Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1.Остеопороз как медицинская проблема 13
1.2.Остеопороз и возраст 15
1.3. Методы диагностики остеопороза 19
1.4. Остеопороз и наследственные нарушения соединительной ткани
1.5. Дисплазия соединительной ткани и понятие о диспластических синдромах и фенотипах 29
1.6 Биохимические маркеры костного метаболизма 36
Глава 2. Материалы и методы исследования. 44
2.1.Характеристика обследованных групп 44
2.2.Методы и этапы исследования 45
2.2.1. Антропометрическое и фенотипическое обследование 46
2.2.2.Инструментальные методы обследования 50
2.2.3. Лабораторные исследования 52
2.2.4. Методы диагностики диспластических синдромов и фенотипов54
2.2. Методы диагностики системного вовлечения соединительной ткани 56
2.3. Статистическая обработка данных 58
Глава 3. Собственные данные 59
3.1. Распространенность костных признаков дизэмбриогенеза у лиц молодого возраста с нормальным и пониженным питанием 59
3.2. Распространенность марфаноидной внешности и первичного пролапса митрального клапана среди лиц молодого возраста с пониженной массой тела 65
3.3. Минеральная плотность костной ткани у лиц с марфаноидной внешностью и признаками системного вовлечения соединительной ткани 69
3.4. Минеральная плотность костной ткани и системное вовлечение соединительной ткани 84
3.5 Минеральная плотность костной ткани у лиц с пролапсом митрального клапана и малыми аномалиями сердца 87
3.6 Диагностическая мощность отдельных костных признаков дизэмбриогенеза в распознавании пониженной минеральной плотности костной ткани 90
3.7 Минеральная плотность костной ткани и уровень физической активности 95
3.8 Лабораторные показатели, характеризующие изменениякостной системы 96
4. Заключение 101
5.Список сокращений 119
6. Список литературы
- Остеопороз и наследственные нарушения соединительной ткани
- Антропометрическое и фенотипическое обследование
- Распространенность марфаноидной внешности и первичного пролапса митрального клапана среди лиц молодого возраста с пониженной массой тела
- Минеральная плотность костной ткани у лиц с пролапсом митрального клапана и малыми аномалиями сердца
Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеопороз - одна из важнейших проблем здравоохранения, имеющих важное социально-экономическое значение. До недавнего времени остеопороз считался болезнью лиц пожилого возраста, в особенности женщин постменопаузального периода. Вместе с тем, накоплены данные, свидетельствующие о том, что основы остеопороза закладываются в детском и юношеском возрасте (Dent C.E.,1973). В настоящее время установлено, что в число факторов, играющих важную роль в патогенезе остеопороза и связанных с ним переломов, входят формирование низкого пика костной массы в молодом возрасте и интенсивная потеря костной массы в последующие годы жизни. Именно высокая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) позволяет лучше противостоять постоянному снижению плотности костной ткани, связанному с возрастом (Heaney R.P., 1986).
Возраст достижения пиковой костной массы поясничных позвонков для петербуржцев составляет 21–22 года (Малинин В. Л., 2006). В связи с этим, в последние годы в России отмечается повышение интереса к проблеме остеопороза у детей и подростков. По данным эпидемиологических исследований у 10-30% (в зависимости от возраста) практически здоровых российских детей выявлено снижение МПКТ (Щеплягина Л.А., 2004). Главными детерминантами пика костной массы являются генетические и средовые факторы. До 90% генетически детерминированной костной массы накапливается в пубертатном возрасте (Аврунин А.С., 1998). Среди наиболее значимых факторов риска снижения МПКТ у детей и подростков называется низкая масса тела.
Одной из причин, приводящих к нарушению формирования костной ткани в молодом возрасте, называют ряд достаточно редких моногенных заболеваний соединительной ткани (синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данло и др.), среди которых следует отметить первичный пролапс митрального клапана (ПМК) с признаками системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ).
В настоящее время исследователи полагают, что низкая масса тела и астеническое телосложение являются облигатными признаками дисплазии соединительной ткани (Нечаева Г.И., 2011), однако такое предположение требует проверки.
