Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония. Актуальность проблемы коморбидности в современной клинической практике 13
1.2 Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции 18
1.3 Подходы к терапии артериальной гипертонии у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Сложности подбора антигипертензивных препаратов 28
1.4 Новые терапевтические стратегии для лечения артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких 38
ГЛАВА 2. Материалы, методы исследования и лечения 42
2.1 Общая характеристика исследования 42
2.2 Дизайн исследования 43
2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 46
2.4 Методы исследования 56
2.4.1 Клиническое обследование 56
2.4.2 Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография) 59
2.4.3 Тест с шестиминутной ходьбой 62
2.4.4 Суточное мониторирование артериального давления 63
2.4.5 Эхокардиография 65
2.4.6 Исследование биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции 66
2.4.7 Оценка качества жизни пациентов 67
2.5 Характеристика препаратов, использованных в работе 70
2.6 Методики статистического анализа фактических данных
ГЛАВА 3. Лабораторно-инструментальные показатели больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 74
3.1 Показатели суточного мониторирования артериального давления и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 74
3.2 Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 79
3.3 Взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно сосудистой и дыхательной систем у больных с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальнойгипертонией 81
ГЛАВА 4. Антигипертензивная эффективность и безопасность диуретиков у больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 85
4.1 Антигипертензивная эффективность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида 85
4.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления 87
4.3 Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой на фоне лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 94
4.4 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели качества жизни пациентов 96
4.5 Оценка переносимости и клиническая безопасность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида 100
4.5.1 Динамика показателей спирометрии и бодиплетизмографии под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 102
4.5.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на уровень калия крови 104
ГЛАВА 5. Влияние диуретиков на биохимические маркеры воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 107
5.1 Динамика маркеров воспаления в процессе лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 107
5.2 Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 109
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 112
Клинический пример 136
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список сокращений 145
Список использованной литературы
- Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции
- Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография)
- Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией
- Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время отмечается тенденция к увеличению доли пациентов с сочетанной патологией, в том числе больных с сердечнососудистыми (ССЗ) и бронхообструктивными заболеваниями (БОЗ) (Чучалин А.Г., 2013). Больные с артериальной гипертонией (АГ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) относятся к наиболее часто встречающимся сочетаниям заболеваний. Частота АГ при ХОБЛ варьирует в широких пределах, достигая 76,3%, и составляет в среднем 34,3% случаев (Echave J., 2009, Almagro P., 2012, Задионченко B.C., 2013). Ведение таких больных имеет свои особенности в связи с тем, что ХОБЛ значительно увеличивает риск прогрессирования ССЗ (в том числе и АГ) и вероятность смертельного исхода (Mannino D.M., 2008, Crisafulli Е., 2010). Так, у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВі) риск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий - на 20% (Anthonisen N.R., 2002).
Одним из основных патогенетических механизмов, объединяющих ХОБЛ и АГ, служит персистирующее системное воспаление, ведущее к формированию эндотелиальной дисфункции (Lucher T.F., 2005, Suylen R.I., 2008, Адашева Т.В., 2010), которая служит независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, что делает эндотелий идеальной мишенью для терапии.
К настоящему времени накапливается все больше данных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойственное больным ХОБЛ, вносит существенный вклад в патогенез атеросклероза и других ССЗ у больных с бронхообструктивной патологией, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия (Мациевич М.В., 2008), что и определяет интерес к данной проблеме и заставляет продолжать её изучение.
Особенности течения АГ у пациентов с ХОБЛ и комплексный подход к выбору антигипертензивных препаратов (АГП) остаются недостаточно изученными. При широком выборе лекарственных средств со схожим антигипертензивным эффектом, предпочтение следует отдавать препаратам с доказанным положительным влиянием на специфические биохимические маркеры, активность которых изменена у больных ХОБЛ в сочетании с АГ (Адашева Т.В., 2008, Павлов СВ., 2013). В терапии больных, у которых АГ сочетается с ХОБЛ оправдано
назначение АГП, которые должны не только эффективно снижать артериальное давление (АД), но обладать способностью стимулировать активность антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия, уменьшать степень системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на дыхательную систему.
Проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ связана также с тем, что ряд препаратов ограничены к применению при БОЗ. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и неселективные бета-адреноблокаторы (БАБ), применяемые для лечения больных АГ и/или ишемической болезнью сердца, могут ухудшать течение ХОБЛ (появление и/или усиление кашля, одышки, бронхиальной обструкции). Применение тиазидных и петлевых диуретиков, входящих в число 5 основных классов АГП, нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный, липидный и электролитный обмен. Этих побочных проявлений лишен тиазидоподобный диуретик -индапамид пролонгированного действия, клиническая эффективность и органопротективные свойства которого при лечении АГ доказаны в крупномасштабных многоцентровых исследованиях (NESTOR, 2004, HYVET, 2007). Вместе с тем, исследований по оценке эффективности и безопасности применения индапамида в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ не проводилось.
Индапамид пролонгированного действия, помимо доказанного гипотензивного действия, обладает рядом плейотропных эффектов (Xie Q.Y., 2006, Eguchi К., 2012, Peters R., 2013, Vinereanu D., 2014, Chen P., 2015), однако большинство исследований по изучению влияния индапамида на состояние эндотелия и интенсивность хронического воспаления проводилось у больных с АГ без сопутствующих БОЗ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось.
Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия индапамида пролонгированного действия на общие патогенетические механизмы ХОБЛ и АГ дали основание для дальнейших исследований при сочетании АГ с другими патологиями, оказывающими огромное влияние на ее прогрессирование, в том числе ХОБЛ.
Цель исследования: обосновать клиническую эффективность и безопасность применения индапамида пролонгированного действия в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ с учетом оценки его влияния на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции.
Задачи исследования
-
Оценить исходные показатели суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфофункциональные параметры сердца и уровни биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.
-
Изучить взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.
-
Оценить фармако динамические эффекты индапамида пролонгированного действия [влияние на показатели СМАД, тест с 6-ти минутной ходьбой (6-МТ), параметры качества жизни], а также влияние на маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.
-
Провести комплексный анализ безопасности индапамида пролонгированного действия по динамике клинических проявлений ХОБЛ, параметров функции внешнего дыхания (ФВД), бодиплетизмографии и уровня калия крови у больных ХОБЛ в сочетании с АГ в сравнении с гидрохлортиазидом.
-
На основании результатов лабораторно-инструментальных методов исследований разработать дополнительные критерии патогенетической эффективности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.
Научная новизна. В представленной работе впервые проведена комплексная оценка интенсивности маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, выявлены взаимосвязи их со степенью бронхиальной обструкции и среднесуточным систолическим артериальным давлением (САД24). Впервые проведена комплексная оценка эффективности и безопасности использования диуретиков - индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида у больных ХОБЛ с АГ, определено их влияние на клинические проявления заболеваний, показатели СМАД, состояние вентиляционной функции легких, уровень калия крови, тест 6-МТ, параметры качества жизни пациентов, маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции. Впервые показаны плейотропные положительные эффекты индапамида пролонгированного действия на интенсивность маркеров воспаления (высокочувствительный СРБ, sICAM-1) и эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, sP-селектин) в отличие от применения гидрохлортиазида.
Научно-практическая значимость работы. Изучены особенности течения АГ, морфофункциональные особенности поражения сердца и их взаимосвязь с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия у пациентов ХОБЛ с АГ. Показано, что по мере повышения САД и ухудшения бронхиальной проходимости (снижения значения ОФВ1) возрастает степень нарушений маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции. Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью, индапамид пролонгированного действия, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами, заключающимися в снижении уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции при отсутствии негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
У больных ХОБЛ в сочетании с АГ имеют место нарушения суточного профиля АД с преобладанием патологических типов суточных кривых -«non-dipper» и «night-peaker», высокая скорость утреннего подъема САД, повышенная вариабельность АД в ночное время суток.
-
Больные ХОБЛ в сочетании с АГ имеют высокую активность маркеров воспаления и повреждения эндотелия, уровень которых коррелирует со степенью бронхиальной обструкции и факторами сердечно-сосудистого риска.
-
Индапамид пролонгированного действия, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и отсутствием негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, вентиляционную функцию легких и уровень калия крови, в отличие от гидрохлортиазида, обладает дополнительными плейотропными свойствами, заключающимися в снижении уровней маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции.
-
Индапамид пролонгированного действия может быть использован для паатогенетической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и повреждения эндотелия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.
Основные положения работы доложены и обсуждены на XXIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013г.),
Ill Международном Форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2014г.), XXIV Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Мюнхен, 2014г.).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме исследования, набор, обследование (спирометрия, СМАД, забор и обработка биообразцов крови) и наблюдение за больными, сбор базы данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.
