Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные аспекты различных форм лейкоза 12
1.2. Факторы риска при лейкозах, способствующие развитию заболевания 15
1.3. Частота, факторы риска и структура инфекционных и неинфекционных осложнений различных форм лейкоза 18
1.3.1. Внутрибольничная пневмония у пациентов с лейкозами (частот; клиника, диагностика и принципы лечения) 19
1.3.2. Особенности кожно-висцеральной патологии у пациентов с острым и хроническим лейкозом
1.4. Современнаяполихимиотерапия острых лейкозов 25
1.5. Внутрибольничная и внебольничная пневмония (определение, этиологическая структура, клиника, диагностика и лечение) 29
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика больных 37
2.2. Методы исследований 44
ГЛАВА 3. Результаты исследования 48
3.1. Частота случаев госпитализации пациентов с острыми и хроническими лейкозами с учётом их клинических форм, возраста и пола из различных регионов РТ в гематологическое отделение 48
3.2. Факторы риска развития различных форм лейкоза в догоспитальномпериоде заболевания 50
3.3. Основные клинические синдромы и симптомы у больных с острыми и хроническими лейкозами 52
3.4. Структура инфекционных и неинфекционных осложнений острого и хронического лейкоза в Республике Таджикистан 55
3.4.1. Структура и особенности кожно-висцеральных поражений у пациентов с различными формами лейкоза 59
3.4.2. Поражение нервной системы у пациентов с РФЛ 61
3.4.3. Особенности клинического течения внутрибольничной пневмонии у пациентов с острым миелоидным лейкозом 63
3.4.3.1. Показатели гемограммы пациентов с острым миелоидным лейкозом, осложненным пневмонией 68
3.4.3.2. Состояние микрофлоры мокроты у пациентов с острым миелоидным лейкозом, осложненным пневмонией 71
3.4.3.3. Состояние иммунного статуса у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией 72
3.4.3.4. Морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией 75
3.4.3.5. Рентгенологическая семиотика у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией
3.4.3.6. Сранительный анализ эффективности применения ПХТ и антибактериальной терапии у пациентов ОМЛ без пневмонии, ОМЛ, осложненным пневмонией
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 93
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список использованной литературы 120
- Частота, факторы риска и структура инфекционных и неинфекционных осложнений различных форм лейкоза
- Факторы риска развития различных форм лейкоза в догоспитальномпериоде заболевания
- Структура и особенности кожно-висцеральных поражений у пациентов с различными формами лейкоза
- Состояние микрофлоры мокроты у пациентов с острым миелоидным лейкозом, осложненным пневмонией
Введение к работе
Актуальность исследования. В современной гематологии одно из ведущих мест в настоящее время занимают вопросы прогнозирования своевременной диагностики и профилактики лейкозов и их осложнений.
Инфекционные осложнения при лейкозах наблюдаются довольно часто и являются одной из основных причин смерти больных. Частота подобных осложнений при острых лейкозах составляет -79% случаев, при хроническом миелолейкозе - 41% и у больных хроническим лимфолейкозом - 48% [Брякот-нина Е.В., 2004; Бишлов Ф.С, 2007; Поддубная И.В., 2009]. Наибольшее число инфекционных осложнений диагностируется в терминальном периоде заболевания.
Инфекционные осложнения, в основном связаны с нарушениями иммунологического статуса больных, усугубляющимися в период химиотерапии, обладающей токсическим и иммунодепрессивным действием [Клясова Г.А. и др., 2009]. Особенно опасна тяжёлая нейтропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл.
Миелотоксичность химиотерапии сопровождается неинфекционными осложнениями (цитопения, тромбоцитопения, геморрагические осложнения, тошнота, рвота, анорексия, обезвоживание, электролитные нарушения, гиперестезия, изъязвление слизистых оболочек ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в целом, а также алопеция, желтуха (Bansal T.Jaggietall, 2009).
