Оценка факторов риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите. Возможности коррекции генно-инженерными биологическими препаратами Евенко Анна Юрьевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 14

1.1. Современное состояние проблемы кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите. Традиционные факторы кардиоваскулярного риска 14

1.2. Дополнительные факторы кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите 19

1.3. Влияние генно-инженерных биологических препаратов на сердечно-сосудистую систему при ревматоидном артрите 23

Глава 2. Материалы и методы исследования 30

2.1. Организация и протокол исследования 30

2.2. Клиническая характеристика пациентов 35

2.3. Методы исследования 42

2.4. Методы статистического анализа 48

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 50

3.1. Оценка кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите без сердечно-сосудистых заболеваний с помощью шкал SCORE и SCORE/EULAR 50

3.2. Структурно-функциональные параметры общих сонных артерий и сердца при ревматоидном артрите без сердечно-сосудистых заболеваний 60

3.3. Прогностическая модель оценки риска доклинических структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите на основе многофакторного логистического регрессионного анализа 69

3.3.1. Создание индекса доклинических изменений ССС при РА (ИДИССС) 69

3.3.2. Клиническая валидация ИДИССС при РА 74

3.3.3. Клинический пример расчета ИДИССС при РА 80

3.4. Влияние годовой терапии генно-инженерными биологическими препаратами на примере инфликсимаба и ритуксимаба на кардиоваскулярный риск и структурно-функциональные изменения общих сонных артерий и сердца при ревматоидном артрите 81

3.5. Кардиоваскулярные события в отдаленном периоде (5 лет) терапии генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимаб или ритуксимаб) у пациентов с ревматоидным артритом 100

Заключение 107

Выводы 118

Практические рекомендации 119

Приложение 120

Список литературы 121

• Влияние генно-инженерных биологических препаратов на сердечно-сосудистую систему при ревматоидном артрите
• Оценка кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите без сердечно-сосудистых заболеваний с помощью шкал SCORE и SCORE/EULAR
• Клиническая валидация ИДИССС при РА
• Кардиоваскулярные события в отдаленном периоде (5 лет) терапии генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимаб или ритуксимаб) у пациентов с ревматоидным артритом

Введение к работе

Актуальность исследования

Ревматоидный артрит (РА) является самым распространенным аутоиммунным заболеванием человека и характеризуется высокой распространенностью в разных этнических, территориальных и возрастных группах, а также существенным экономическим ущербом и социальными последствиями [Балабанова Р.М., 2014; Насонов Е.Л., 2012].

Разнообразие форм и клинических вариантов течения заболевания, непрерывное прогрессирование патологического процесса и высокая преждевременная смертность создают дополнительные трудности в терапии РА [Галушко Е.А., 2011; Каратеев Д.Е., 2011; Никитина Н.М., 2013].

По данным популяционных исследований, частота развития сердечнососудистых осложнений (ССО) у больных РА в 2 – 3,96 раза выше, чем в общей популяции, что не может быть объяснено наличием только традиционных факторов кардиоваскулярного риска [Avina-Zubieta, J. A., 2012; Nurmohamed M.T., 2009; Young А., 2007]. Известные к настоящему времени данные о роли иммуновоспалительных процессов в атерогенезе при РА были получены, в основном, на когортах пациентов с манифестными признаками сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [Новикова Д.С., 2013; Попкова Т.В., 2011; Шилкина Н.П., 2014; Халилова Д.А., 2013]. Практически отсутствуют сведения о доклинических изменениях сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных РА [Мясоедова Е.Е., 2013; Midtbо H., 2016]. Это требует дальнейшего научно-исследовательского поиска общих патогенетических детерминант между структурно-функциональными изменениями ССС и основными характеристиками РА. Исследования в этом направлении интересны и с позиции возможной обратимости начальных признаков сосудистого ремоделирования и изменений внутрисердечной гемодинамики под воздействием патогенетической терапии РА, в том числе при применении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Это позволит разработать персонифицированные подходы в лечении и первичной профилактике кардиоваскулярной патологии при одновременном совершенствовании методов стратификации кардиоваскулярного риска у больных РА. Управление риском кардиоваскулярных событий, в том числе в рамках терапии ГИБП, может способствовать снижению заболеваемости ССЗ и смертности от них, а также более рациональному подходу к использованию дорогостоящих инновационных технологий в лечении такого социально значимого заболевания как РА.

Обозначенный круг проблем явился основой для проведения настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования

Выявить структурно-функциональные изменения ССС у больных РА без кардиоваскулярных заболеваний и оценить влияние на них ГИБП на примере инфликсимаба и ритуксимаба.

Задачи исследования

1. Оценить кардиоваскулярный риск у больных РА без ССЗ с помощью шкал SCORE и SCORE/EULAR.

2. Определить структурно-функциональные изменения общих сонных артерий (ОСА) и сердца у больных с различной длительностью РА без ССЗ.

3. Установить степень и уровень взаимосвязей между основными клинико-лабораторными характеристиками РА и структурно-функциональными изменениями ОСА и сердца.

4. Оценить влияние годовой терапии инфликсимабом и ритуксимабом на факторы кардиоваскулярного риска и структурно-функциональные изменения ОСА и сердца у больных РА.