Реализация результатов исследования. Результаты используются в лечебной работе терапевтического отделения Университетской клинической больницы № 1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России. Основные положения диссертационной работы включены в материалы лекционных курсов и используются в учебном процессе при проведении занятий и чтении лекций студентам, клиническим ординаторам и интернам на кафедрах факультетской терапии №1 лечебного факультета и клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Соответствие диссертации паспортам научных специальностей
Научные положения соответствуют формуле специальностей 14.01.04 -«Внутренние болезни» и 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно - пунктам 2, 3 и 5 паспорта специальности «Внутренние болезни» и пунктам 11, 15 и 18 паспорта специальности «Фармакология, клиническая фармакология».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 3 -статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста. Состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы, включающего 62 отечественных и 159 зарубежных источников. Иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами.
Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции
Высокая частота сочетания ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии обусловлена генетической предрасположенностью и общими, как указывалось ранее, факторами риска: курение, пожилой возраст, мужской пол, малоподвижный образ жизни и ожирение.
Коморбидность ХОБЛ и АГ представляет собой совокупность сложных многоступенчатых патогенетических процессов, среди которых трудно выделить ведущий фактор. Согласно современным представлениям основными патогенетическими механизмами, приводящими к становлению и прогрессированию АГ при ХОБЛ, являются гипоксия, гиперкапния, которые приводят к активации САС и РААС, системное воспаление и оксидативный стресс, приводящие к дисфункции и/или повреждению эндотелия [20, 49, 122].
В качестве основного общего патогенетического механизма, объединяющего ХОБЛ и сердечно-сосудистую патологию рассматривается активация системного воспалительного ответа, участвующего в формировании клинических проявлений этих патологий. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных с бронхообструктивной патологией, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия. Системное воспаление низкой градации присутствует у больных с умеренной и тяжелой степенью бронхиальной обструкции и ассоциировано с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии [178, 200].
У больных ХОБЛ выявлено наличие системного хронического воспаления низкой градации: определяются повышенные уровни интерлейкинов, циркулирующих иммунных комплексов, лейкоцитов как в период обострения, так и в период стабильного состояния пациентов [164, 175]. Указанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести заболевания, развития дыхательной недостаточности, формирования легочного сердца.
Известно большое количество маркеров воспаления, уровень которых изменяется при ХОБЛ. Так, в исследовании Repine J.E. и других [123, 175] в крови у больных ХОБЛ выявлено повышение концентрации циркулирующих CD 8+ лимфоцитов, интерлейкинов-6,-8,-ір, ФНО-а, лейкоцитарных молекул адгезии (сІСАМ-1), Р-селектина и острофазовых белков, включая СРБ не только в период обострения, но и в стадии ремиссии
Другие клинические исследования [88-89] показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (ІСАМ-1, VCAM-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), белков острой фазы (СРБ, фибриногена) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. С целью определения прогностически значимых маркеров хронического воспаления у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, с учетом анализа ранее проведенных исследований в этой области, представляется интересным изучение следующих маркеров: высокочувствительного СРБ (hsCPB) и межклеточной молекулы адгезии - 1 (ICAM-1).
Вместе с тем, установлено, что СРБ является как маркером воспаления, так и фактором развития атеросклероза, т.к. частично активируя эндотелиальные и гладкомышечные клетки, может оказывать негативные эффекты на синтез N0 и усиливать дисфункцию эндотелия.
Было показано, что повышение уровня СРБ является неблагоприятным прогностическим фактором развития сердечно-сосудистой патологии, который используется как суррогатный маркер дисфункции эндотелия при разнообразных патологиях, сопровождающихся системным воспалением низкой градации [180, 181, 187]. Несмотря на то, что прогностическая ценность СРБ по сравнению с другими факторами риска ССЗ не является общепринятой, обнаружено, что уровни СРБ коррелируют с риском развития кардиоваскулярной патологии [90, 168].
В работе зарубежных исследователей Bautista L.E. и соавт. [70] было обнаружено, что повышение уровня СРБ при субклинических проявлениях васкулярнои патологии является маркером развития не только сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда и мозговой инсульт, как показано в Роттердамском исследовании [209] на большой популяции пациентов, но и АГ. Существуют предположения, что увеличение уровня СРБ может играть важную роль в прогрессировании атеросклероза у больных ХОБЛ [200].
Первичные эффекты СРБ на эндотелий свидетельствуют о замедлении сосудистой реакции на ацетилхолин с торможением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы [107, 210, 212]. Являясь, таким образом, маркером воспаления, СРБ может оказывать негативные эффекты на синтез NO, усиливая дисфункцию эндотелия [87, 211, 212].