Степень разработанности темы исследования
Известно, что при синдроме Марфана имеют место не только костные деформации, но и остеопороз (Kohlmeier L. et al., 1995; Carter N. et al., 2000; Grover M. et al., 2012; Trifir G. et al., 2015. При этом нельзя не обратить внимание на то обстоятельство, что синдром Марфана и другие синдромы с
марфаноподобным фенотипом (СМПФ) сопровождаются особым фенотипом – марфаноидной внешностью (МВ).
Сам факт наличия МВ как определенного фенотипа, сопровождающего целый ряд СМПФ, позволяет думать о существовании единого генетического механизма формирования МВ, а значит и генетической природе развития остеопороза всех СМПФ и у лиц с МВ. Однако до настоящего времени вопрос о возможности развития остеопороза у лиц с МВ не рассматривался.
При анализе работ, посвященных остеопорозу у детей и подростков, обращает на себя внимание выявляемая многими авторами взаимосвязь низкой МПКТ с костными признаками дизэмбриогенеза (Меркулов В.Н., 2002; Мельничук Н.В., 2006; Короткова Т.А. с соавт., 2006; Беляева Л.М., 2007). Однако подходы к диагностике ДСТ, основанные на количественной и/или балльной оценках, не дают возможности изучить взаимосвязь между отдельными диспластическими фенотипами и состоянием костной ткани.
Вклад отдельных признаков ДЭГ и возможность развития остеопороза у лиц с дефицитом массы тела и признаками МВ ранее также не изучались. Ранее не изучалась и взаимосвязь между СВСТ (понятие, введенное авторами пересмотра Гентских критериев диагностики синдрома Марфана, Loeys B.L. et al., 2010) и нарушением костеобразования.
Все вышеперечисленное обусловливает актуальность нашей работы.
Цель исследования – обосновать необходимость исследования минеральной плотности костной ткани у лиц молодого возраста с пониженной массой тела и марфаноидной внешностью.
Задачи исследования
-
Оценить распространенность внешних и кардиальных признаков дизэмбриогенеза у лиц молодого возраста с пониженной массой тела.
-
Выявить распространенность марфаноидной внешности и пролапса митрального клапана у лиц молодого возраста с пониженной массой тела.
-
Провести анализ взаимосвязи костных признаков дизэмбриогенеза с состоянием минеральной плотности костной ткани у лиц с марфаноидной внешностью и пролапсом митрального клапана.
-
Определить диагностическую ценность отдельных костных признаков дизэмбриогенеза в распознавании марфаноидной внешности у лиц молодого возраста.
-
Установить взаимосвязь между степенью выраженности остеопении и системным вовлечением соединительной ткани.
6. Оценить биохимические показатели костного метаболизма у лиц
с марфаноидной внешностью и системным вовлечением соединительной ткани.
Научная новизна исследования
-
Изучена распространенность костных признаков ДЭГ, а также особенности распределения диспластических синдромов и фенотипов среди лиц молодого возраста с нормальной массой тела и с признаками дефицита массы тела.
-
Выявлена взаимосвязь между костными признаками ДЭГ и МПКТ. Определены костные признаки ДЭГ, наиболее тесно связанные со снижением МПКТ. Такими костными признаками являются арахнодактилия, долихостеномелия, вальгусная деформация стопы, килевидная и воронкообразная деформации грудной клетки.
-
Установлено, что признаки СВСТ у лиц молодого возраста тесно связаны со значительным снижением МПКТ, что проявляется достоверно более низкими показателями МПКТ у лиц с признаками СВСТ по сравнению с группой контроля.
-
Показана положительная роль достаточной физической активности у лиц молодого возраста в формировании адекватной МПКТ.