Научная новизна исследования

В результате комплексного обследования больных РА без ССЗ с невысоким кардиоваскулярным риском, оцененным по шкалам SCORЕ (Systematic Coronary Risk Evaluation) и SCORE/EULAR (European League Against Rheumatism), выявлены доклинические структурно-функциональные изменения ОСА (утолщение комплекса интима-медиа (КИМ) ОСА, увеличение индекса жесткости (ИЖ) ОСА) и сердца (диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) по 1 типу, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)), коррелируемые с длительностью и показателями активности РА.

Установлено, что наиболее часто встречающимися традиционными факторами риска (ФР) ССЗ при РА являются гиподинамия, дислипидемия, нарушение принципов рационального питания, избыточная масса тела, которые не входят в оценочные параметры шкалы SCORE. Доказано, что вероятность обнаружения доклинических изменений ССС при РА повышается при наличии внесуставных проявлений, табакокурении, длительности РА более 2 лет, избыточной массе тела, высоких значениях высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) в крови и индекса активности Disease Activity Score (DAS28).

В проспективном сравнительном исследовании терапии ГИБП (инфликсимаб или ритуксимаб) в раннем (1 год) и отдаленном (5 лет) периодах получены дополнительные доказательства положительного влияния терапии инфликсимабом и ритуксимабом на факторы кардиоваскулярного риска и структурно-функциональные изменения ССС. Годовая терапия ГИБП (инфликсимаб или ритуксимаб) характеризуется улучшением липидного профиля крови и показателей диастолической функции левого желудочка, более выраженным при использовании ритуксимаба. Установлено, что терапия ритуксимабом сопровождается уменьшением толщины и жесткости стенок ОСА.

Практическое значимость исследования

По результатам проведенного исследования разработан индекс расчета вероятности доклинических структурно-функциональных изменений ССС (утолщение и увеличение жесткости стенок ОСА, развитие ДДЛЖ) у больных РА. Расчет основных операционных характеристик (чувствительность,

– 4 –

специфичность, предсказующая точность) индекса и клиническая валидация показали высокий потенциал возможности внедрения данного прогностического метода у больных РА при учете наличия внесуставных проявлений, табакокурения, индекса активности DAS28, длительности РА, значений индекса массы тела (ИМТ) и уровня вчСРБ в крови. Созданная компьютерная программа по расчету индекса доклинических изменений сердечно-сосудистой системы (ИДИССС) со встроенным алгоритмом вычисления и автоматизированными комментариями полученных результатов может быть использована в клинической практике терапевтов, ревматологов и кардиологов.

У больных РА при установлении повышенного риска структурно-функциональных изменений ССС, по данным ИДИССС, с целью ранней диагностики ССЗ рекомендуется проведение ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) ОСА и эхокардиографии (ЭхоКГ) даже при исходно низком или среднем суммарном кардиоваскулярном риске, оцененным по шкалам SCORE и SCORE/EULAR.

У больных РА с доклиническими структурно-функциональными изменениями ССС (утолщение и увеличение жесткости стенок ОСА, ДДЛЖ) при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к ГИБП с позиции ранней первичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний доказана большая эффективность применения ритуксимаба по сравнению с инфликсимабом.

Основные положения, выносимые на защиту

5. Больные РА без ССЗ характеризуются невысокими значениями кардиоваскулярного риска, оцененного по шкалам SCORE и SCORE/EULAR.

6. При РА без ССЗ определяются структурно-функциональные изменения сосудов и сердца, прогрессирующие с длительностью заболевания.

7. Риск развития доклинических структурно-функциональных изменений сосудов и сердца при РА увеличивается при наличии традиционных ФР, высокой активности и длительности РА более 2 лет.

8. Годовая терапия ГИБП (инфликсимаб и ритуксимаб) при РА сопровождается положительным влиянием на факторы кардиоваскулярного риска и структурно-функциональные изменения сосудов и сердца.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу ревматологического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения Тюменской области «Областная клиническая больница №1» (625008; город Тюмень, ул. Юрия Семовских, строение 10); основные положения исследования в качестве дополнительного обучения используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета на кафедре терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института непрерывного перспективного развития федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

– 5 –

высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023; город Тюмень, ул. Одесская, 54).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены в виде устных
докладов на II Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Медико-биологические аспекты

мультифакториальной патологии» – Курск, 2011; на II съезде ревматологов Урала – Екатеринбург, 2011; на заседании Проблемной научной комиссии «Терапевтические науки» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации – Тюмень, 2017; на заседании Проблемной научной комиссии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации – Екатеринбург, 2017.

Личный вклад автора в проведении исследования

Автор лично участвовала на всех этапах исследования: литературный обзор, отбор пациентов, составление протокола исследования, проведение клинического обследования и терапии пациентов, оценка ранних и отдаленных результатов терапии, статистический анализ полученных данных, формирование заключения, выводов и практических рекомендаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы «Результаты собственных исследований и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя. Работа содержит 31 таблицу, 11 рисунков и приложение. Список литературы включает 170 наименований, в том числе 89 отечественных и 81 зарубежных публикаций.