Многими зарубежными исследователями [77, 93, 141, 150, 193] обнаружена ассоциация нарушенной легочной функции и повышенного уровня СРБ у пациентов с ХОБЛ, а также уменьшение его концентрации в крови на фоне терапии низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС), что возможно связано с уменьшением сердечно-сосудистых событий, которые часто являются сопутствующими у пациентов с ХОБЛ [110, 201].
Весьма долго диагностическое значение СРБ соотносили с его уровнями, превышающими 5 мг/л. При СРБ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа и точное определение СРБ в диапазоне от 1 до 5 мг/л не считали клинически значимым. Затем в практику были внедрены наборы, позволяющие определять уровни СРБ, которые сейчас называют базовыми. Базовый уровень СРБ - это концентрация, стабильно определяемая у практически здоровых лиц, а также у больных в отсутствие воспалительного процесса или вне обострения заболевания [9]. Именно для определения базового уровня СРБ используют методы высокочувствительного анализа (hsCPE). В норме последний обнаруживается в концентрации 0-1,1 мг/л (в среднем - 0,14 мг/л).
Уровень hsCPE отражает интенсивность воспалительного процесса. На базовый уровень hsCPE влияет ряд факторов. При наличии избыточной массы тела, сахарном диабете, АГ, метаболическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания, при использовании препаратов эстрогенов и прогестагенов, а также у курильщиков уровень hsCPE выше [108, 154].
Во многих исследованиях было подтверждено определение hsCPE как полезного показателя сердечно-сосудистого риска [88, 112, 166, 177, 215]. Измерение базовых уровней hsCPE позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти у лиц, не страдающих ССЗ. При концентрациях hsCPE менее 1,0 мг/л риск сосудистых осложнений - минимальный, при 1,1-1,9 - низкий, при 2,0-2,9 -умеренный, при больших, чем 3 мг/л - высокий. Эти данные подтверждаются результатами Фрамингемского исследования, в котором уровень hsCPE более 3 мг/л был связан с высоким риском сердечно- сосудистых осложнений [218]. Мета-анализ ряда проспективных исследований показал, что риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с наибольшими уровнями hsCPE в два-три раза выше риска у лиц с наименьшими его уровнями [51, 61].
Значимость СРБ в патогенезе развития дисфункции эндотелия и персистенции хронического воспаления при ХОБЛ доказывает и тот факт, что прекращение курения у пациентов с ХОБЛ практически не влияет на интенсивность повреждающих эндотелиальных стимулов, однако значительно снижается при участии стероидов [193].
Существующие наблюдения, демонстрирующие ряд механизмов, в которых СРБ является медиатором дисфункции эндотелия, рождают новую основу для понимания патогенеза сосудистых заболеваний и служат задачей дальнейших исследований, синтеза профилактических средств и новой терапевтической стратегии для борьбы с сосудистыми повреждениями на фоне хронического неспецифического воспаления.
Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография)
Отбор больных проводился по результатам собранных жалоб, данных анамнеза, объективных и лабораторно-инструментальных обследований. При сборе анамнеза анализировалась давность наличия ХОБЛ и АГ, стаж курения, наличие профессиональных и производственных вредностей, поражение органов-мишеней при АГ и другие ассоциированные клинические состояния.
В зависимости от терапии все больные были разделены на две группы. В основную группу (группа А) вошли 42 пациента из клинической выборки, которым в связи с недостаточной эффективностью предшествующей антигипертензивной терапией добавляли тиазидоподобный диуретик - индапамид пролонгированного действия (Арифон ретард), фирмы «Servier», Франция, в дозе 1,5 мг в сутки. В группе сравнения (группа Б, 23 пациента) назначали тиазидный диуретик гидрохлортиазид (гипотиазид), компании «Sanofi», Франция, в дозе 25 мг в сутки. Длительность терапии исследуемыми препаратами составила 12 недель. Лечение больных проводили с соблюдением принципов, изложенных в международных и отечественных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ иАГ.
До и через 12 недель активной терапии всем пациентам был проведен ряд общепринятых и специальных методик. После включения в исследование все больные подвергались полноценному физическому и лабораторно-инструментальному обследованию по общепринятой схеме ведения пациентов ХОБЛ и АГ. Проводился сбор анамнеза и жалоб с оценкой тяжести одышки, кашля и продукции мокроты, в том числе с использованием опросников-шкал COPD assessment test (CAT) [134] и Modified British Medical Research Council (mMRC) [74]; клиническое обследование, включавшее в себя физические методы непосредственного обследования больного, контроль гемодинамических показателей (измерение АД, подсчет ЧСС), стандартные лабораторно-инструментальные методы. Определялась тяжесть течения ХОБЛ, при возможности, ее фенотип. Устанавливались стадия АГ, степень повышения АД и риск ССО, изучались ранее используемые лекарственные препараты и регулярность их применения.