Теоретическая и практическая значимость работы
В результате проведенного исследования показано, что МПКТ в
поясничном отделе позвоночника у юношей с МВ и СВСТ характеризуются значительным снижением. Различия состояния костной ткани у лиц с МВ и выраженным СВСТ, с одной стороны, и контрольными группами юношей, не имеющих признаков МВ или СВСТ, с другой, столь велики, что снижение МПКТ можно рассматривать как один из достоверных и высокоспецифичных признаков, характеризующих МВ как фенотип. Снижение МПКТ особенно тесно сопряжено с такими костными признаками ДЭГ как оба коэффициента ДСМ, оба симптома арахнодактилии, килевидная деформация грудной клетки и арковидное нёбо. Полученные данные подтверждают существование взаимосвязи между некоторыми костными признаками ДЭГ и состоянием МПКТ и обоснованность наших предположений о единой генетической природе изменений костной ткани, характерных для МВ и других СМПФ. Показана низкая диагностическая ценность таких костных признаков, как легкий юношеский сколиоз, небольшое плоскостопие, выявляемое при проведении «пальцевой» пробы и небольшие (в пределах физиологических колебаний) асимметрии грудной клетки, что указывает на необходимость уточнения алгоритма диагностики МВ. Полученные данные могут быть использованы в практическом здравоохранении для формирования группы риска по остеопорозу и определении показаний к остеоденситометрии у лиц молодого возраста, в том числе, проходящих обследование по направлению призывных военных комиссий по поводу дефицита массы тела.
Методология и методы исследования
В исследование включено 240 юношей без моногенных ННСТ и
других хронических заболеваний, которые могли бы явиться причиной
вторичного остеопороза. Для решения вопроса о распространенности
отдельных признаков ДЭГ всем пациентам было проведено
антропометрическое и фенотипическое обследование. Для определения
распространенности малых аномалий сердца, ПМК всем пациентам было
проведено ЭхоКГ исследование. Диагностика диспластических синдромов и
фенотипов осуществлялась согласно Российским рекомендациям по
наследственным нарушениям соединительной ткани (2013). Для оценки
вовлечения той или иной системы опирались на Гентские критерии и их
пересмотр (2010), Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса-
Данло, рекомендации Grаhame R. по диагностике ГМС (2000). Критерием
вовлечения костной системы считали наличие 4 и более костных признаков,
при этом арахнодактилия диагностировалась как признак при наличии хотя
бы одного из двух симптомов (симптом «запястья» и/или симптом «большого
пальца»), долихостеномелия – при наличии хотя бы одного из коэффициентов
(размах рук/рост 1,03 и/или отношение длины верхнего сегмента туловища
к нижнему < 0,89). Кожная система считалась вовлеченной при наличии 2 и
более кожных признаков. Для оценки минерализации костной ткани 80
юношам с пониженной массой тела проводилась двухэнергетическая
рентгеновская абсорбциометрия поясничного отдела позвоночника (L1-4) с
определением минеральной плотности костной ткани. Оценивался Z-
критерий, характеризующий минеральную плотность костной ткани
обследуемого по отношению к средневозрастной норме лиц того же пола и
возраста (в единицах стандартного отклонения). Выполнялись
биохимические исследования и иммуноферментный анализ (определение гормонального профиля, маркеров костного ремоделирования.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наибольшее распространение среди лиц молодого возраста с
пониженной массой тела имеют костные признаки ДЭГ, однако лишь 51 % из
них могут быть классифицированы как лица с МВ.
2. Наиболее тесно ассоциированы со снижением МПКТ такие
костные признаки, как арахнодактилия, вальгусная деформация стопы,
деформации грудной клетки и коэффициенты долихостеномелии.
-
Выраженные признаки СВСТ выявляются более чем у половины лиц с пониженной массой тела и астеническим телосложением и у 90% лиц с марфаноидной внешностью. СВСТ в 5 баллов и более ассоциировано со снижением МПКТ.
-
У лиц молодого возраста с первичным ПМК может наблюдаться снижение МПКТ, однако такое снижение, скорее всего, связано с сопутствующими пролапсу признаками вовлечения костной системы и СВСТ.
-
Биохимические показатели костного метаболизма у лиц с
признаками СВСТ существенно не отличаются от таковых у лиц без
признаков СВСТ. При этом у лиц с СВСТ и снижением МПКТ выявлена
тенденция к более высоким значениям уровней щелочной фосфатазы и
остеокальцина, что указывает на возможность формирования
остеопенического синдрома, не связанного с нарушением кальциевого метаболизма.
Степень достоверности и апробация результатов работы
Достоверность и обоснованность научных положений, выводов и
рекомендаций, содержащихся в диссертации, базируются на достаточном
объеме клинического материала и высоком уровне обследования пациентов.
Методы исследования, которые были привлечены для достижения цели,
решения задач исследования и получения достоверных результатов
современны, информативны, адекватны цели и задачам работы.
