах (язвы Курлинга), при черепно-мозговых травмах, операциях, кровоизлияниях в головной мозг (язвы Кушинга), язвы при других стрессовых ситуациях (инфаркте миокарда, сепсисе и др.);
о лекарственные язвы;
о эндокринные язвы - синдром Золлингера-Эллисона, при гипертиреозе;
о дисциркуляторно-гипоксические;
о токсические;
о язвы при некоторых заболеваниях внутренних органов (при заболеваниях печени, поджелудочной железы, эритремии, карциноидном синдроме, болезни Крона).
По локализации поражения:
Отделы желудка и ДПК:
о Язва желудка:
кардиального и субкардиального отделов;
тела и угла желудка;
антрального отдела;
пилорического канала. о Язва ДПК:
луковицы ДПК;
постбульбарного отдела.
Сочетанные язвы:
двойные язвы (желудка и ДПК);
множественные (симптоматические язвы).
Проекция поражения желудка и ДПК:
о малая кривизна;
о большая кривизна; о передняя стенка; о задняя стенка. По диаметру язв:
малые (до 0,5 см);
средние (0,6-1,9 см);
большие (2,0-3,0 см);
гигантские (более 3,0 см).
Гибридная терапия
Гибридная схема ЭТ представляет из себя комплексный 14-дневный четырехкомпонентный протокол антихеликобактерного лечения без препаратов висмута и состоит из двух этапов: назначение двойной терапии в течение первых 7 дней (ИПП и амоксициллин) с переходом на четырехкомпонентную терапию в последующие 7 дней (ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол либо тинидазол). Дозировки лекарственных средств не отличаются от таковых при использовании классических схем ЭТ: ИПП в стандартной дозе, амоксициллин 1 г, кларитромицин 0,5 г, и метронидазол либо тинидазол 0,5 г. Все препараты назначаются два раза в сутки [36, 56, 61, 77].
Таким образом, гибридная схема ЭТ представляет собой сочетание двух других схем ЭТ: двухкомпонентная терапия на первом этапе аналогична последовательной терапии, а четырехкомпонентная терапия на втором этапе соответствует «одномоментной» схеме. В целом, гибридная терапия основана на оптимизации последовательной схемы ЭТ: пролонгирован курс ЭТ с 10 дней до 14 дней, а второй этап ЭТ дополнен назначением амоксициллина [36, 61, 77].
В рамках гибридной схемы ЭТ применяется сразу три антибактериальных препарата, обусловливающих альтерирующие эффекты с различными механизмами воздействия на клетки H. pylori. Так, амоксициллин ингибирует пенициллинсвязывющие белки – ферменты, участвующие в синтезе основного компонента клеточной мембраны микроорганизма – пептидогликана, тем самым приводит к нарушению роста и гибели бактерии [22, 30, 36]. Кларитромицин ингибирует синтез белка бактериальной рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и тоже к гибели микроорганизма [30, 36]. Механизм действия метронидазола / тинидазола реализуется посредством повреждения ДНК бактерии. Проникая внутрь клетки, NO2-группа препарата восстанавливается в форму гидроксиламинового производного, вызывая повреждение ДНК и гибель микроорганизма [31, 79].
Механизм комплексного антихеликобактерного действия гибридной терапии аналогичен последовательной терапии. В течение первого этапа применения протокола уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы H. pylori и большая часть бактерий на поверхности слизистой оболочки, а в течение второго этапа – прочие, в том числе в глубине желудочных ямок и адгезированные на эпителии (с учетом действия кларитромицина на биопленки и высокой способности проникновения в ткани) [15, 30, 79]. Помимо этого, амоксициллин в первые 7 дней применения протокола приводит к значительному снижению бактериальной нагрузки и редукции образования в бактериальной клетке трансмембранных эффлюксных каналов для выведения антибиотиков, что значительно повышает эффективность последующего применения кларитромицина и метронидазола (либо тинидазола) [55, 95, 104].