Влияние генно-инженерных биологических препаратов на сердечно-сосудистую систему при ревматоидном артрите

В настоящее время общепризнанной «дорожной картой» в лечении РА является всемирная программа «Treat to target» (T2T) – «Лечение до достижения цели» [19, 50, 157]. Особенностью программы Т2Т является особый акцент на общих принципах и рекомендациях по оптимальному ведению больных, основанный на результатах нескольких мета-анализов терапевтических подходов, в их разработке приняли участие 60 экспертов из 25 стран, а также представители пациентов. Основными принципами данной концепции стали: основная цель в лечении больного РА - обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента; подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели; лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА. Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы программы Т2Т: сохранение качества жизни и социальной активности пациента, в отличии от зачастую имеющейся практики - определение инвалидности, и удержание достигнутого улучшения с помощью целенаправленной терапии (практически – пожизненно), активное подавление воспаления с целью достижения ремиссии, что стало возможным с появлением ГИБП [25, 45,51, 119, 148].

EULAR в 2010 г. были опубликованы клинические рекомендации по лечению РА [156], содержащие так же, как и программа Т2Т, основные принципы по лечению РА. Основным тезисом предложенных рекомендаций стала необходимость как можно более раннего назначения синтетических БПВП при установлении диагноза РА. Метотрексат, несмотря на то, что является одним из первых препаратов патогенетической терапии, остается «золотым» стандартом лечения РА [13, 69, 82, 100, 129]. Его рекомендуют в качестве препарата первого ряда из БПВП как при раннем, так и при длительном РА, а также широко применяют в комбинированной терапии, в том числе в сочетании с ГИБП [62, 106]. При лечении РА могут возникнуть некоторые проблемы, так как БПВП не всегда дают должный эффект (согласно EULAR – необходим частый мониторинг – каждые 1-3 месяца), а также обладают токсичностью, ограничивающей наращивание дозы до эффективной [49, 146]. Парамонова О.В. с соавторами приводит данные, что на стандартную терапию БПВП удовлетворительно отвечают только 50-60% больных РА [62]. В то же время в рекомендациях EULAR указано, что при недостаточной эффективности или непереносимости мето-трексата и/или других синтетических БПВП, должны быть рассмотрены ГИБП [45, 156].

Терапия биологическими агентами – это использование в лечебных целях активных веществ и механизмов, играющих основную роль в функционировании биологических систем организма (цитокины, антитела, клеточные рецепторы, их антагонисты и т.д.) [80, 147]. Максимальная избирательность действия на иммунную систему, которая позволяет «выключить» одно необходимое звено в патогенетической цепи, при этом минимально влияя на клетки других органов и систем, является основным преимуществом данного подхода в отличии от стандартной базисной терапии [1, 148, 170]. Определяющими средствами такой терапии являются специфические антитела против конкретных клеток, ци-токинов и их рецепторов [25, 46, 139, 147]. При выборе терапии ГИБП, помимо активности основного заболевания, необходимо учитывать и такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и безопасность лечения [39, 40, 146, 166]. Общепризнанным является, что ГИБП определяют не только таргетную, но и персонифицированную терапию РА [47, 149].

В конце 90-х годов ХХ века появился первый класс ГИБП – блокаторы ФНО- [36, 45, 80]. Первым моноклональным антителом к ФНО-, вошедшим в широкую практику, стал инфликсимаб – химерный моноклональный иммуноглобулин, состоящий на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного [62]. Более чем двадцатилетний опыт использование препаратов из группы ингибиторов ФНО- убедительно доказал клиническую эффективность при РА [36, 139, 145, 170]. В современных российских и зарубежных рекомендациях по РА ингибиторы ФНО- рассматриваются как препараты «первой линии» среди ГИБП [49, 82, 156].

В то же время данные о влиянии блокаторов ФНО- на функционирование других систем, в частности ССС, не столь обширны и являются противоречивыми. В уже упомянутом в предыдущей части настоящей главы исследовании QUEST-RA было установлено, что годовое применение ингибиторов ФНО- сопровождалось снижением частоты ССО на 36% (ОР=0,64; 95% ДИ 0,49-0,83), инфаркта миокарда на 58% (ОР=0,42; 95% ДИ 0,21- 0,81) [145]. По результатам британского регистра биопрепаратов, включавшим 8659 пациентов РА и 2170 лиц контрольной группы, положительный сдвиг (в среднем на 64%) по сравнению с БПВП в отношении риска возникновения инфаркта миокарда через 6 месяцев имел лишь у пациентов, ответивших на терапию ингибиторами ФНО- по критериям эффективности EULAR [131]. Полученные данные позволили сделать предположение о том, что эффективное снижение системной воспалительной реакции в результате патогенетической терапии является одним из факторов, влияющим на кардиоваскулярный риск. Результаты российского исследования (НИИ Ревматологии имени В.А. Насоновой РАМН РФ) показали, что пролонгированная (12 месяцев) терапия ингибиторами ФНО- пациентов с РА не привела к изменению поток-зависимой вазодилатации и толщины комплекса интима-медиа у обследованных больных [45].

Анализ результатов представленных исследований по влиянию ингибиторов ФНО- на риск возникновения и прогрессирования ССЗ отражает неоднозначность проблемы. В качестве возможных причин, по которым данный эффект не вполне очевиден, предполагают возможность неблагоприятного воздействия ингибиторов ФНО- в отношении липидного и гликемического профилей [135]. Необходимо проведение дальнейших исследований по изучению влияния ингибиторов ФНО- на структурно-функциональные показатели ССС при РА.