Статистическая обработка результатов исследования проведена с
использованием хорошо зарекомендовавших себя методов, что позволило получить достоверный фактический материал.
Основные результаты научного исследования доложены на Санкт-
Петербургском XI Международном Славянском Конгрессе по
электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-
Петербург, 2014); VII Ежегодной научной конференции молодых ученых
(Санкт-Петербург, 2015); Конференции молодых ученых «Перспективы
развития медицинской науки и практики» (Санкт-Петербург, 2014);
Всероссийской научно-практической конференции «Оптимальная
медикаментозная терапия в кардиологии». По теме диссертационного
исследования опубликовано 7 научных работ, среди них 3 статьи, изданные в
журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов
и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность
отделений терапии СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», а также
используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-
Петербургского государственного педиатрического медицинского
университета.
Вклад автора в проведенное исследование
Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, определение цели и задач, объема и методов исследования, проведение статистической обработки, анализ и обобщение данных. Проведено антропометрическое и фенотипическое исследование 140 пациентов молодого возраста.
Структура и объем работы
Остеопороз и наследственные нарушения соединительной ткани
С целью учета диагностической значимости отдельных признаков ДЭГ некоторыми авторами был предложен балльный подход к диагностике ДСТ [51]. Для этого с помощью формальной математической процедуры (последовательный анализ по Вайльду) был определен диагностический вес каждого внешнего, висцерального признака и биохимического маркера дизэмбриогенеза. Достижение определенной суммы диагностических коэффициентов (баллов) свидетельствовало, по мнению авторов, о наличии определенной степени выраженности патологии соединительной ткани [17; 22;51].
Изложенные подходы к диагностике ДСТ у лиц старше 40 лет, основанные на подсчете количества признаков ДЭГ (3 и более признака) или баллов оценки ее выраженности (более 23 баллов) приводят к гипердиагностике ДСТ, поскольку у большинства обследуемых лиц старшего возраста среднее число выявляемых признаков и число баллов ее выраженности превышает рекомендуемые диагностические пороги [12]. В работе И.А. Викторовой (2008) при обследовании 950 учащихся школ признаки ДСТ различной степени выраженности с применением балльной оценки обнаружены у 53,5% детей и подростков, наиболее распространенными внешними признаками ДСТ явились нарушения осанки и сколиоз I степени (67,9%), поперечное плоскостопие (60,5%). При этом расчет индексов долихостеномелии выявил, что только 6% девочек и 9% мальчиков имели признаки “марфаноидности”[10]. Высокая частота выявления ДСТ свидетельствует о гипердиагностике этих состояний и опасности включения в эту группу не только лиц с доклиническими формами патологии или небольшими отклонениями структуры и функции соединительной ткани, но и большого числа практически здоровых лиц.
Количественный подход к диагностике ДСТ уступает иному, согласно которому следует учитывать не только число признаков дизморфогенеза, но и их характер, а также степень выраженности. De Paepe A. (1996) было показано, что различные внешние признаки имеют различную диагностическую мощность [99]. Наиболее низкую чувствительность и специфичность в распознавании ДСТ получили такие признаки, как миопия, сколиотическая деформация позвоночника и астеническое телосложение, в то время как наибольшей диагностической чувствительностью обладают арахнодактилия, деформации грудной клетки, выраженная гипермобильность суставов, повышенная растяжимость кожи. Очевидно, что, при использовании порога в три и более внешних признака, на практике создаются условия для гипердиагностики ДСТ, поскольку достаточно наличия сколиоза, плоскостопия и миопии для принятия решения о наличии ДСТ. При всей внешней привлекательности предлагаемый подход имеет ряд существенных недостатков [19]. Во-первых, все внешние признаки дизэмбриогенеза рассматриваются в одном ряду, так что «большие признаки» ряда моногенных ННСТ оказываются менее значимыми, чем такие признаки, как плоскостопие и сколиоз. Во-вторых, в ряду внутренних признаков дизэмбриогенеза недостает многих висцеральных проявлений ДСТ, таких как малые аномалии сердца. Между тем, сегодня показано, что МАС (множественные ложные