Согласно систематическому обзору, опубликованному в 2016 г., уровень эрадикации при использовании гибридной схемы ЭТ составил 77,6-97,4% по данным анализа intentionoreat (ITT, «все включенные пациенты», т.е. принявшие хотя бы одну дозу используемых в исследовании препаратов) и 82,6-99,1% по данным анализа per-protocol (PP, «по протоколу» – пациенты, полностью выполнившие протокол исследования). Систематизация данных различных исследований показывает, что средний уровень эрадикации при применении гибридной схемы ЭТ составляет 85,1% (ITT) и 91,2% (PP) [86].
В целом, эффективность гибридной терапии имеет существенные региональные отличия и требует дальнейшей валидации в различных популяциях. При ранжировании схем ЭТ по эффективности, предложенной специалистами Европейской группы по изучению Н. pylori (EHSG) [57], можно отметить, что гибридная схема ЭТ в подавляющем большинстве исследований продемонстрировала приемлемую (85-89%), высокую (90-95%) и очень высокую (95%) эффективность при анализе PP (табл. 6) [49, 58].
Эффективность ниже приемлемой, показанная в нескольких работах, по всей видимости, может быть ассоциирована с высоким уровнем мультирезистентности к антибиотикам в регионах, где проводились эти исследования. Согласно консенсусу Маастрихт V (2015 г.), двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу ( 15%) снижает эффективность всех висмутнесодержащих схем ЭТ, включая гибридную схему ЭТ [73]. При анализе исследований эффективности гибридной схемы ЭТ, в которых оценивалась антибиотикорезистентность Н. pylori, было показано, что эффективность ЭТ при отсутствии резистентности к кларитромицину и метронидазолу составляет 98,5%, при наличии изолированной резистентности к метронидазолу или кларитромицину – 92,9-97,6%, а при двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу – 80,0% [86, 87].
Другим актуальным аспектом, потенциально оказывающим влияние на эффективность гибридной схемы ЭТ, является длительность протокола лечения. В исследовании, проведенном в Иране, было показано, что сокращение курса терапии до 10 дней приводит к редукции эффективности примерно на 10% [76]. Однако в работе, выполненной в Тайване и Китае, оценивающей эффективность 10-, 12- и 14- дневного курса гибридной ЭТ, были продемонстрированы примерно эквивалентные результаты, превышающие 90% (анализ PP) [102]. Аналогично, в работах, в которых оценивалась эффективность гибридной ЭТ без прямого сравнения с другими видами терапии, в частности, в исследованиях, проведенных в Южной Корее и Испании, были показаны приемлемые уровни эрадикации Н. pylori при применении 10-дневной гибридной схемы ЭТ, превышающие 85% (анализ PP) [49, 58]. Таким образом, выявленные региональные отличия при оценке эффективности более коротких курсов гибридной схемы ЭТ могут быть ассоциированы с различным паттерном резистентности к антибиотикам в исследуемых регионах.
Общая частота регистрации побочных явлений на фоне применения гибридной схемы ЭТ составила 14,5-67,5%. При систематизации данных различных исследований общий показатель частоты побочных явлений достиг 32,9% [86]. Побочные явления включали изменения вкусового восприятия, боль/дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, диарею, головокружение, головную боль, снижение аппетита, кожную сыпь. Большинство из этих жалоб были легкой или умеренной степени выраженности (не влияющие или незначительно влияющие на повседневную деятельность). Лишь в 2,5% случаях выраженность побочных явлений оказывала заметное влияние на ежедневную активность пациента и приводила к прекращению курса ЭТ. В свою очередь, общий показатель переносимости протокола лечения составил 96,6% [86]. Таким образом, гибридная схема ЭТ продемонстрировала приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с другими четырехкомпонентными протоколами антихеликобактерного лечения без препаратов висмута.
Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии и оценка эпителизации язвенных дефектов в исследуемых группах
Как было отмечено выше, пациентам, включенным в исследование, были назначены три различные схемы ЭТ: в первой группе стандартная тройная терапия, во второй – классическая квадротерапия с препаратом висмута, в третьей – гибридная терапия. По завершении курса лечения проведен анализ эффективности ЭТ в исследуемых группах пациентов методами intentionoreat (ITT, «все включенные пациенты») и per-protocol (PP, «по протоколу»). Итоговую выборку PP составили 58 пациентов в группе 1; 57 больных в группе 2 и 56 человек в группе 3 (рис. 8).