По данным Дагбашян С.С. и др. [2007], частота инфекционных осложнений при лейкозах составляет 74% случаев. Спектр микроорганизмов, способных вызвать такие осложнения со стороны лёгких у указанной категории больных крайне разнообразен: бактерии - у 50%, вирусы - у 30%, пневмоцисты - у 25%, грибы - у 23% больных (Лиходий В.И. , 2004; Клясова Г.А., 2009).
Выделены наиболее частые инфекционные осложнения программной терапии острого лимфоидного лейкоза, к которым отнесена патология желудочно-кишечного тракта с преобладанием случаев энтеропатий и болезни органов дыхания [Бишлов Ф.С, 2007; Невожай А.Б., 2009]. Из тяжелых инфекций у взрослых при остром лейкозе первое место по частоте занимают пневмонии, нередко приводящие больных к преждевременной смерти.
На долю пневмоний (очаговой и крупозной) у пациентов с лейкозами приходится 49% поражений, а интерстициальной пневмонии - 5%. При равной тяжести поражения лёгочного смертность среди больных гемобластозами выше, чем у больных без онкологической патологии [Johansson N., 2010].
Предикторами летального исхода пневмоний при гемобластозах являются: двусторонняя локализация пневмонии, поражение всего легкого при односторонней локализации, развитие осложнений (септический шок, острая дыхательная недостаточность, массивная кровопотеря, отёк лёгких) [Брякотнина, Е. В., 2004].
Лейкемоидные инфильтрации в лёгких могут клинически не проявляться и определяются только на аутопсии. Лейкозные пневмонии, в отличие от вне-больничных пневмоний без лейкемии, протекают тяжелее и резистентны к терапии [Войцеховский В.В., 2009]. Отличительными чертами этих пневмоний являются: полиэтиологичность, однообразие клинических проявлений, выраженная тяжесть состояния больных, скоротечность, частое сочетание лёгочной патологии с поражениями других органов и систем [Воробьёв А.И., 2007].
Нередко внутрибольничная пневмония (ВП) при различных формах лейкоза (РФЛ) наблюдается в комбинации с бактериальной пневмонией [Войцеховский В.В., 2009].
В Республике Таджикистан (РТ) с учётом региональных особенностей изучены некоторые социально-демографические аспекты заболеваемости населения лейкозами и эффективность программной терапии острого лейкоза, совершенствование вспомогательного лечения [Рахмонова О.Д., 1994; Расулов У.Р., Рахматов М.К., 2010].
Практически не исследованы частота, факторы риска развития наиболее часто встречающихся инфекционных и неинфекционных осложнений, особенности их клинического течения и терапии.
Цель исследования: изучить частоту, факторы риска развития, особенности их клинического течения и терапии часто встречающихся инфекционных и неинфекционных осложнений РФЛ, среди пациентов, госпитализированных из различных регионов РТ.
Задачи исследования:
-
Проанализировать частоту случаев госпитализации пациентов с РФЛ в гематологические отделения НМЦ РТ и Согдийской областной клинической больницы им. С. Кутбиддинова за 2013 год с учётом региона проживания.
-
Изучить факторы риска развития инфекционных и неинфекционных осложнений РФЛ в период и догоспитального и госпитального лечения больных.
-
Установить структуру наиболее часто встречающихся инфекционных и неинфекционных осложнений лейкозов в зависимости от их форм и вида.
-
Выявить клинико-гематологические, иммунологические, микробиологические и рентгенологические особенности течения пневмонии у пациентов с острым миелоидным лейкозом.
-
Провести сравнительную оценку эффективности и токсичности специфической программной химиотерапии указанной категории больных.
Научная новизна. Впервые в РТ установлены факторы риска развития часто встречающихся инфекционных и неинфекционных осложнений лейкозов в зависимости от их формы и вида.
Изучены особенности клинического течения внутрибольничной пневмонии и кожно-висцеральных поражений у пациентов с РФЛ.