В процессе лечения было 2 основных визита (до и через 12 недель добавления в терапию диуретиков). На каждом визите проводилось клиническое обследование больных, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиография (ЭхоКг), функциональные исследования (спирометрия, бодиплетизмография, проведение теста с 6-минутной ходьбой), оценка качества жизни с помощью валидизированных опросников. Проводилось изучение динамики маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции с помощью специальных лабораторных методов исследования крови, а также уровня калия крови на фоне включения в терапию индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида. На 6-ой неделе приема препаратов было предусмотрено дополнительное (промежуточное) обследование, включающее в себя оценку переносимости препарата, динамики респираторных жалоб по данным опросников-шкал CAT и mMRS, клинический осмотр. Контрольное исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на промежуточном визите планировалось проводить только в случае появления неблагоприятных явлений со стороны бронхолегочной системы. Эффективность терапии контролировалась измерением АД в дневное время. Для оценки переносимости лечения использовали свободный опрос больных на каждом визите. Регистрировались нежелательные побочные реакции при приеме препаратов. В случае развития неблагоприятных побочных эффектов предполагалась отмена препарата.
Базисная терапия ХОБЛ и ранее проводимая антигипертензивная терапия не менялись на протяжении всего времени исследования. Лечение сопутствующих заболеваний сохранялось без изменений.
Для оценки эффективности лечения результаты всех исходных методов исследования сопоставлялись с результатами исследований, проведенных в динамике.
Обследовано 65 пациентов с ХОБЛ I-IV стадии (GOLD 2008) в периоде стабильного течения заболевания, страдающих АГ 1, 2 и 3 степенями повышения АД, определяемыми в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (РМОАГ/ВНОК, 2010), у которых проводимая ранее антигипертензивная терапия была недостаточно эффективна (без достижения целевого уровня АД). Среди обследуемых было 50 мужчин и 15 женщин. Средний возраст пациентов составил 65,5±8,5 года.
Длительность ХОБЛ во всей выборке, оцениваемая по времени с начала постановки диагноза, колебалась от 0,5 до 20 лет, в среднем составляя 5,5±4,1 лет. Длительность АГ во всей выборке колебалась от 0,5 до 38 лет, в среднем составляла 11,1±8,7 лет. Это были пациенты с эссенциальной гипертонией, становление которой существенно предшествовало развитию ХОБЛ.
Среди обследованных больных встречались лица как с недостаточной массой тела (ИМТ 19,0 кг/м ), так и с ожирением (ИМТ 37,7 кг/м ). ИМТ составлял в среднем 27,2±3,9 кг/м .
Во всей выборке преобладали курильщики: активно курили 39 больных (60,0%), бросили курить 21 человек (32,3%). ИКЧ колебался от 0 до 91,5 пачка/лет, составляя в среднем 44,6±19,9 пачка/лет. Никогда не курили 5 пациентов (7,7%). У них в анамнезе жизни были указания на воздействие профессиональных факторов: работа машиностроительной или металлургической промышленности, частый контакт с химическими веществами. Среди обследованных пациентов ХОБЛ наиболее распространенными были больные со среднетяжелым (34 больных; 52,3% - II стадия) и тяжелым течением заболевания (18 пациентов; 27,7% - III стадия). Легкая степень ХОБЛ диагностирована у 5 больных (7,7%) - I стадия, крайне тяжелое течение - у 8 человек (12,3%) - IV стадия. Значение ОФВ1 постбронходилатационное колебалось от 18,0 до 93,7%, составляя в среднем 56,6±18,2%.
Частота обострений у обследованных больных определялась в диапазоне от 1 до 5 в год, в среднем пациенты переносили за предшествующий включению в исследование год 1,47±0,9 обострение.
Практически у половины обследованных пациентов были выявлены признаки ХЛС: в стадии компенсации у 17 человек (26,2%), в стадии субкомпенсации у 14 пациентов (21,5%). ХЛС в стадии декомпенсации в выборке не отмечалось. Признаки ХЛС отсутствовали у 34 больных (52,3%). Sp02 у обследованных пациентов в среднем определялась на уровне 94,2±2,3%. По шкале MRC тяжесть одышки равнялась в среднем 2,2±1,1 баллу.