Еще одной проблемой ограничения применения ингибиторов ФНО- стало обнаружение более чем у 40% пациентов с РА недостаточности первичного клинического и иммунобиологического ответа [47, 110, 134]. В некоторых работах показано развитие лекарственной резистентности, в том числе и при наличии первичного положительного эффекта ингибиторов ФНО- [134]. Кроме того, часть пациентов с РА имеют противопоказания к их назначению, подвержены тяжелым побочным эффектам, в том числе и со стороны ССС, а также недостаточную приверженность к терапии. В работе Gasparyan A.Y. с соавторами (2012) было установлено раннее (в течение первых суток) нарушение работы синусового узла, нарушение внутрижелудочковой проводимости высоких степеней и даже, в редких случаях, желудочковой тахикардии [111]. В другой работе итальянского исследователя Lazzerini P.E. (2008) доказано повышение риска артериальных и венозных тромбозов на фоне одновременного применения ингибиторов ФНО- и других иммуносупрессивных препаратов из семейства ГК или метотрексата [149].

Успехи генной инженерии, молекулярной и клеточной биологии привели к появлению в арсенале терапевтических препаратов, используемых при РА, ГИБП с иным механизмом действия [8, 62, 148]. Благодаря многочисленным экспериментальным исследованиям установлено, что в патогенезе развития основных процессов при РА существенную роль играют В-лимфоциты. Еще в 1999 А. Protheroe с соавторами описали интересный клинический случай необычных эффектов терапии моноклональными антителами к В-лимфоцитам не-ходжкинской В-клеточной лимфомы на фоне сопутствующего РА [144]. У пациента наблюдалось выраженное улучшение течения РА. Как часто бывает в медицине, это случайное наблюдение послужило стимулом для изучения эффективности препаратов с анти-В-клеточным действием для лечения РА [49]. В настоящее время единственным препаратом этой группы, зарегистрированным на территории РФ, является ритуксимаб. Это химерные высокоаффинные мо-ноклональные антитела к мембранному CD20-рецептору В-клеток, состоит из мышиного фрагмента, связывающийся с В-клеточным поверхностным CD20-рецептором (антигеном) и постоянного человеческого фрагмента - производный иммуноглобулина G [34, 48].

Клиническая эффективность терапии ритуксимабом зависит от степени деплеции В-клеток в периферической крови после инфузии препарата, базального уровня В-клеток и динамики восстановления В-клеточных популяций. Американской ассоциацией ревматологов - American College of Rheumatology (АCR) ритуксимаб рассматривается лишь как препарат «третьей линии», назначаемый только при неэффективности и непереносимости ингибиторов ФНО- [4, 45]. Это отличается от рекомендаций ассоциации ревматологов России (АРР), которые допускают применение ритуксимаба первым из ГИБП при отсутствии эффекта только БПВП [19, 49, 82]. Был накоплен большой пул клинических исследований с похожим дизайном (REFLEX - Rituximab for Rheumatoid Arthritis Refractory to AntiTumоr Necrosis Factor Therapy), где резистентных по ингибиторам ФНО- пациентов «переключали» на терапию ритуксимабом с высокой клинико-рентгенологической эффективностью [103].

Оценка кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите без сердечно-сосудистых заболеваний с помощью шкал SCORE и SCORE/EULAR

В настоящее время парадигмой популяционной медицины в области профилактики ССЗ является концепция ФР, которая представляет собой комбинацию различных характеристик, способствующих развитию и/или прогрессиро-ванию кардиоваскулярной патологии [61, 140]. Известно о более 200 ФР ССЗ, однако, благодаря многочисленным крупным исследованиям второй половины XX века, удалось установить различную степень их участия в механизмах инициации отклонений со стороны ССС [61]. В настоящем разделе исследования представлены некоторые из них, относящиеся с точки зрения вклада в развитие ССЗ к ведущим ФР.

Анализ липидного спектра крови показал отсутствие статистически значимых различий в уровнях ОХ и его фракций между группами РА длительностью менее 2 и более 2 лет (Таблица 6).

Медиана уровня ОХ в обеих группах оказалась ниже рекомендуемых ВНОК и ESC 5,0 ммоль/л, при этом доли лиц с гиперхолестеринемией в обеих группах оказалась сопоставима (группа А - 22,2%, 18/81, группа Б - 18,9%, 18/95). Уровень ЛПНП превысил целевые показатели 3 ммоль/л в группе А у 29,6% (24/81) исследуемых, в группе Б у 33,7% (32/95) исследуемых.

Уровень ЛПВП 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, расценивающийся как маркер повышенного ССР, установлен у 53,1% (43/81) исследуемых из группы А и у 51,6% (49/95) исследуемых из группы Б. При этом до настоящего времени не существует убедительных научных доказательств, что какие-либо значения ЛПВП могут рассматриваться в качестве цели липидкор-ригирующей терапии в общей популяции.

Установленная верхняя рекомендуемая граница для ТГ - 1,7 ммоль/л в группе А оказалась превышена у 17,3% (14/81) исследуемых, в группе Б у 14,7% (14/95) исследуемых. Следует отметить, что проведение всех биохимических анализов проводилось натощак, хотя в литературе стали появляться данные о прогностической целесообразности измерения ТГ не натощак в связи с пребыванием пациентами большую часть времени в постпрандиальном состоянии [124, 142]. Однако в связи с отсутствием методов стандартизации данная методика в ходе настоящего исследования не применялась.

Таким образом, полученные данные подтверждают описываемую в литературе [92, 164, 169] теорию «липидного парадокса» при РА, заключающуюся в особом характере изменений липидного спектра при РА, который на фоне активного воспаления сопровождается снижением уровней ОХ и ЛПНП. К патогенетическим механизмам, объясняющим подобные отклонения, можно отнести высокую активность аутоиммунного процесса при РА, приводящей к выработке в большом количестве провоспалительных цитокинов и острофазовых белков, которые, в свою очередь, подавляют активность липопротеинлипазы.