Из выборки РР были исключены пациенты, не явившиеся на контрольное исследование эффективности проведенной эрадикации через 4 недели после окончания лечения в стационаре (два человека из группы 1; три из группы 2; и двое из группы 3); и ещё двое больных из группы 3, которые самостоятельно прервали курс ЭТ в связи с побочными эффектами терапии.
Для оценки успеха эрадикации пациенты приходили на контрольное обследование (Хелик-тест) через 4 недели после полного завершения курса терапии и отмены антисекреторных препаратов. Частота достигнутой эрадикации H. pylori по данным анализов ITT и PP представлена в табл. 17.
Из рисунков 9 и 10 следует что, несмотря на очевидную тенденцию более высокой эффективности гибридной схемы ЭТ по сравнению как с тройной, так и с четырёхкомпонентной с препаратом висмута терапией, статистическая значимость различий была продемонстрирована только в анализе РР, и только в отношении тройной схемы. Можно предположить, что с увеличением мощности исследования (при включении в него большего числа пациентов), либо в ходе последующих мета-анализов данные различия достигнут более высокой степени достоверности. При сравнении эффективности эрадикации H. pylori в паре между тройной и четырёхкомпонентной схемами терапии, достоверных различий получено не было ни при анализе РР, ни, тем более, при анализе ITT. Хотя имела место определённая тенденция к большей эффективности квадротерапии [38].
В ходе дальнейшего анализа, с помощью точного критерия Фишера было рассчитано отношение шансов (ОШ) эффективности гибридной терапии по отношению к сравниваемым схемам ЭТ по данным анализа PP. При этом, согласно полученным данным, гибридная терапия оказалась достоверно эффективнее стандартной тройной терапии с ОШ 3,25 (95% ДИ 1,08–9,73, р=0,043; 2=4,75, p-level=0,029298). ОШ эффективности гибридной терапии против четырехкомпонентной терапии с препаратами висмута составило 2,17 (95% ДИ 0,69–6,82, р=0,2674; 2=1,82, p-level=0,177313), а при комбинированном анализе против тройной и четырехкомпонентной терапии совместно – 2,69 (95% ДИ 0,97–7,48, р=0,08; 2=3,81, p-level=0,050947) [38]. Хотя данные сравнения с четырехкомпонентной терапией и совместного сравнения с тройной и четырёхкомпонентной схемами и не являются статистически достоверными, возможно, в силу недостаточной мощности исследования, полученные результаты позволяют отметить тенденцию более высокой эффективности гибридной терапии.
Контрольная ЭГДС для определения заживления язвенных дефектов проводилась на 21 день исследования. При этом было выявлено неполное рубцевание язвы у 28 человек, распределённых почти поровну во всех группах. Этим пациентам очередная контрольная ЭГДС была проведена на 28 день исследования (табл. 18).
Анализ этих данных выявил тенденцию более медленного рубцевания у пациентов с исходно большими размерами язвенного дефекта, а также при его локализации в желудке. Однако при сравнении эндоскопической картины в динамике, у всех этих пациентов отмечались такие положительные изменения, как уменьшение глубины и размеров язвенного дефекта. Наряду с этим, принципиальных отличий между группами выявлено не было. Так, в группе 1 язва не зарубцевалась у 4 пациентов с локализацией дефекта в желудке и у 5 – в ДПК, в группе 2 таких пациентов оказалось 10, среди них 6 с ЯБ желудка и 4 с ЯБ ДПК, а в группе 3 выявлено 5 больных с расположением язвенного дефекта в желудке и 4 – в ДПК.
Несмотря на то, что, как было отмечено выше, двое пациентов из группы 3 самостоятельно прервали ЭТ в виду плохой переносимости антибактериальных средств, и контроль эрадикации им не проводился, антисекреторная терапия у них не прекращалась, и при ЭГДС, выполненной в динамике на 21 день от начала терапии, отмечено полное рубцевание язв у обоих этих больных.
При проведении повторной контрольной ЭГДС на 28-й день исследования было выявлено, что язвенный дефект не полностью эпителизировался лишь у одного больного группы 1. У этого пациента язва исходно имела большие размеры (до 1,5 см) и была расположена на слизистой оболочке желудка. Данный пациент продолжил лечение, и в конечном итоге у него также было достигнуто рубцевание язвы, что было подтверждено при проведении ЭГДС на 38-й день лечения (описание клинического случая данного пациента представлено ниже).