Сопоставлены клинические, гематологические, рентгенологические и иммунологические показатели больных с ОМЛ, осложненным ВП, так и без ВП. Оценено влияние специфической программной химиотерапии и антибактериальной терапии на течение и исходы внутрибольничной пневмонии.
Практическая значимость исследования. Ранняя диагностика инфекционных и неинфекционных осложнений при РФЛ приводит к существенному уменьшению числа летальных исходов.
Кожные проявления и гематологические показатели РФЛ имеют крайне важное значение, так как позволяют выявить развивающуюся лейкемию, отражают течение основного заболевания и возможный прогноз.
Положения, выносимые на защиту:
-
Из общего числа поступивших больных с острым и хроническим лейкозом пациенты из Согдийской области составили 52,5% и 53,6%, из Хатлонской области -21,3% и 24,3%; из РРП -18,3% и 17,0%; из ГБАО - 0,0% и 2,3%; из г.Душанбе -1,7% и 2,4% случаев. При этом ведущее место заняли ХМЛ (83,8%) и ОМЛ (42,0%). Превалирование поступивших больных из Согдийской области можно объяснить неблагоприятной радиационной обстановкой в данном регионе.
-
Факторами риска развития инфекционных и неинфекционных осложнений у пациентов с лейкозами в догоспитальном периоде (без получения цитостатиков) явились: длительное лечение пациентов "под маской" других инфекционных заболеваний (16%), низкий уровень качества оказания медицинской помощи и лабораторной диагностики (67%), применение тепловых процедур (23%), отсутствие онкогематологической настороженности у врачей (57%), в то время как в госпитальном периоде - такие факторы риска, как фебрильная нейтропения (97,6%), длительное нахождение пациентов в стационаре, миелотоксичность цитостатиков и приём ГКС у всех пациентов.
-
Инфекционными и неинфекционными осложнениями при ОМЛ являются: пневмония (52,0%), геморрагический синдром (47,0%) и миокардиты (32,5%); при ОПМЛ у всех больных константировали геморрагический синдром и в более половины случаев (53,3%) - нейролейкемию в виде кровоизлияния в мозг; при ОЛЛ на первый план выступает нейро лейкемия (21,4%) и геморрагический синдром (12,6%), при ОНДЛ - острый бронхит (73,3%), миокардит (33,3%) и токсический гепатит (33,3%) отмечался у одной трети пациентов; у больных ХМЛ - геморрагический синдром (26,0%), миокардит (18,2%), энтеропатии (18,2%) и поражение кожи в виде эритродермии (18,2%) и атопического дерматита (14,4%); у пациентов с ОЛЛ - пиелонефрит (89,0%), энтеропатии (35,0%) и геморрагический синдром (30,0%) занимают особое место.
5. Пневмония при ОМЛ в отличие от ОМЛ без пневмонии протекала тяжелее с выраженным интоксикационным, анемическим и иммуннодефицитным синдромами. Обнаружена высокая корреляционная связь у пациентов с ОМЛ, ос-
ложненным пневмонией между содержанием бластных клеток в костном мозге и показателями иммунного статуса (г=0,93; р<0,05).
-
У пациентов с ОМЛ в сочетании с пневмонией встречалась микробная ассоциация мокроты тремя и более возбудителями [S.Pyogenius (68,4%), Mycoplasma pneumonia (63,5%), Pneumocit (25,0%), S.aureus (47,3%)], тогда как у пациентов с внебольничной пневмонией в основном ассоциация была образована двумя возбудителями [S.aureus (45,2%%), S. Pyogenius (36,9%)] и реже в виде Mycoplasma pneumonia (5%). Рентгенологическая картина лейкоз-ных пневмоний имела свои особенности: в виде массивных плевритов (29,5%), мелкоочаговых образований (29,5%), симптома матового стекла (16,2%) и опухоли средостения (11,6%).