Это приводит к развитию нарушений системы синтеза и транспорта липидных молекул крови [113]. Данный механизм находит подтверждение в обнаружении корреляционных связей между уровнями основных медиаторов межклеточного взаимодействия из группы цитокинов и липидными молекулами крови: ФНО- и ОХ (r= -0,39; p 0,001); ФНО- и ЛПНП (r= -0,37; p 0,001); ФНО- и КА (r= -0,38; p 0,01); ИЛ-6 и ЛПВП (r= 0,27; p 0,05); ИЛ-6 и КА (r= -0,25; p 0,05).

Суммируя все отклонения от референсных значений липидного спектра, произведен расчет количества пациентов в исследуемых группах на факт наличия любого нарушения в показателях липидного спектра (Рисунок 2). В обеих группах большая часть исследуемых оказалась с теми или иными нарушениями липидного спектра: в группе А - 74,1% (60/81), в группе Б - 75,8% (72/95).

В настоящее время табакокурение признается одним из основных факторов риска неинфекционных заболеваний человека, в том числе ССЗ, определяя прямое патогенетическое действие на ССС не только никотина, но и других токсических веществ, входящих в состав сигарет [84, 85]. При опросе в ходе настоящего исследования установлено, что процент табакокурящих составил 39,2% (69/176). Статистически значимой разницы по данному параметру между группой А - 32,3% (37/81) и группой Б - 33,6% (32/95) установлено не было (p 0,05). Средний стаж курения в общей группе РА составил 9,0±2,1 лет. Количество курящих среди мужчин 78,6% (33/42) был статистически значимо (p 0,001) выше когорты женщин – 13,4% (18/134), что может быть объяснено большей распространенности курения среди лиц мужского пола в общей популяции [84].

Средние значения САД составили в группе А 125,5±8,0 мм рт.ст., в группе Б 124,5±8,1 мм рт.ст. с отсутствием внутригрупповых различий (p 0,05). Аналогичные закономерности были установлены при исследовании ДАД: в группе А 80,5±4,8 мм рт.ст., в группе Б 81,5±4,2 мм рт.ст. Отсутствие пациентов с повышенным уровнем АД объясняется критериями включения в настоящее исследование.

Средние значения индекса массы тела (ИМТ) в исследуемой когорте больных РА составили 25,0±2,99 кг/м2: в группе А 24,9±3,92 кг/м2, в группе Б 25,1±2,84 кг/м2, различие статистически не значимо (p 0,05). При этом у 51,8% (42/81) пациентов из группы А и 55,7% (53/95) из группы Б был зафиксирован избыток массы тела (ИМТ=25,0-29,9 кг/м2) по ВОЗ. Обнаружена прямая корреляционная связь средней силы между значениями ИМТ и возрастом (r= 0,38; p 0,001). При этом предполагаемые взаимосвязи значений ИМТ с клинико-иммунологическими параметрами РА (DAS28, фибриноген, ИЛ, ФНО-, внесу-ставные проявления и т.д.) не установлены (p 0,05). Подобные данные были получены и в других исследованиях [28], хотя, в то же время, в исследовании BARFOT (2013) продемонстрировано влияние значений ИМТ 28 кг/м2 на снижение продолжительности ремиссии РА [90]. Противоречивость полученных данных может быть обусловлена сложным изменением композиционного состава тела человека при РА: на фоне мышечной атрофии относительное увеличение доли жировой ткани может свидетельствовать о компенсаторных возможностях организма, в то же время низкий ИМТ не характеризуется уменьшением воспалительного процесса. Совершенно очевидно, что в дальнейшем требуется изучение нарушений жирового обмена и уточнение нормальных границ ИМТ для пациентов с РА [98].

Измерению окружности талии (ОТ) в последнее время придается пристальное внимание в связи с доказанными эффектами висцеральной жировой клетчатки [17, 30, 61]. Значения ОТ оказались выше референсных в группе А у 9,8% (8/81) и в группе Б 9,5% (8/95). Гендерных отличий в количестве лиц с абдоминальным ожирением не установлено (p 0,05). Определена прямая корреляционная связь между уровнем вчСРБ и ОТ (r= 0,27; p 0,05), что не противоречит концепции висцерального жира в области живота как эндокринного органа с воспалительным механизмов активации [31].

Общепризнано, что питание является ведущим фактором здоровья человека [17, 61, 127]. С точки зрения кардиоваскулярной профилактики питание должно препятствовать возникновению и прогрессированию ожирения, АГ, нарушению углеводного и липидного обменов, в возникновении которых доказана роль нарушений принципов рационального питания. Более половины пациентов РА (группа А - 56,8%, 46/81, группа Б - 52,6%, 50/95) не придерживались основных принципов рационального питания - ежедневное употребление не менее 400 г. овощей и фруктов, ограничение употребления поваренной соли до 6 г/сут и др., рекомендуемых ведущими международными организациями для профилактики ССЗ [17, 61].

Гиподинамия была установлена (опросник IPAQ) у большинства пациентов независимо от длительности РА: в группе А у 77,7% (63/81), в группе Б у 75,8% (72/95).

