Введение к работе
Актуальность проблемы Хронические воспалительные заболевания органов дыхания составляют около 1% в обшей структуре заболеваемости и занимают четвертое место после сердечно-сосудистых, онкологических бопезней и травм среди причин смерти (А Г Чучалин. 1991). Высокие показатели заболеваемости и смертности oi болезней оріанов дыхания обусловлены воздействием на человеческий организм комплекса факторов. биогеохнмнческнх и экологических особенностей региона, социально-экономических условий, состояния медицинского обслуживапнл. Воздействие на человека указанных факторов приводит к адаптивной перестройке организма в целом, изменению реактивности легких.
Реактивность, процесс реагирования, легких в норме, при адаптации к стрессорным воздействиям и при воспалительных заболеваниях обусловлена сбалансированной деятельностью функционально и морфологически связанных между собой интегративных систем, нервной, эндокринной и иммунной Развитие адаптационных і! воспалительных процессов в легких определяется генотипически и фенотипически обусловленным морфофункциональным резервом (DC. Briggs и соавт. 1991, RM dn Hois, 1994) В физиологии функциональный резерв оіначаег готовность организма, отдельной системы или органа выполнять заданную функцию в заданное время с минимальным напряжением регуляторных механизмов, т е наиболее экономным способом (Р М. Баевский, 1978). Функциональный pesepii оценивается по результатам нагрузочных проб. В качестве функциональной нагрузки для изучения структурных основ реактивности легких при адаптационных процессах нами была выбрана нагрузка гипоксией, так как именно при гипоксии отмечается наибольшее функциональное напряжение дыхательной системы (Ю.А. Исхаки, А.А. Жаворонков, А.С. Ростовщиков, 1989).
Проблема адаптивных и компенсаторно-приспособительных процессов в легких с позиции физиологии и патофизиологии разработана довольно полно Структурные основы адаптивных и дизадаптивных процессов в легких отражены в немногочисленных зарубежных исследованиях (D. Heath ті еоаві , 1981; D Heath, D.R, Williams, 1981, J Hogan и соавт, 1986). В отечественной литературе данной проблеме посвящены фундаментальные работы Л. К. Романовой (1971, 1984), изучавшей процессы репаративнои регенерации легких, и А.П. Авцына, А А. Жаворонкова, А.Г. Марачева,
А.П. Милованова (1985), исследовавших в легких морфофункциональные особенности адаптационных и патологических проигссоа в условиях Севера.
В механизмах реактивности легких одно из центральных мест занимают эффекторные клетки: макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и тучные клетки, опосредующие свое действие различными медиаторами, цитокинамн, молекулами адгезии, которые могут потенцировать или ингибировать функцию того или иного отдела вегетативной нервной системы. Стимуляция холинергической или нехолинергической (субстанция Р) системы легких, в свою очередь, приводит к изменению мембранного потенциала эффекторных клеток, повышению их функциональной активности и развитию воспалительного процесса (P.J. Barnes, 1994). Воспалительные процессы в легких, их этиология, патогенез интенсивно исследуются (ВВ. Серов, B.C. Пауков, 1995). Однако, их пусковые механизмы во многом не ясны, так как недостаточно изучены морфофункциональные особенности легких и эффекторных клеток в условиях стрессорных нагрузок. Стрессорные нагрузки и наиболее частая из них - гипоксическая - постоянный фон, на котором функционируют интегративные системы и эффекторные клетки легких, обеспечивающие в норме развитие адаптивных реакций и являющиеся одним из центральных звеньев при формировании дизадаптивных и воспалительных процессов. Поэтому изучение клеточных механизмов защиты легких в норме, при адаптации к гипоксическим нагрузкам и при воспалительных процессах -одна из актуальных медико-биологических проблем.
Разработка проблемы структурных основ формирования адаптивных и дизадаптивных процессов в легких представляег интерес с теоретической точки зрения для понимания сложной взаимосвязи эффекторных клеток и интегративных систем, и, с практической, для оценки состояния - здоровье -предболезнь - болезнь и определения подходов к мониторированию и выбору тактики лечения при заболеваниях легких.
Цель исследования. Изучить морфофункциональные основы механизмов клеточной защиты, как одного из центральных звеньев реактивности легких, при адаптации к гипоксии и при воспалительных процессах.
Задачи. Провести сравнительное морфофункцнональное исследование бронхолегочного аппарата у половозрелых крыс Вистар и Спрейг-Доули.
Провести морфофункцнональное исследование срочных адаптивных реакций легких у крыс при различных режимах гипоксической нагрузки.
Изучить в эксперименте морфофункцнональные особенности долговременных адаптивных реакций з легких при многократной физиологической гипоксической нагрузке
Изучить в эксперименте структурный комплекс компенсаторно-приспособительных реакций легких при воздействии специфических эффектсрон М-холнкомимстлков. фактора активации тромбоцитов, рсспираторно-синцитиалького вируса
Изучить в эксперименте морфологические особенности компенсаторно-прі!Спс-соб:ггельннх воспалительных- реакций легких при аэрозольном воздействии сефадекса А-25 у крыс Вистар и Спрейг-Доули.
Провести клинико-функциональное и биохимическое исследование больных бронхиальной астмой в процессе лечения методом адаптации к гипоксии.
Изучить взаимосвязь между реактивностью воздухопроводящих путей, особенностями состава и функциональной активности эффекторных клеток легких у больных саркоидозом и идиопатическим фиброзирующим альвеолнтом.