Практически у половины обследованных пациентов ХОБЛ осложнилась развитием ДН I степени (26 пациентов - 40,0%), у 21 пациента (32,3%) - II степени. Больные с ДН III степени в исследование не включались. Признаки ДН отсутствовали у 18 больных (27,7%).
Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией
В качестве одного из основных патогенетических механизмов связывающих ХОБЛ и АГ, рассматривается персистирующее системное воспаление низкой градации, ведущее к формированию эндотелиальной дисфункции. При этих двух заболеваниях установлены взаимосвязи, свидетельствующие о роли системного воспаления в повреждении сосудистой стенки, ее ремоделировании, нарушении эндотелийзависимой функции. При ХОБЛ воспаление является хроническим персистирующим процессом, что обусловливает, наряду с другими факторами повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и может косвенно способствовать прогрессированию АГ, ухудшая прогноз каждой из патологий.
В качестве маркеров воспаления определяли активность hsCPE и sICAM-1 в сыворотке крови. Изучаемый в нашей работе hsCPE является не только острофазовым показателем, но и высокочувствительным маркером хронического воспаления низкой градации и сосудистого повреждения [199, 127]. Увеличение концентрации hsCPE даже в пределах, которые ранее рассматривали, как нормальные, связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии [140, 147, 179]. Так как ICAM-1 быстро подвергается в организме ферментативному расщеплению, мы определяли в сыворотке крови его растворимую форму - sICAM-1. С целью оценки состояния эндотелия у больных ХОБЛ с АГ были исследованы уровни маркеров эндотелиальной дисфункции: эндотелина-1 и sP-селектина.
Результаты исследования уровня маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции обследованных пациентов представлены в таблице 13.
У больных ХОБЛ в сочетании с АГ исходный уровень hsCPB составил 6,30 [4,55;8,15] мг/л, что значительно превышает нормальные значения данного показателя.
Уровень sICAM-1 исходно составил 875,4 [763,2; 984,7] нг/мл, что также превышает нормальные значения данного показателя и свидетельствует о наличии эндотелийповреждающих факторов у больных ХОБЛ с АГ. В проведенном нами исследовании было установлено, что поражение сосудистой стенки при ХОБЛ в сочетании с АГ характеризуется высоким уровнем растворимой формы молекулы межклеточной адгезии - ICAM-1. Полученные нами исходные данные сопоставимы с результатами ранее проведенных работ зарубежных [71] и отечественных [11, 47] исследователей, изучающих влияние гипоксии на интенсивность маркеров системного воспаления и экспрессию адгезивных молекул.
У большинства обследованных больных ХОБЛ с АГ исходные уровни эндотелина-1 и sP-селектина превысили нормальные значения и в среднем составили 3,97 [0,70;7,03] фмоль/мл и 195,89 [115,59;262,69] нг/мл, соответственно. Повышенный уровень биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции может быть следствием повреждения эндотелия.
При анализе полученных результатов активности маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с АГ выявлены повышенные уровни изучаемых показателей. Полученные данные свидетельствуют о наличии активного системного и локального воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных с изучаемой коморбидной патологией.
Взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у больных ХОБЛ в сочетании с АГ
Проведен раздельный корреляционный анализ показателей маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с различными параметрами, отражающими состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем у пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ.
Выявлены статистически значимые взаимосвязи активности hsCPB и sICAM-1 между собой, с маркерами эндотелиальной дисфункции и с различными характеристиками у больных ХОБЛ с АГ (таблица 14).
Получена достоверная прямая связь уровня hsCPE с ИКЧ (г=0,395; р=0,035), ИМТ (г=0,325; р=0,047), САД24 (r=0,687; р 0,001), sICAM-1 (г=0,841; р 0,001) и уровнем эндотелина-1 (г=0,680; р 0,001). Как показали результаты корреляционного анализа, уровень hsCPE сыворотки крови обследуемых пациентов тесно связан с длительностью и степенью респираторных нарушений при ХОБЛ. Выявлена статистически значимая обратная корреляционная связь hsCPE с показателем ОФВ1 (г=-0,656; р 0,001), а также прямая - с длительностью ХОБЛ (г=0,443; р=0,001).
Активность sICAM-1 у больных ХОБЛ в сочетании с АГ достоверно коррелировала с ИКЧ (г=0,495; р=0,015), САД24 (г=0,604; р=0,002) и уровнем hsCPE (г=0,841; р 0,001). Выявлена отрицательная корреляционная связь между sICAM-1 и ОФВ1 (г=-0,603; р 0,001).
При исследовании корреляционных связей маркеров эндотелиальной дисфункции с показателями воспалительного статуса и параметрами состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем получены следующие результаты (таблица 15).
Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь эндотелина-1 с возрастом (г=0,329; р=0,038), ИКЧ (г=0,515; р=0,009), ИМТ (г=0,475; р=0,023), длительностью ХОБЛ и АГ (г=0,395, р=0,002; г=0,414, р=0,001), САД 24 (r=0,787; р 0,001), hsCPE (г=0,680; р 0,001) и sP-селектином (г=0,855; р 0,001). Получена отрицательная корреляционная связь между эндотелином-1 и показателем ОФВ1 (г=-0,673; р 0,001), что подтверждает роль гипоксии в увеличении степени сосудистого повреждения и развитии эндотелиальной дисфункции.
Наряду с этим, установлены статистические значимые зависимости уровня sP-селектина с длительностью АГ (г=0,720; р=0,001), САД24 (г=0,513; р=0,008) и уровнем эндотелина-1 (г=0,855; р=0,003).
Выявленные статистически значимые линейные корреляционные связи между уровнем hsCPE, эндотелина-1 с ОФВ1 и САД24 подтверждают роль бронхиальной обструкции в становлении и прогрессировании сердечно 84
сосудистой патологии, свидетельствуют о наличии общих патогенетических процессов у больных с ХОБЛ и АГ.
Результаты проведенных лабораторно-инструментальных исследований позволили выявить особенности АГ (по данным СМАД) и состояния внутрисердечной гемодинамики (по данным ЭхоКГ) у больных ХОБЛ в сочетании с АГ, определить значимость вероятных патогенетических механизмов (хроническое персистирующее воспаление и эндотелиальная дисфункция) становления и прогрессирования АГ при ХОБЛ и установить степень их влияния на развитие кардиоваскулярного риска, с определением взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с состоянием бронхиальной проходимости и с различными факторами сердечно-сосудистого риска у больных ХОБЛ в сочетании с АГ.
Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления
В группе сравнения (группа Б) при включении гидрохлортиазида в антигипертензивную терапию статистически значимых изменений в отношении показателя СУПСАД выявлено не было.
При изучении динамики вариабельности АД в течение суток на фоне приема индапамида пролонгированного действия отмечено статистически значимое снижение вариабельности САД на 12,7% (р 0,001) и ДАД на 12,2% (р 0,001) в ночное время суток, однако отсутствие полной нормализации этих значений связано с колебаниями показателей бронхиальной проходимости, обуславливающими различную активность САС и РААС в течение суток. В группе группа Б динамика показателей вариабельности САД и ДАД на фоне терапии гидрохлортиазидом не была статистически значимой.
Проведенное антигипертензивное лечение позволило скорректировать наиболее неблагоприятный тип «night-peaker» в обеих группах терапии и значительно увеличить количество пациентов с физиологическим (тип «dipper») снижением АД ночью, причем лучших результатов достигли пациенты, получавшие терапию индапамидом пролонгированного действия. Через 12 недель добавления в терапию индапамида пролонгированного действия отмечено улучшение СПАД. У всех пациентов с неблагоприятным типом «night-peaker» при контрольном обследовании был зарегистрирован тип «non-dipper», количество пациентов по типу «non-dipper» уменьшилось до 17 случаев, у большинства обследуемых больных (59,5%) к концу периода наблюдения была выявлена физиологическая степень ночного снижения АД. Через 12 недель терапии гидрохлортиазидом количество пациентов с нормальным суточным ритмом АД составило только 26,1 % случаев, у 2-х пациентов был зарегистрирован тип «night-picker».
Таким образом, включение в антигипертензивную терапию индапамида пролонгированного действия способствовало формированию более физиологичного типа и уменьшению частоты неблагоприятных суточных профилей АД.
Полученные нами результаты свидетельствуют о хорошей антигипертензивной эффективности проводимой терапии как индапамидом пролонгированного действия, так и гидрохлортиазидом в достижении и поддержании целевых уровней АД. При этом, более клинически и статистически значимой динамика вышеописанных изменений была в группе А при включении в терапию индапамида пролонгированного действия, на фоне которого было отмечено статистически значимое снижение исходно повышенной вариабельности АД, СУПСАД и более выраженная коррекция измененных типов СПАД у больных ХОБЛ с АГ что, по всей видимости, отчасти связано с пролонгированным (24 ч.) действием индапамида, с сохранением гипотензивного эффекта в ночные и ранние утренние часы, в отличие от гидрохлортиазида. Модифицированная форма лекарственного вещества индапамида обеспечивает его контролируемое замедленное высвобождение, и благодаря особой технологии ретардирования малого количества препарата достигается длительное гипотензивное действие.