Наследственная предрасположенность (ранняя манифестация ССЗ у родственников первой степени родства - у мужчин 55 лет и у женщин 65 лет) установлена в 35,8% (29/81) случаев в группе А и в 40% (38/95) случаев в группе Б.

Интегральные данные о частоте встречаемости традиционных ФР при РА представлены на рисунках 3 и 4. Установлено, что пациенты РА независимо от длительности заболевания, характеризуется сходным профилем традиционных ФР. В обеих группах исследования преимущественно было выявлено суммарно 2-3 ФР (группа А – 39%, 32/81, группа Б – 39%, 37/95). При этом, в 15% (12/81) в группе А и в 13% (12/95) в группе Б выявить какой-либо ФР ССЗ не удалось.

Из традиционных факторов кардиоваскулярного риска при РА наиболее часто встречались: гиподинамия (76,7%), дислипидемия (54,6%), нарушение принципов рационального питания (54,6%) и избыток массы тела (53,9%), которые не входят в оценочные критерии по шкале SCORE.

Клиническая валидация ИДИССС при РА

Результатом валидации диагностического метода является определение диагностических характеристик индекса, отражающих применимость индекса для прогнозирования доклинических изменений ССС при РА, а также возможность использования индекса в реальной клинической практике на целевой категории пациентов.

В ходе валидации была проверена способность полученных при расчете значений ИДИССС правильно дискриминировать больных (положительный результат) от «здоровых» (отрицательный результат) относительно доклинических изменений ССС. Для оценки прогностической ценности теста, предсказу-ющей точности, чувствительности и специфичности предложенной модели была составлена таблица сопряжённости, включающая сведения о результатах исследований УЗДГ ОСА и ЭхоКГ и данных разработанной шкалы оценки ИДИССС в исследуемой когорте (Таблица 15). Положительным результатом теста считали значения случая 0,5, отрицательным – значения случая 0,5. Выбор в пользу референсного значения ИДИССС до 0,5 у.е. был обусловлен несколькими факторами, включая предельные значения ИДИССС (0 и 1), математическую модель прогнозирования гипотетически возможных вариантов комбинаций признаков отклонений, соответствие основным операционным характеристикам метода. Изменения стенки сосудов и ДДЛЖ оценивалось по толщине КИМ 0,9 мм, ИЖ 7,92 у.е. (21-40 лет) и 9,67 у.е. (41-54 лет), Vmax Peak E ЛЖ 0,53 м/с, Е/А 1,0.

Под диагностической чувствительностью понимается вероятность того, что тест-система даст положительный результат при тестировании пациента с установленным диагнозом. Диагностическая чувствительность рассчитывается как доля положительных образцов по результатам тестирования среди пациен - 75 тов с установленным диагнозом. Под диагностической специфичностью понимается вероятность того, что тест-система даст отрицательный результат при тестировании здорового человека. Диагностическая специфичность рассчитывается как доля отрицательных образцов по результатам тестирования, среди здоровых людей.

Подставив соответствующие значения в формулы, получаем:

Чувствительность=88/(88+13)100%=0,871100%=87,1%;

Специфичность=73/(73+2)100%=0,984100%=97,3%;

Предсказующая точность=(88+73)/176100%=0,915100%=91,5%.

Таким образом, данная модель, полученная в результате уравнения логистической регрессии, имеет достаточно высокую диагностическую эффективность: специфичность метода составляет 97,3%, чувствительность – 87,1%, предсказующая точность – 91,5%. Данные результаты подтверждают возможность разработанной модели с достаточно высокой точностью прогнозировать наличие структурно-функциональных изменений сосудистой стенки крупных артерий (ОСА) и сердца по типу ДДЛЖ у больных РА, при учете наличия вне-суставных проявлений, табакокурения, индекса DAS28, длительности РА, значений ИМТ и уровня вчСРБ в крови.

На рисунке 7 с помощью коэффициента корреляции Спирмена продемонстрирована тесная связь между значениями ИДИССС и вероятностью определения утолщенной КИМ, увеличенной жесткости ОСА и ДДЛЖ с r=0,603, p 0,001.

При этом показательно отсутствие статистически значимых взаимосвязей значений традиционного индекса SCORE как со значениями ИДИССС (r=0,126, p=0,091), так и с наличием структурно-функциональных изменений ССС по данным УЗДГ ОСА и ЭхоКГ (r=0,113, p=0,135).

Клиническая апробация диагностического метода оценки доклинических изменений ССС была сопряжена с рядом вопросов, которые должны были быть решены на этапе разработки протокола валидации. Статистический анализ ИДИССС на соответствие установленных значений исходных показателей и получаемых итоговых значений привел к установлению ограничения области применения данного индекса, которые описывается следующим образом (протокол валидации):

1) Длительность РА должна быть менее 10 лет. ИДИССС у пациентов с РА более 10 лет не может быть адекватно оценен по причине высокой вероятности наличия у данной категории пациентов ССЗ.

2) Значения ИМТ не должны превышать 30,0 кг/м2. Более высокие показатели значения ИМТ соответствуют классификационным критериям ожирения по ВОЗ, что значительно увеличивает, по общепринятой в медицине парадигме, риск возникновения ССЗ/ССО.

3) Уровень вчСРБ не должен превышать 50 мг/л, более высокие значения сомнительны при РА и вероятнее всего обусловлены другими причинами (тяжелой травмой, активным инфекционным процессом и др.). В таких случаях ИДИССС не может быть адекватно оценен.