Работа выполнена в лабораторном отделе Российского Научно-исследовательского института физиолульмонолоти МЗ Разделы работы по изучению особенностей реактивности легких при адаптации к гипоксии и при, воздействии специфических эффекторов выполнены на базе отдела рецепторних систем Всероссийского Научного Центра молекулярной диагностики и лечения МЗ РФ
Научная новизна. Впервые установлены морфологические эквисаленты срочной и долговременной адаптации легких при піпоксичес.кои нагрузке и показано, что одним из центральных структурных звеньев адаптивных реакций являются эффекторные клетки. Адаптивные реакции развиваются в легких при воздействии факторов, адекватных функциональному резерву, обеспечиваемому сбалансированной деятельностью вегетативной нервной, стрессорной и стресслимитирущей сие і ем и эффекторных клепок При сниженном функциональном резерве и/или воздействии фактора, неадекватного функциональному резерву, в легких развивается дизадаптационный процесс, обусловленный провоспалнтелыюн активацией эффекторных клеток и дисбалансом вегетативной нервной, стрессорной и стресслимитирующей систем.
Срочные адаптивные реакции легких при гипоксической' нагрузке на структурном уровне характеризуются десквамацней бронхиального эпителия и активацией в физиологических пределах эффекторных клеток.
Долговременные адаптивные реакции легких при гипоксической нагрузке структурно реализуются повышением функциональной активности и числа эффекторных клеток за счет усиления миграции и пролиферации.
Комплекс компенсаторно-приспособительных реакций легких: воспаление, бронхоспазм, эмфизема - стереотипен и не имеет существенных отличительных особенностей на структурном уровне при воздействии различных специфических эффекторов.
В работе впервые дана характеристика структурно-функциональных особенностей легких крыс Вистар и Спрейг-Доули с разной чувствительностью к гипоксии.
Разработаны две новые экспериментальные модели воспалительного процесса в легких: неинфекционного гранулематоза и фиброзирующего альвеолита.
Практическое значение Прогноз эффективности курса гипокситерапии у больных бронхиальной астмой может быть определен методами оценки объема секреции слюны и индуцированной хемшноминесценции нейтрофилов периферической крови.
Разработанные экспериментальные модели неинфекционного гранулематоза легких у крыс Вистар и фиброзирующего альвеолита у Спрейг-Доули могут быть использованы для доклинической оценки противовоспалительных фармакологических препаратов, применяемых в пульмонологии.
Положения, выносимые на защиту. Реактивность легких при адаптивных и компенсаторно-приспособительных воспалительных процессах обусловлена деятельностью интегративных систем: нервной, эндокринной, иммунной и системы эффекторных клеток. В норме функция интегративных систем и эффекторных клеток легких сбалансирована, при адаптации к физиологическим нагрузкам функциональное состояние интегративных систем и эффекторных клеток повышается, но баланс не нарушается.
При компенсаторно-приспособительном воспалительном процессе при воздействии фактора неадекватного функциональному резерву и/или при снижении последнего, вследствие генотипической и/или фенотипической недостаточности центральных и локальных стресслимитирующих систем, возникает дисбаланс вегетативной нервной системы, проявляющийся
птерреактнаностью дыхательных путей м воспалительной активацией дффекторных клеток легких
Срочные адаптивные реакции структурно реализуются в легких усилением в физиологических пределах альтеративних изменений, характерігзукшціхся десквамацией бронхиального эпителия, и функциональной активацией эффектсрных клеток: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и тучных клеток.
Долговременные адаптивные реакции » леї кнх структурно реализуются повышением функциональной активности эффекторных клеток н их числа за счет усилении миграции и пролиферации.
Структурно-функциональные особенности эффекторных клеток легких, взаимосвязанные с нарушениями интегративных систем, следует учитывать в клинике при прогностической оценке развития воспалительных заболеваний и разработке схем терапии
Внедрение. Методики индивидуального прогноза эффективности курса гипокситерапии у больных бронхиальной астмой, основанные на определении объема секреции смешанной слюны и хем и люминесценции нейтрофилов применяются в пульмонологическом отделении КБ №83 (Получены положительные решения по 2 заявкам на изобретения)
Модель неинфекционного гранулсматозпого воспаления легких у крыс Висгар используется для доклинической оценки фармакологических препаратов п лаборатории бронхолнтических средств Всероссийского Научного центра биологически активных веществ (Купавна)
Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на ежегодных конференциях НИИ Морфолоїші человека РАМН (Москва, 1986 г., 1988 г); на 3-ей международной конференции "Platelet-activating factor and structurally related alky! Ether Lipids" (Япония, 1989 г.); VIII Всесоюзном съезде патологоанатомов (Тбилиси, 1989 г.); 1-ой Научно-практической конференции "Многопрофильная больница - сегодня и завтра" (Москва, КБ №83, 1991 г.); 3, 4, 5-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992 г, Москва, 1994 г., Москва, 195 г), 1-ой международной конференции «Гипоксия в медицине" (Москва, 1994 г ), і Съезде Международной ассоциации патолоюанатомов (Москва, 199S г). Российской научно-практической конференции "Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и другой легочной патологии" (Москва, 1995 г.); Научно-практической конференции "Диагностика, клиника и лечение саркоидоза" (Москва, 1995 г.); Научно-практической конференции патологоанатомического отделения Российского НИИ фтнзиопульмонологии
МЗ (Москва, 1996 г.); Ученом Совете Российского НИИ фтизиопульмонологии МЗ (май 1997 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, из них 1 методические рекомендации. Получены 2 положительных решения по заявкам на изобретения.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, характеризующей материалы и методы исследования, пяти глав, в которых изложены результаты исследования, главы, посвященной обсуждению полученных результатов, выводов, списка литературы.
Весь материал, представленный в диссертации, обработан и проанализирован лично автором. Результаты, полученные в соавторстве оговорены ссылками.
Диссертация изложена на страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 73 рисунка. Список цитируемой литературы включает 309 источников.