хорды и аномальные трабекулы, асимметрия створок аортального клапана и малая аневризма межпредсердной перегородки) тесно связаны с системным дефектом соединительной ткани. Такие редко встречающиеся, но, безусловно, обладающие высокой специфичностью внутренние признаки дизэмбриогенеза, как дилатация корня аорты и легочной артерии получают низкие диагностические коэффициенты. В ряду внутренних признаков, согласно перечню авторов, оказывается пролапс митрального клапана, однако ни степень пролабирования, ни выраженность митральной регургитации, ни наличие и степень выраженности эхоструктурных изменений по типу миксоматоза створок оказываются неучтенными. Однако, несмотря на перечисленные недостатки, использованные различными авторами подходы, показали определенную клиническую значимость концепции ДСТ. Опубликовано большое число работ, авторы которых продемонстрировали особенности течения бронхо-легочной патологии у лиц с ДСТ [49;50]. Выявлены особенности патологии желудочно-кишечного тракта, различия в реакциях сердечно-сосудистой системы у лиц с ДСТ, отмечены более частые нарушения со стороны центральной и вегетативной нервных систем [10;15;17;36;61;63;66;73;74]. У примерно трети лиц с ДСТ выявляются аномалии развития почек в виде изменения структуры, положения, хронический пиелонефрит, дисметаболические нефропатии (преимущественно оксалатно кальциевая кристаллурия) [42;43]. Несмотря на выход рекомендаций по диагностике ННСТ (2009, 2013) [47;48] и ДСТ (2014) [46], литература этого вопроса практически полностью основана на старых подходах и использовании представлений о недифференцированной ДСТ. К признакам, характеризующим НДСТ, принято относить не только отдельные признаки ДЭГ, но и астеническое телосложение и пониженное питание [50], поскольку оба названных признака также могут способствовать развитию остеопении. Вопрос о взаимосвязи этих признаков с ДСТ у лиц молодого возраста требует специального рассмотрения.
Антропометрическое и фенотипическое обследование
Клинический анализ крови проводился на анализаторе CELL-DYN производства компании Abbott (США) с использованием технологии многоуглового поляризационного разделение луча. Общий биохимический анализ крови, определение концентрации магния, общего кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови проводилось на анализаторе ARCHITECT 8000 (США). Забор крови осуществлялся утром натощак из локтевой вены. Полученную центрифугированием плазму крови (3000 оборотов в минуту) исследовали в день забора крови. Нормальными значениями содержания общего кальция в сыворотке крови у взрослых являются 2,25-2,75 ммоль/л, концентрации магния в сыворотке крови у взрослых 0,74-1,2 ммоль/л, неорганического фосфора у взрослых 0,87-1,45 ммоль/л. Изучение гормонального профиля пациентов включало определение уровня тиреотропного (ТТГ) и паратиреоидного (ПТГ) гормонов, которые определялись в сыворотке крови пациентов, взятой утром натощак из локтевой вены. После центрифугирования исследовали содержание гормонов на автоанализаторе ARCHITECT I 2000 методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа. Нормальными значениями уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови взрослых является 9,5-65 нг/мл, тиреотропного гормона – 0,4-4 мМЕ/мл. Метаболизм костной ткани характеризуется двумя разнонаправленными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и резорбцией старой кости остеокластами, которые тесно сопряжены между собой по времени и месту. Хотя все биохимические маркеры костного ремоделирования условно различают на маркеры синтеза и резорбции кости, любой из маркеров отражает суммарную скорость метаболизма кости [34]. Разобщение процессов ремоделирования приводит к развитию остеопении и остеопороза.
С учетом данных литературы о маркерах костного ремоделирования у пациентов с СМ, проводилось определение в сыворотке крови остеокальцина и щелочной фосфатазы. Содержание остеокальцина определялось в сыворотке крови, полученной путем центрифуирования методом иммуноферментного анализа в иммуноферментной лаборатории на кафедре патологической физиологии СПБГПМУ (зав. каф. д.м.н. проф. Васильев А.Г), нормальные значения составляют у взрослых мужчин 3,0 13,0 нг/мл. Уровень активности щелочной фосфатазы определялся в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак, без приема каких-либо лекарственных препаратов и биодобавок накануне, на анализаторе ARCHITECT 8000. Показатель измеряется в единицах/литр, нормальными значениями для взрослых являются 39-92 Е/л.