В Европейском многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании [104] гипотензивный эффект индапамида пролонгированного дйствия 1,5 мг сравнивали с эффективностью гидрохлоротиазида в дозе 25 мг и амлодипина в дозе 5 мг у 524 больных АГ: число больных-респондеров через 3 месяца лечения составило 75,3, 66,9 и 67,3% соответственно, а в подгруппе пожилых пациентов с изолированной систолической АГ - 84,2, 80, 71,4% соответственно. Это исследование отчетливо показывает превосходство индапамида пролонгированного действия, по сравению с другими препаратами, в достижении и поддержании целвого уровня АД. Кроме того, проведенные исследования с применением 32-часового периода СМАД [131] показали, что индекс ti/2 через 32 ч после приема последней дозы индпамида пролонгированного действия 1,5 мг составляет 52% для САД и 54% для ДАД.
Данный показатель имеет важное практическое значение для больных АГ с ХОБЛ, у которых подъемы АД отмечаются преимущественно в ночные и ранние утренние часы, а также в случае не соблюдения 24-часового интервала дозирования или пропуска доз и свидетельствует о стабильности гипотензивного эффекта индапамида пролонгированного действия в течение 24-часового интервала дозирования.
Изучение кардиогемодинамики является важным в диагностике как АГ, так и ХОБЛ, так как своевременное ранее выявление структурных и функциональных нарушений правого и левого желудочка способствуют снижению темпов прогрессирования сердечно-сосудистой патологии с развитием тяжелых осложнений при этих двух заболеваниях.
При исследовании морфофункциональных параметров сердца по данным ЭхоКГ практически у половины - 28 (43,1%) пациентов ХОБЛ с АГ было выявлено повышение среднего давления в легочной артерии (срДЛА), ассоциированное с выраженной бронхиальной обструкцией и длительностью ХОБЛ. При анализе морфофункциональных параметров сердца у большинства (79,3% - 51 человек) больных было выявлено снижение диастолической функции ЛЖ по 1-му (релаксационному) типу; высокий процент лиц с поражением органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда ЛЖ (43,1%); гипертрофия ПЖ наблюдалась в 37,7% случаев, что, вероятно, можно объяснить действием гипоксии на миокард, активацией тканевых РАСС и С АС у больных ХОБЛ и АГ. Данные изменения свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе в отношении развития кардиоваскулярных осложнений у этой категории пациентов, вследствие чего эти больные могут рассматриваться в качестве группы высокого кардиоваскулярного риска.
В настоящее время доказано, что признаки диастолической дисфункции встречаются практически при любом заболевании сердечно-сосудистой системы. Высокая частота встречаемости нарушений диастолической функции ЛЖ среди больных ХОБЛ с АГ может свидетельствовать о существовании АД-независимых механизмов развития нарушений расслабления стенки ЛЖ на фоне длительно существующей гипоксии.
Полученные в ходе проведенного нами исследования данные эхокардиографии у больных с коморбидной патологией согласуются с ранее проведенными работами по изучению особенностей морфофункциональных характеристик сердца у больных ХОБЛ в сочетании с АГ [21, 67, 122, 200].
При проведении корреляционного анализа были установлены статистически значимые корреляционные связи между значением ОФВ1 и показателями поражения правых отделов сердца. Средней силы отрицательная корреляционная связь ОФВ1 с СрДЛА (г=-0,570; р 0,001), и ТСПЖ (г=-0,446; р=0,001). Прямая связь ОФВ1 с VE/VA ПЖ (г=0,485; р=0,001). Полученные результаты свидетельствует о развитии начальных признаков ХЛС на фоне бронхообструктивного синдрома. Наблюдается корреляционная связь между СрДЛА и САД24, (г=0,441; р=0,025). Выявлено наличие прямой связи между показателем диастолической дисфункции VE/VA ЛЖ и значением ОФВ1 (г=0,611; р=0,001). Это подтверждает влияние тяжести бронхиальной обструкции на развитие диастолической дисфункции ЛЖ.
Помимо антигипертензивного действия индапамид и гидрохлортиазид оказали благоприятное влияние на физическую активность пациентов (по данным 6-МТ) и улучшили показатели качества жизни больных (по данным опросников SF-36, SGRQ), что, скорее всего, связано с достижением хорошего гипотензивного эффекта у большинства обследованных больных, улучшением самочувствия пациентов в связи с уменьшением клинических симптомов АГ и последующим улучшением приверженности пациентов к проводимому лечению.