Введение к работе
і. гдел
жсртаціАП^альность проблемы. Инсу ли но зависимый сахарный диабет
(ИЗСД), или сахарный диабет 1-го типа - хроническое заболевание, которое клинически характеризуется гиперглпкемией со склонностью к кетозу и требует введения экзогенного инсулина для поддержания жизни больного (ВОЗ, I9«I;Kandrup-Poulsen т., 1988 ). Важнейшим компонентом клиничьской картины ИЗСД является поражение сосудов микроцирку ля/горного русла, і.оторое и определяет прогноз заболевания. Диабетическая микроангиопатия имеет генерализованный характер. Сходные изменения развиваются в сосудах почек (Kimmelsti-el P.,Wilson С, 1936 ), сетчатки глаза ( Addison D.J.е.а.,1970 ), периферических нервов (Powell н.с.е.а., 1985 ), миокарда (ї,е-det Т.е.а.1979), КОЖИ (Ajjom Z.S.e.a., 1985 ), СКЄЛЄТІШХ МЫЩ (Vracko R., 1970).
Диабетическая нефгюпатия развивается в среднем через 15 лет
после манифестации ИЗСД у 30-40 большх (Kofoed-Enevoldsen А.е.а.,
Krolewski A.s.e.a., 1987 ) и нередко заканчивается
хронической почечной недостаточностью, которая является важнейшей причиной смерти при ИЗСД (Mogenoen СЕ.е.а., 1988). В то же время у 20-25 больных ИЗСД не выявлены признаки диабетической нефролатии (Raskin Р.е.а., 1986). Эти факты определяют актуальность исследования морфогенеза нефропатии при манифестации ИЗСД.
Развернутой клинической картине диабетической нефропатии предшествует определенный период, в течение которого определяют функциональные сдвиги: увеличение скорости клубсчковой фильтрации (Bank N. е.а.,1908; Trevisan R.e.a., 1988) И микроальбу-минурия (Mathiesen Е.н.е.а., 1984). Большинство авторов считает эти ранние изменения обратимыми при достижении нормогяикемии (Bratush-Uarrain Р.,1988; Selby J.V.e.a., 1990 ). Однако остаются невыясненными структурные основы ранних функциональных
нарушений, так как имеются лишь единичное морфологические исследования почек в доклиническую стадию диабетической нефропатии (Walker J.е.а., 1991 )-
Немногочисленны и противоречивы результаты исследований
морфогенеза диабетической нефропатии (sioodworth J.м.в.,1978;
Osterby R. 1974; Klmraelstlel Р.е.а., І96б). а также количествен
ного анализа структурно-функциональных взаимосвязей на различ
ных стадиях диабетической нефропатии (маиег s.1984 ).
Отсутствие четких представлений о механизмах развития поражения
почек при ИЗСД термозит разработку эффективных методов ее про
филактики и лечения.
Исходя из представлений о ИЗСД как обменно-сосудистом заболевании (Ефимов А.С., 1984), в патогенезе которого важнейшую роль отводят иммунопатологическим механизмам (Nerup J.е.а.,1986 ) можно предположить участие иммунных факторов и в развитии микро-ангиопатии и нефропатии. Непосредственным доказательством участия иммунных факторов в патогенезе поражения почек при ИЗСД являются обнаружение в почечной ткани отложений иммуноглобулинов, компонентов системы комплемента, антител к инсулину (Серов З.В. с соавт., 1985; Westberg м.е.а.,197^» сходство диабетической нефропатии с изменениями, наблюдаюшшися при других формах им-мунокомплексной патологии почек, например, при гломерулонефритах (Yum М.е.а.,1984 ). Однако роль иммунных механизмов в пато-и морфогенезе диабетической нефропатии остается невыясненной.
Цель исследования. Цель работы - изучение морфогенеза диабетической нефропатии при ИЗСД.
За :ачи исследования. В соответствии с намеченной целью в работе решались следующие задачи:
-
выявление морфологических изменений, характеризующих последовательные стадии диабетической нефропатии; количественный анализ динамики структурных изменений почек;
-
изучение морфогенетических механизмов диабетической нефропатии на биопсийном материале и пр . экспериментальном сахарном диабете;
-
выяснение роли иммунных нарушении в развитии диабетической нефропатии;
-
сопоставление результатов морфологического изучения би-оптатов почек с данными клинического обследования больных ИЗСД.
Научная новизна. С помощью комплекса методов (клинического, гистологического, иммуногистохимического, электронномикроскопи-ческого, иммуноэлектронномикроскопического, морфометрического) изучен морфогенез диабетической нефропатии при ИЗСД.