Для диагностики ДСиФ руководствовались алгоритмом, изложенным в Российских рекомендациях по наследственным нарушениям соединительной ткани (2013).
Для оценки вовлечения той или иной системы опирались на Гентские критерии и их пересмотр (2010) [99;130]. Вилльфраншские критерии диагностики синдрома Элерса-Данло[82], рекомендации Grаhame R. по диагностике ГМС (2000)[114]. Критерием вовлечения костной системы считали наличие 4 и более костных признаков, при этом арахнодактилия диагностировалась как признак при наличии хотя бы одного из вышеназванных симптомов, долихостеномелия – при наличии хотя бы одного из коэффициентов. Кожная система считалась вовлеченной при наличии 2 и более кожных признаков.
Диагностика ДСиФ проводилось по следующему алгоритму: 1. Марфаноидная внешность (МВ) диагностировалась при условии вовлечения костной системы (4 и более любых костных признаков ДЭГ). 2. MASS-подобный фенотип диагностировался при выявлении пограничного расширения аорты в сочетании с миопией и/или ПМК и наличием признаков СВСТ менее 5 баллов. 3. Элерсоподобный фенотип (ЭПФ) – диагностировался при отсутствии признаков вовлечения костной системы и наличии двух и более кожных признаков. 4. Доброкачественная гипермобильность суставов – диагностировался при наличии признаков ГМС, определенных по шкале Бейтона (4 и более баллов). 5. Неклассифицируемый фенотип – определялся при наличии не менее 6 стигм дизэмбриогенеза, если пациенты не удовлетворяли условиям ранее указанных фенотипов. 6. Повышенная диспластическая стигматизация и повышенная, преимущественно висцеральная, диспластическая стигматизация определялась при наличие 3 и более малых внешних, висцеральных признаков ДЭГ, в том числе МАС. На основании проведенного анализа были сформированы следующие группы: классифицируемые синдромы и фенотипы: марфаноидная внешность (МВ); синдром ПМК; MASS-подобный фенотип; элерсоподобный фенотип (ЭПФ); неклассифицируемый фенотип. недиагностические заключения: доброкачественная гипермобильность суставов (ДГМС); повышенная диспластическая стигматизация (ПДС).
Таким образом, лица без стигм ДЭГ и все варианты недиагностических заключений рассматривались нами как варианты нормы. Вместе с тем, при формировании контрольных групп для выявления клинической значимости тех или иных ДСиФ мы использовали данные пациентов с минимальным числом стигм ДЭГ (не более 2-х).
Диагностика системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) проводилось согласно ревизованным Гентским критериям (Loeys B.L. еt al., 2010). Оценка системного вовлечения проводилась по 16 признакам или их сочетаниям. Диагностический вес каждого из признаков дизэмбриогенеза оценивался в баллах.
Распространенность марфаноидной внешности и первичного пролапса митрального клапана среди лиц молодого возраста с пониженной массой тела
В то же время, такие характерные для вовлечения костной ткани симптомы, как коэффициенты ДСМ и деформации грудной клетки, встречаются у лиц с пониженной массой тела с той же частотой, что и в группе лиц нормального питания. Можно предположить, что снижение массы тела определенным образом связано со снижением мышечного тонуса и гипермобильностью суставов, что, в свою очередь, способствует более частому выявлению упомянутых симптомов среди лиц с гипотрофией. Однако отсутствие преобладания у этой категории юношей симптомов ДСМ и признаков деформации грудной клетки позволяет поставить под сомнение справедливость выдвигаемого некоторыми авторами положения о том, что снижение массы тела является признаком, характерным для т.н. дисплазии соединительной ткани и для марфаноидной внешности как диспластического фенотипа.
Проверка показала, что среди юношей астенического телосложения и пониженного питания сохраняются те же закономерности, и среди них также достоверно чаще выявляются лица с признаками арахнодактилии.
Что касается анализа взаимосвязи между уровнем питания юношей с марфаноидной внешностью, то, как показал проведенный анализ, среди лиц с пониженным питанием достоверно чаще выявляются юноши с МВ, в то время как среди лиц контрольной группы преобладали лица с нормальным фенотипом. В то же время, полученные нами данные позволяют прийти к заключению о том, что астеническое телосложение и пониженное питание не являются облигатными признаками ДСТ или МВ.