4) С учетом алгоритма вычислений, увеличение числа внесуставных проявлений и число сигарет/лет не будет влиять на конечный результат индекса.

В качестве клинической валидации ИДИССС был выбран метод поэлементной кросс-валидации (Leave-one-out, LOO), когда отдельное наблюдение используется в качестве тестового набора данных, а остальные наблюдения из исходного набора – в качестве тренировочного. В качестве «отдельных наблюдений» учитывались данные 176 пациентов с РА без ССЗ, вошедших в конечных протокол исследования. В качестве «остальных наблюдений» выступали 36 пациентов с достоверным диагнозом РА без ССЗ (Таблица 16), не вошедшие в настоящее исследование по причине наличия одного и более критерия исключения из исследования (предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения, положительный Диаскин-тест и др.).

Целью кросс-валидации стала оценка ожидаемого уровня соответствия модели данным, независимым от тех данных, на которых ИДИССС высчиты-вался. При проведении анализа однородности двух категорий пациентов было установлено, что по основным клинико-лабораторным параметрам пациентов категория кросс-валидации не отличалась от принимавших участие в исследовании пациентов и соответствовала протоколу валидации. Результаты валида-ции (Таблице 17) показывают, что по основным операционным характеристикам ИДИССС как диагностического теста статистически значимых различий между данными, полученными при разработке индекса и его апробации на пациентах, не вошедших в исследование, нет (р 0,05). С помощью коэффициента корреляции Спирмена, высчитанного на категории пациентов, не включенных в протокол исследования, подтверждено наличие тесной корреляции между значениями ИДИССС и вероятностью определения утолщенной КИМ, увеличенной жесткости ОСА и ДДЛЖ с r=0,583, p 0,001.

Кардиоваскулярные события в отдаленном периоде (5 лет) терапии генно-инженерными биологическими препаратами (инфликсимаб или ритуксимаб) у пациентов с ревматоидным артритом

С целью установления частоты и профиля кардиоваскулярных событий в отдаленном периоде терапии ГИБП (инфликсимаб или ритуксимаб) у пациентов с РА без ССЗ в анамнезе, был проведен третий этап настоящего исследования - через 5 лет от начала лечения ГИБП. Критерием включения в третий этап исследования явилось продолжение терапии инфликсимабом или ритуксима-бом на протяжении всего 5-летнего периода с момента начала второго этапа исследования. Из исходных 176 пациентов в третий этап вошло 70 (39,8%): из группы 1 (пациенты с РА менее 2 лет на терапии инфликсимабом) – 5/31 (16,1%), из группы 2 (пациенты с РА менее 2 лет на терапии ритуксимабом) – 26/50 (52%), из группы 3 (пациенты с РА более 2 лет на терапии инфликсима-бом) – 8/32 (25%), из группы 4 (пациенты с РА более 2 лет на терапии ритукси-мабом) – 31/63 (49,2%).

Наибольшее количество пациентов выбыло из группы 1 – 83,9% (26/31) и группы 3 –75% (24/32), находящихся на терапии инфликсимабом. 57,2% (36/63) пациентов с РА на терапии инфликсимабом в последующем прекратили лечение на разных сроках по причине развития «эффекта ускользания» - вторичной неэффективности и переводом на другие ГИБП. По критериям EULAR процент исследуемых с хорошим эффектом из групп на терапии инфликсимабом статистически значимо (р 0,05) снижался с 55,6% (35/63) на первом году до 36,5% (23/63) ко второму году лечения. Дальнейший статистический анализ эффективности терапии инфликсимабом оказался невозможным в виду прекращения терапии инфликсимабом у большей части пациентов. Нежелательные явления, повлекшие прекращение лечения, были зарегистрированы у 22,2% (14/63) пациентов, получавших лечение инфликсимабом. Среди них: у 1 пациента – ин-фузионная реакция в виде потрясающего озноба, при нарушении схемы введения; у 1 пациента был выявлен туберкулез легких, пациент был направлен в специализированное учреждение; у 6 человек – выявлен положительный Диа-скин-тест в результате стандартно-проводимого скринингового обследования каждые 6 месяцев всех пациентов получающих ГИБП (все эти пациенты обследованы у фтизиатра, им проведено соответствующее превентивное лечение, с последующим переводом на другие ГИБП); у 6 пациентов наблюдались тяжелые воспалительные заболевания легких. На фоне терапии инфликсимабом регистрировалось транзиторное повышение активности трансаминаз, не повлиявших на лечение основного заболевания, с нормализацией уровней на гепато-тропной терапии. Анализ пациентов из групп наблюдения, продолживших лечение инфликсимабом – 20,6% (13/63), через 5 лет показал сохранение хорошего эффекта у 76,9% (10/13) пациентов, удовлетворительного – у 23,1% (3/13). При этом у 9 (69,2%) пациентов была установлена исходная негативность по РФ и АЦЦП.