В і„висимости от выраженности изменений почечных структур (степень расширения мезангия за счет увеличения числа и/или гипертрофии мезангиалышх клеток и/или накопления «езангиально-го магрикса, степень утолщения и гиалиноза базельных мембран капилляров клубочков, выраженность субэндотелиальных депозитов, выраженность и распространенность дистрофических и атрофических изменений нефроцитов извитых канальцев, степень утолщения и расслоения тубулярных базальних мембран, степень гиалиноза артери-ол и выраженность склероза интерстиция коркового вещества почек) выделены три степени диабетической нефропатии, отражающие последовательные стадии ее морфогенеза.
Первая степень диабетической нефропатии выявляется, обычно, в течение первых 5-х лет после манифестации ИЗСД и характеризует начальную стадию поражения почек пси ИЗСД.
Результаты морфологического и иммуногистохимического исследований свидетельствуют о развитии на этой стадии своеобразного "диабетического гломерулонефрита". Иммунное воспаление в почечном клубочке проявляется нарушением межклеточных взаимодействий, связанных с торможением синтеза рецепторов CR-I подоцитов.
При второй степени диабетической нефропатии наблюдается прогрессирование склеюотических процессов в почечном клубочке, развивается диабетический гломерулосклероз.
При третье степени диабетической нефропатии склеротические процессы прогрессируют не только в почечном клубочке, но и в интерстиции, поэтому можно говорить о развитии да абетического нефросклерозе.
Показвно, что выраженность морфологических изменений почек зависит от продолжительности течения манифестного ИЗСД.
Впервые для морфометрического исследования почечных КЛубОЧ' ков использовали компьютерную телевизионную микроденситсметри-ческую систему "ДИАМОРФ" (НИИ ФХМ Минздрава России), с помощью которой показано, что прогрессирование диабетической нефропатии сопровождается снижением площади фильтрационной поверхности капилляров клубочков, которое в первую стадию компенсируется увеличением площади капилляров клубочков.
Впервые проведено иммуноэлектронномикроскопическое исследо вание почек больных ИЗСД, с помощью которого уточнена локализация ОТЛОЖеНИЙ ИММУННЫХ КОМПЛеКСОВ. ОНИ Обнаружены В lamina densi
Назальной мембраны капилляров клубочков и имеют линейный характер, что указывает на формирование иммунных комплексов in situ
Споставлєние данных клинического обследования больных ИЗС с результатами морфологического изучения нефробиоптатов показывает, что у больных ИЗСД без клинических признаков поражения
почек выявляется не только первая, но и вторая степень диабетической нефропатии, а у Сольных с клиническими признаками нефропатии отмечается как вторая, так и третья степень диабетической нефропатии.
В работе обоснована адекватность ; одели экспериментального диабета, вызванного малыми дозами стрептозотоцина, для изучения диабетической нефропатии.
Практическая ценность. Выделение морфологических степеней тяжести проявлений диабетической нефропатии при ИЗСД позволяет объяснить механизм развития клинических проявлений, особенности течения и обосновать прогноз, что помогает подобрать адекватное лечение. Наличие морфологических изменений почек у больных с непродолжительным манифестным ИЗСД и без клинических проявлений нефропатии обосновывает необходимость изучения нефробиоптатов у всех бс,.;лшх ИЗСД для уточнения клинического диагноза. Для определения степени диабетической нефропатии необходимо использование клинических данных и результатов светооптического, иммуногистохи-мического и электронномикроскопического изучения нефробиоптатов.
Реализация практических рекомендаций. Результаты исследования внедрены в ММА им. И.М.Сеченова (кафедра патологической анатомии и прозектура клиник) при изучении нефробиоптатов, а также используются в учебном процессе на кафедре патологической анатомии 1-го лечебного и санитарно-гигиенического факультетов ММА им. И.М.Сеченова.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры патологической анатомии 1-го лечебного и санитарно-гигиенического факультетов, лаборатории клинической морфологии и лаборатории по изучению межклеточных взаимодействий НИЦ ММА им. И.М.Сеченова.
Материалы диссертации доложены на Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), П Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), на заседании Московского общества патологоанатомов (1992).
Дублинации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Объем реботы. Диссертация состоит из введения, обзора лите
ратуры, главы "Материалы и методы", 3 глав результатов собствен
ного исследования, обсуждения результатов, общего заключения,
выводов, библиографии. Текст диссертации изложен на страни-
цах машинописи, иллюстрирован рисунками, в том числе
микрофотографиями, электроннограммами, таблицами, в указателе
литературы приведены источников, в том числе работ оте-
чественных и зарубежных авторов.