Для оценки минерализации костной ткани у лиц молодого возраста с признаками СВСТ и марфаноидной внешностью нами проведено денситометрическое обследование 80 пациентов. Среди них были выделены следующие группы: юноши с марфаноидной внешностью по алгоритму НР (4 и более костных признака ДЭГ при наличии одного из симптомов ДСМ) - 51 человек; юноши без МВ (минимальное число костных признаков ДЭГ, характеризующих марфаноидную внешность - 29 человек; юноши с признаками системного вовлечения соединительной ткани (5 баллов и более) - 49 человек; юноши без признаков системного вовлечения соединительной ткани (2 балла и менее) - 13 человек.
Согласно рекомендациям Международного общества по клинической денситометрии (2007) для оценки минерализации костной ткани у детей и молодых взрослых используется только Z-критерий. Нарушения МПКТ чаще выявляются в поясничных позвонках, состояние которых отражает минеральный обмен в губчатой костной ткани. Данный показатель в рамках метода клинической денситометрии является наиболее чувствительным показателем снижения МПКТ. Результаты определения МПКТ позволили разделить всех обследованных на две группы. У первой группы лиц МПКТ была нормальной (Z-критерий -1,5, средний = -0,35). Во второй группе лиц МПКТ была снижена, что характеризует нарушение минерального обмена (средний Z-критерий = -2,06). В таблице 3.4 представлены результаты сопоставления частоты различных костных признаков ДЭГ в группах лиц молодого возраста со сниженной и нормальной МПКТ. КДГК – килевидная деформация грудной клетки ВДГК – воронкообразная деформация грудной клетки СДП – сколиотическая деформация позвоночника Ср. КП – среднее число костных признаков ДЭГ Ср. СВСТ – среднее число баллов СВСТ ВДС – вальгусная деформация стопы
Как видно из представленной таблицы, большинство костных признаков ДЭГ высоко достоверно чаще выявляются у лиц молодого возраста со сниженной МПКТ. Особенно существенны различия в частоте выявления у лиц со сниженной МПКТ арахнодактилии (при сочетании двух признаков), вальгусной деформации стопы, арковидного неба, коэффициентов ДСМ. Отсутствуют различия в частоте выявления у лиц со сниженной МПКТ по сравнению с группой юношей с нормальной МПКТ сколиотической деформации позвоночника, плоскостопия, асимметрии грудной клетки.
Далее проведено сопоставление МПКТ в группах лиц молодого возраста с МВ как фенотипом и лицами с нормальным фенотипом. Группа лиц с МВ первоначально была сформирована по алгоритму, рекомендованному Национальными рекомендациям (2013). С целью выявления костных признаков, наиболее прогностически значимых для выявления группы риска развития остеопороза, нами изучалась взаимосвязь между МПКТ и отдельными костными стигмами ДЭГ, наличие которых необходимо для диагностики МВ. Одним из важных и наиболее часто встречающихся костных признаков СМ, МВ и других близких по генетической природе синдромов является увеличение длинниковых размеров костей скелета – долихостеномелия. Выявление долихостеномелии, как уже отмечалось, проводится на основании изменений соотношения длин верхнего и нижнего сегментов туловища (В:Н), либо отношения размаха рук к росту (РР:Р), отраженных в диагностических коэффициентах. Для диагностики синдрома Марфана используются жесткие пороговые значения данных коэффициентов: РР:Р1,05, В:Н 0,86, а для распознавания марфаноидной внешности, согласно Российским рекомендациям (2013), используются менее жесткие пороговые значения названных коэффициентов – РР:Р 1,03, В:Н 0,89. Далее мы будем обозначать их как мягкие критерии.
Понятно, что при использовании жестких критериев ДСМ, объем выборки лиц с МВ существенно уменьшился и составил всего 8 наблюдений. При анализе МПКТ в группе пациентов с МВ при использовании жестких диагностических критериев ДСМ в сравнении с контрольной группой получены следующие данные (табл. 3.5).