Результаты исследования продемонстрировали, что скорость и частота рубцевания язвенного дефекта была фактически сопоставима между группами ЭТ (рис. 11) [38].
Сравнительная оценка фармакоэкономических показателей в исследуемых группах
По завершении исследования нами был проведен фармакоэкономический анализ для всех трех схем ЭТ. При этом сначала мы выполнили расчет стоимости одной таблетки (капсулы) лекарственного препарата, входящего в схему ЭТ (табл. 21).
После этого мы суммировали стоимость курсового приёма всех препаратов, входящих в каждую из схем ЭТ. Таким образом, при тройной терапии общая стоимость лечения составила 2330 руб., при квадротерапии с препаратом висмута – 1841 руб., а при гибридной терапии – 1827 руб. Сводные данные стоимости 1 дня терапии и полного лечебного курса для каждой схемы представлены в табл. 23.
В качестве критерия, характеризующего фармакоэкономические преимущества (либо недостатки) каждой из схем ЭТ, нами был взят коэффициент «затраты-эффективность» (CER), который рассчитывался по формуле: CER = Cost / Ef
При этом в качестве показателя затрат (Cost) использована суммарная стоимость курса терапии для каждой из схем эрадикации H. pylori (табл. 23), а в качестве показателя эффективности (Ef) – данные, полученные при анализе “per protocol” (табл. 18).
Результаты расчёта коэффициента «затраты-эффективность» для каждой из применявшихся схем ЭТ представлены в табл. 24.
Согласно результатам фармакоэкономического анализа методом «затраты-эффективность», более выгодными с экономической точки зрения оказались гибридная схема ЭТ и квадротерапия с препаратами висмута с показателями CER равными 20,1 и 22,3, соответственно (рис. 24) [38].
Язвенная болезнь желудка и ДПК – это кислотозависимое заболевание верхних отделов ЖКТ, одним из ведущих этиологических факторов развития которого является инфекция H. pylori [21, 22, 47]. Схемы лечения заболеваний, ассоциированных с данным микроорганизмом, как и других бактериальных инфекций, основаны на применении нескольких антибактериальных препаратов [21, 47, 65]. В ноябре 2015 года международной экспертной группой по изучению инфекции H. pylori был разработан консенсус «Маастрихт V», в котором были обобщены накопленные данные, и позже результаты были опубликованы в журнале Gut [73]. Экспертным советом был подчеркнут факт неуклонного снижения эффективности стандартных схем ЭТ, что связано с ростом антибиотикорезистентности штаммов микроорганизма, и это диктует необходимость разработки и комплексного изучения альтернативных вариантов ЭТ [1, 15, 66].
Эффективность тех или иных схем ЭТ не одинакова в различных регионах мира, поскольку она зависит от уровня антибиотикорезистентности штаммов H. pylori именно в данной местности [73]. Поэтому результаты, полученные в исследованиях в других странах Европы, Азии, и тем более на других континентах, не могут быть механически экстраполированы на популяцию российского населения, что делает актуальным проведение в нашей стране собственных исследований эффективности различных схем ЭТ.
В проведённом нами исследовании сравнивались эффективность и безопасность классической тройной и четырехкомпонентной с препаратом висмута схем терапии с альтернативным подходом – гибридной терапией – у пациентов с впервые выявленной H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки. По результатам настоящего исследования гибридная терапия продемонстрировала наибольшую эффективность (ITT 85%, PP 91,1%) в сравнении с классической тройной (ITT 73,3%, р=0,1237; PP 75,9%, р=0,043) и четырехкомпонентной (ITT 78,3%, р=0,3587; PP 82,4%, р=0,2674) схемами. Несмотря на то, что статистическая значимость выявленных различий была подтверждена только в отношении тройной терапии, и только для анализа PP; а в отношении квадротерапии с препаратом висмута речь идёт только лишь об обозначенных тенденциях, данные настоящего исследования находятся в соответствии с результатами ряда работ зарубежных авторов.