На терапии ритуксимабом 48% (24/50) пациентов из группы 2 и 50,8% (32/63) пациентов из группы 4 не вошли в третий этап исследования. Следует подчеркнуть, что не во всех случаях исключение пациентов было связано с неэффективностью терапии ритуксимабом или возникновением значимых нежелательных явлений. К пятилетнему рубежу 40,7% (46/113) прекратили свое дальнейшее наблюдение в ревматологическом центре ГБУЗ ТО ОКБ № 1, из них: 28 пациентов сняты с терапии ритуксимабом на амбулаторном этапе, ввиду развития стойкой ремиссии заболевания; 5 человек сменили место жительства; 1 – погиб по немедицинским причинам; в остальных случаях прекращения наблюдения - причина не установлена. 5,3% (6/113) пациентов с РА на терапии ритуксимабом прекратили лечение на разных сроках по причине «потери» эффекта и были переведены на другие ГИБП. Нежелательные явления, повлекшие прекращение лечения зарегистрированы у 3,5% (4/133) пациентов, получавших лечение ритуксимабом: у 1 пациентки – инфузионная реакция, в виде развития отека легких, в последующем выяснился факт неправильного хранения (свой препарат); у 1 пациентки – возник опоясывающий герпес через три дня после инфузии; у 2 пациентов возник септический артрит после эндопротезирования крупных суставов. Другие возникающие интеркуррентные инфекции в течение 5 лет наблюдения на фоне терапии ритуксимабом являлись эпизодическими, нетяжелыми по течению и не требовали отмены препарата, так же не было зарегистрировано ни одного случая положительного Диаскин-теста и туберкулеза. В группах ритуксимаба у 5 пациентов диагностировано преходящее повышение уровня креатинина, не повлиявшее на продолжение терапии. Из оставшихся в исследовании пациентов на терапии ритуксимабом – 57 (50,5%) на протяжении 5 лет привела к сохранению хорошего эффекта по критериям EULAR у 75,4% (43/57) исследуемых, удовлетворительному эффекту у 24,6% (14/57) исследуемых.

В качестве конечных кардиоваскулярных точек на 3 этапе настоящего исследования выступали следующие события: установление диагноза любой формы ИБС, АГ, хронической сердечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, смерти от кардиоваскулярных причин (Таблица 29). Анализ полученных данных показал статистически значимое превышение частоты возникновения кардиоваскулярных событий в группе на терапии инфликсима-бом при исходном отсутствии клинических изменений со стороны ССС.

Интересным представляется факт анализа исходных значений индекса SCORE в контексте установленных кардиоваскулярных событий (Таблица 31). Индексы SCORE и SCORE/EULAR статистически значимо не отличались (p 0,05) между подгруппами со случившимися кардиоваскулярными событиями и без них как на терапии инфликсимабом, так и ритуксимабом. Во всех подгруппах пациенты по значениям индексов SCORE и SCORE/EULAR относились к группам низкого и среднего риска. В то же время значения ИДИССС статистически значимо (p 0,05) были выше в подгруппах с состоявшимися кардиоваскулярными событиями спустя 5 лет с момента начала терапии как инфликсимабом, так и ритуксимабом.

Полученные данные свидетельствуют о высокой прогностической значимости предложенного в ходе настоящего исследования ИДИССС. Такие параметры как наличие внесуставных проявлений РА, табакокурение, высокие значения DAS28, длительность РА, избыточная масса тела, высокий уровень вчСРБ в крови с высокой степенью доказательности коррелируют с доклиническими изменениями стенки сосудов и внутрисердечной гемодинамикой, что в свою очередь статистически значимо определяет вероятность возникновения кардиоваскулярных событий в отдаленные сроки (5 лет) течения РА.

Таким образом, сравнительный анализ результатов годовой (ранний период) и пятилетней (отдаленный период) терапии ГИБП показал наличие определенных различий между инфликсимабом и ритуксимабом в быстроте наступления и стойкости противовоспалительного эффекта, а также влиянии на от - 104 дельные параметры сердечно-сосудистой системы. Несмотря на значительный прогресс в генной инженерии и молекулярной биологии, точные механизмы влияния ингибиторов ФНО- и моноклональных антител к В-лимфоцитам на структурно-функциональные параметры артерий и сердца в настоящее время не установлены. Известные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики данных препаратов не дают основания говорить о прямом воздействии инфликси-маба и ритуксимаба на сердечно-сосудистую систему. В качестве теоретического обоснования корреляции ГИБП с полученными кардиопротективными эффектами может выступать детерминанта воспалительной модели атерогенеза, поддерживаемой большинством исследователей. Оба препарата доказано снижают степень активности воспалительной реакции при РА. При этом инфлик-симаб селективен только в отношении одного из представителей цитокинов -ФНО-. Хотя препарат быстро связывается с ФНО-, образует с ним устойчивое соединение, подавляет функциональную активность и предотвращает дальнейшие иммунологические реакции, потенцируемые ФНО-, основные продуценты данного цитокина – моноциты и макрофаги остаются активными, что приводит к дальнейшему росту продукции различных молекул воспалительной реакции, в первую очередь ФНО-, при снижении концентрации инфликсимаба в крови. В то же время, ритуксимаб, специфически связываясь с CD20, оказывая прямое угнетающее действие на пул зрелых В-лимфоцитарных клеток и в конечном итоге блокирует В-лимфоцитарный синтез всех провоспалительных цитокинов. Установленный выраженный противовоспалительный эффект обоих препаратов, с одной стороны, и имеющиеся различия в механизмах действия на иммунную систему с более комплексным влиянием ритуксимаба, с другой стороны, позволяют сформировать патогенетическую концепцию связи механизма действия моноклональных антител к В-лимфоцитам со структурно-функциоанльными изменениями стенки сосудов. Ритуксимаб характеризуется более очевидным эффектом на воспалительные изменения в сосудах, что находит подтверждение в более выраженном снижении толщины КИМ ОСА и индекса жесткости.