-
Специфическая программная химиотерапия и оптимизация сопроводительной терапии в группе больных с ОМЛ без пневмонии способствовала уменьшению частоты фебрильной нейтропении, уменьшению случаев геморрагического и интоксикационного синдромов, тогда как у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией, регистрируются явления системной токсичности в виде лейкопении (96,0%); фебрильной нейтропении (97,6%), анемии (76,7%) и тромбоцитопении (86,0%).
Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на 61-ой и 62-ой годичных научно-практических конференциях Таджикского государственного медицинского университета имени Абуали ибни Сино «Вклад медицинской науки в практическое здравоохранение» (Душанбе, 2013); "Медицинская наука и образование" (Душанбе, 2014); на заседании объединённой межкафедральной экспертной проблемной комиссии Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино по терапевтическим дисциплинам (Душанбе, протокол №4, 2013г.).
Основные положения и материалы диссертации внедрены в практику обследования пациентов в гематологическом отделении НМЦ РТ, используются в учебно-педагогическом процессе студентов VI курса и в научной деятельности ТГМУ им. Абуали ибни Сино.
Личный вклад автора в исследование. Автор лично проводила подробный анализ литературы, охватывающей современные представления о различных формах лейкоза и их наиболее часто встречающихся инфекционных и неинфекционных осложнений, участвовала в проведении комплексной оценки состояния пациентов с РФЛ, включающей оценку объективного состояния пациентов с РФЛ, а также оценку миелограммы, гематологических, рентгенологических, иммунологических показателей и микробиологической структуры мокроты. Диссертантом лично был проведён тщательный анализ результатов исследования. Полученные данные обработаны автором с использованием современных статистических методов.
Публикации по материалам диссертации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе из них 4 статьи и 2 тезисов в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 135 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 149 источников, из них 92 - на русском и 136 - на английском языках. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами, 13 рисунками.
Частота, факторы риска и структура инфекционных и неинфекционных осложнений различных форм лейкоза
Инфекционные осложнения при лейкозах наблюдаются довольно часто и являются одной из основных причин смерти больных. Из тяжелых инфекций первое место по частоте занимают пневмонии. По данным некоторых исследователей частота их при острых лейкозах составляет 79%, при хроническом миелолейкозе-41 % и у больных хроническим лимфолейкозом-48%. Важную роль в развитии пневмонии играет состояние иммунитета и факторы неспецифической защиты организма [ 8,10,22,125].
Большое число инфекционных осложнений диагностируется у больных в терминальном периоде заболевания, в виде -сепсиса и инфекционно-токсического шока [23,27,32].
По данным Поддубной И.В. и соавт. (2009)инфекционные осложнения были представлены следующим образом: пневмонии (22), в том числе с острой деструкцией легких (5), пиелонефрит (3), дисбактериоз кишечника (16), гнойный отит (3), контактный перитонит (2), менингит (2), флебит центральной вены (4) с синдромом верхней полой вены (2).
Сочетание пневмонии с другими инфекционными очагами отмечалось у 17 больных, у 6 -диагностирован сепсис, у 6 -первичный очаг инфекции не выявлен, и синдром системного воспалительного ответа объяснялся транслокацией инфекции из ЖКТ [34,35,38].
Из тяжелых инфекционных осложнений первое место по частоте занимают пневмонии и острые деструкции легких, нередко приводящие больных к преждевременной летальности [40,48,114,126]. Наблюдается неуклонный рост частоты неврологических осложнений при широком использовании нейротоксичныхцитостатиков (метотрексат, циклофосфамид, глюкокортикостероиды, интерфероны). Поражение нервной системы встречается при всех видах лейкозов, однако чаще (в 40-65% случаев) - при лимфобластных лейкозах. При миелобластных лейкозах неврологические проявления встречаются реже, преобладая при рецидивах заболевания [64,75,78]. Нейролейкемия характеризуется, прежде всего, менингеальным и гипертензивным синдромами. У больных отмечаются распирающая головная боль, тошнота и рвота по утрам, отек дисков зрительных нервов, ригидность затылочных мышц, синдром Кернига. Реже наблюдаются диплопия, слабость лицевой мускулатуры, другие признаки поражения черепных нервов [ 11,77,113,132]. В ЦСЖ обычно обнаруживают цитоз с преобладанием бластов.