Минеральная плотность костной ткани у лиц с пролапсом митрального клапана и малыми аномалиями сердца
Важную роль как в формировании пиковой костной массы, так и в поддержании массы кости на протяжении жизни играет физическая активность. Проведены многочисленные исследования, доказывающие достоверную зависимость МПКТ от интенсивности занятий спортом и их продолжительностью. Для оценки влияния уровня физической активности на МПКТ нами определена степень физической активности в группе лиц с нормальной и сниженной МПКТ. При этом незначительная физическая активность определялась при занятиях физическими упражнениями менее 150 минут в неделю или только в рамках занятий физкультурой в учебном заведении). Результаты проведенного анализа взаимосвязи костной плотности уровнем физической активности представлены на рисунке 3.5.
Уровень физической активности в группе лиц с нормальной и сниженной МПКТ Исходя из полученных данных, низкая физическая активность более характерна для пациентов из группы с более низкой МПКТ (р=0,02). Это дает нам основание для предположения о том, что достаточный уровень физической активности способствует более активной минерализации костей и препятствует развитию остеопороза. В то же время у более половины юношей из группы с нормальными показателями Z-критерия выявляется низкая физическая активность, что в целом указывает на гиподинамию в группе лиц с пониженной массой тела.
При анализе переломов не получено достоверных различий в исследуемых группах. Низкотравматичный компрессионный перелом позвоночника имелся в анамнезе лишь у одного пациента, Z-критерий составил -2,7 STD, что позволило расценить состояние данного пациента как остеопороз и направить для более углубленного обследования с целью исключения вторичного остеопороза и определения тактики медикаментозной терапии.
Костная масса зависит от согласованности процессов образования и резорбции кости, которые протекают циклично. Разобщение процессов костного ремоделирования приводят к дефициту костной массы. Биохимические маркеры костной ткани позволяют получить информацию о скорости протекающих обменных процессов во всем скелете. С целью оценки костного метаболизма определялась концентрация в сыворотке крови общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и остеокальцина (ОК), которые отражают процесс костного формирования. Остеокальцин является маркером костного ремоделирования, когда остеосинтез и резорбция изменяются однонаправленно, и специфическим показателем при рассогласованном процессе костного формирования. Маркером костной резорбции послужил паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови. Также определялся уровень общего кальция и фосфора в сыворотке крови. Результаты проведенного обследования в группе лиц с выраженным СВСТ представлены в табл.3.24.
Как видно из представленной таблицы, кальциево-фосфорный метаболизм в группе лиц с СВСТ в 5 баллов и более, достоверно не отличался от контрольной группы. Анализ биохимических маркёров костного обмена в группе лиц с СВСТ выявил более высокие средние значения щелочной фосфатазы и остеокальцина сыворотки по сравнению с контрольной группой (р=0,08). Уровень ПТГ достоверно не отличался в сформированных группах.
Результаты изучения метаболизма костной ткани у лиц с марфаноидной внешностью в сравнении с лицами без признаков вовлечения костной системы представлены в следующей таблице (табл. 3.25).
В обеих группах пациентов также отмечается нормальный уровень кальция и фосфора в сыворотке крови. На уровне тенденции определяется более высокое содержание остеокальцина в группе лиц с МВ, средние уровни ПТГ не различаются в обеих группах. Выявленный более высокий уровень метаболизма остеокальцина у лиц с признаками ДСТ свидетельствует о тенденции к остеопении у пациентов этой группы, а умеренное повышение активности щелочной фосфатазы у лиц с выраженным СВСТ свидетельствует о рассогласовании процессов костного ремоделирования – усиление костной резорбции на фоне умеренного повышения костного формирования. В следующей таблице отражены биохимические маркеры костного метаболизма в зависимости от степени снижения МПКТ.
Как видно из представленной таблицы, в группе лиц со значительным снижением МПКТ отмечается более высокое содержание уровня остеокальцина (р 0,01), тенденция к повышению активности щелочной фосфатазы (р=0,1) при отсутствии значимых различий в содержании паратгормона, общего кальция, фосфора, магния в сыворотке крови по сравнению с группой лиц нормальной МПКТ. Отсутствие изменений кальциевого гомеостаза в группах больных с признаками ДСТ указывает на иной, не связанный с дефицитом кальция, механизм нарушений костного обмена. Особенностью костного метаболизма в данной группе лиц является сочетание умеренного повышения активности костного формирования и усиления костной резорбции с одновременным существованием остеопении (со значительным снижением показателя МПКТ, определяемого с помощью остеоденситометрии).