Введение к работе
Актуальность пробдата. Туберкулез и сегодня является социальной и ыедгоияскоЯ проблемой. В стране насчитывается овыве 600 тысяч больных туберкулезом (Урсов И.Г., 1991). Вое это указывает на то, что проблема профілактика й лечения ту берку лв8а но шляется до конца решенной.
Одним из факторов, препятствующих эффективному лечения генерализованных форм туберкулеза современными противотуберкулэв-ными препаратами предотавляэтся внутриклеточная персиотенция возбудителя, что приводит к форшрованип в тканях и органах специфических образований - гранулем. Особенности кровоснабжения последних создает трудности доставки бактериостатиков непосредственно к очагу поратанпя. Поэтому в клинической практика вннугдгпя применять большие дозы противотуберкулезЕыи препаратов, в частности изониазида, что часто сопрововдается значительными токсическими поражениями печени (Блинова Т.В., 1985; Соколова Г.Б., 1986; Б.шогер А., 1989; Казаков К.С. и др., 1991).
Поэтому, разработка эффективных и менее токсичных препаратов, а также схем их применения является актуальной проблемой. Так, з частности, как пример одного из возможных подходов - пря-менение иптерыиттирушего режима введения противотуберкулезных препаратов (Урсов И.Г., 1987).
Основными направленнями.в реяенпп этой проблемы могло би явиться создание пролонгированное форм бактсриоотатиков, сбеспэ-чение условий для проникновения препаратов в гранулему п chess-ние при этом, разовой дота.
Изеєстнн попытки создания пролонгированных препаратов, но они не были реализованы, видимо, в связи с неудачны:.! выбором матрицы (Рабинович И.Н., 1965).
Нелательао, чтобы матрица пролонгированного препарата обладала рядом свойстз: активно захватывалась макрофагами, лизосс".:-тропностко, абсолютной биоградабельяостьв, не была токсичной, обеспечивала сохранение антибактериальной активности гтого прэ-парата в крови и в составе эпдонитозпцх вакуоле", кроме того, способна была инициировать слияние фагосеты, содерг.аЗй мпкЪбак-терига туберкулеза, с лизосомой.
Поскольку в гранулеме идет постоянная смет зрелых макрофагов на молодые и продвижение их г. центру гралулє:.а, то полно продполечить, что такой препарат г.:ог бы доставляться в грану-
лему этики клетками.
Цель работы. Изучить морфологические аспекты терапевтической эффективности и возможных механизмов действия пролонгированного противотуберкулезного препарата изониазида на основе декстрановой матрицы яа модели генерализованного хронического туберкулезного процесса с персистенцией возбудителя.
Задачи исследования.
-
Создать адекватную задачам исследования модель генерализованного хронического туберкулезного процесса с персистенцией возбудителя.
-
Создать комплексный пролонгированный противотуберкулезный препарат на основе изониазида и декстрана.
-
Изучить патоморфологические изменения, происходящие в гранулемах в динамике хронического генерализованного туберкулезного воспаления.
-
Провести сравнительный анализ морфологических изменений
в печени и терапевтической эффективности при лечении одним изониа-зидом и комплексным пролонгированным препаратом изониазида при различных схемах их применения у животных с хроническим генерализованным "туберкулезным процессом.
Научная новизна работы. Впервые создан пролонгированный препарат изониазида на декстрановой матрице с молекулярной массой 30000-4000С Дальтонґи. исследована его терапевтическая активность в разных режимах пршзнения.
Впервые с применением методов светооптической и электронной трансмиссионной микроскопии, морфометрии исследован количественный состав и структурная организация мононуклеарных фагоцитов гранулеми в динамике генерализованного хронического туберкулезного процесса. Впервые установлена стимуляция декстраном (реополи-гликином) процессов диффоренцировки клеток макрофагального ряда в составе туберкулезной гранулемы.
Впервые на основании патоморфологических, питологических данных сформулированы возможные механизмы влияния декстрана в составе комплексного противотуберкулезного препарата изониазида на увеличение микробицидной активности макрофагов и снижение его токсичности для паренхиматозных клеток.
Практическое значение работы. Полученные результаты по исследованию структурных изменений, происходящих в туберкулезной гранулеме могут быть использованы для преподавания по курсу общей патологической анатомии в разделе "Специфическое воспаление".
Результаты исследования влияния пролонгирующей матрицы в составе комплексного препарата изониазида на персистирующую внут-риклеточно форму микобактерий могут быть иопояьзоваїш, как основа при разработке пролонгированных препаратов о клеточной адресацией для лечения других заболеваний, сопровождающихся образованием гранулем и снижения курсовой дозы препарата (антибиотика, бзкте-риостатика).
Полученный комплексный препарат изониазида на декстрановой матрице является более активніш противотуберкулезным препаратом, чем изониазид и при предложенной схеме лечения туберкулезного хронического процесса с перспстенцией возбудителя, обладает значительно меньшей токсичностью.
Основные положения, ьнносимые на защит?.
-
Комплексный препарат изониазида на декстрановой матрице является пролонгированным противотуберкулезным препаратом.
-
Пролонгированный комплексный противотуберкулезный препарат изониазида обладает более выраженным, по сравнению с чистым изо-ниазидом, терапевтическим эффектом.
-
Пролонгированный комплексный препарат изониазида оказывает значительно менее выраженное повреждающее воздействие на клетки паренхимы печени по сравнению с чистым изониазидом з связи с различными механизмами их биотрансформации в гепатоцитах.
-
Комплексный препарат пзониазида на основе декстрановой матрицы стимулирует пластические и репаративяые процессы в макрофагах и гепатоцитах.
Апробация работы. Основные положения диссертации изложены и обсуждены на XI Всесоюзной съезде Фтизиатров в Москве, І99Ї; на Всесоюзной конференции в Москве "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций", 1991; на 52-й научной сессий молодых ученых, 1991 в Новосибирске; на конференции молодых ученых в Улан-Удэ, сентябрь, 1991; на Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Патогенез хронического воспаления", сентябрь, 1991; в Гиринском медицинском институте (КНР), 1991 на меякафедральном семинаре; в Монгольском медицинском университете (Улан-Батор), 1992 на юбилейной конференции ММУ; на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания в Санкт-Петербурге, 1992.
Работа выполнена в рамках темы "Изучение неспецис^ических и специфических проявлений острых и хронических нарушений обменных процессов в системе кровь-ткань и разработка эффективных методов их профилактики и коррекции". Гос. per. № 0І85.00ЯІ056.
Публикация. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, йюется положительное решение на изобретение.
Структура и обьем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения и выводов, списка литература. Работа изложена на 199 страницах вавашописного текста, иллюстрирована 48 рисунками. Список литературы содерашт S72 источников отечествен-нов и иностранной литературы.