Таким образом, из тяжелых инфекционных осложнений первое место по частоте занимают пневмонии и острые деструкции легких, нередко приводящие больных к преждевременной летальности.
Среди инфекционных осложнений у пациентов с острым лейкозом наиболее часто встречается внутрибольничная пневмония (ВП) - в 39% случаев, двусторонняя -в 30%, абсцедирующая-в 19% [10,60,80,89]. При равной тяжести легочного поражения смертность среди больных гемобластозами выше, чем у больных без онкологической патологии [17,20,62].
Нередко острый респираторный дистресс-синдром является одной из основных причин высокой заболеваемости и смертности у пациентов лейкемией [144], лейкозные пневмонии встречаются в комбинации с бактериальной пневмонией и, в отличие внебольничных пневмоний протекают тяжелее и резистентны к терапии [ 4,15,44,89].
На долю очаговой и крупозной пневмонийприходится 49% поражений, а интерстициальной пневмонии -5%. По данным Дагбашян С.С, Кочарян Р.Х., Бабаян Р.А. [2007], частота инфекционных осложнений составляет 74%. При первичном обследовании Грам(+) и Грам(-) флоры встречаются одинаково часто. После пребывания в отделении интенсивной терапии и реанимации, во всех случаях высевается Грам(-) флора. По данным StalinK., [2005], спектр микроорганизмов, способных вызвать инфекционные осложнения со стороны легких у больных лейкозами крайне разнообразен: бактерии -у 50% больных, вирусы - у 30%, пневмоцисты - у 25%, грибы - у 23%. Нередко лейкозные пневмонии сочетаются с туберкулёзом лёгких [6,7,28,31,121].
Пневмонии у больных лейкозом с момента введения полихимиотерапии встречаются гораздо чаще, чем изменения специфического характера [6, 29,45,50]. При лимфобластозном лейкозе инфильтрация встречается в 90%, а при миелобластозном-в 62% случаев. Плевра при хроническом лейкозе поражается в 29,4 % случаев [69,81].
Три четверти всех случаев пневмоцистной пневмонии (PC) приходится на долю больных СПИДом. В остальных группах пациентов она встречается наиболее часто среди больных гемобластозами (49%), больных с солидными опухолями (4%), васкулитами и другими иммунными заболеваниями (22%), после трансплантации почки (17%) и трансплантации костного мозга (9%) [30,53,61,148].
Значительно меньше сообщений о течении PC-пневмонии у больных с патологией системы крови. По данным американских авторов, инфекция, вызванная PC, ежегодно наблюдается у 1% больных острыми лейкозами, 0,5% -хроническими лейкозами, 0,4% -лимфогранулематозом [17,43].
В легких лейкозные разрастания могут симулировать очаговые специфические и неспецифические изменения. Лейкемические пневмонии не поддаются антибактериальной терапии. Нередко лейкозные разрастания возникают на плевре и напоминают картину сухого плеврита. В терминальной фазе заболевания иногда они переходят в геморрагический экссудативный плеврит. При снижении количества лейкоцитов до 1,5 х 10 /л крови возможность развития инфекции возрастает вдвое. Многие цитостатические препараты, в том числе ГКС, обладают иммуносупрессивным действием [8,40,89].
Поражение легких, вследствие специфической опухолевой инфильтрации наблюдается в 18% - 77% случаев [10,22,26 ]. Появление очаговых изменений в легких на фоне гиперлейкоцитоза всегда должнонастораживать в плане лейкозного поражения лёгких. Улучшение состояния больных в этих случаях возможно лишь после ПХТ и снижении уровня лейкоцитов [35,38,92,109].
В развитии пневмоний определенное значение принадлежит нарушению дренажной функции бронхов за счёт увеличения внутригрудных лимфатических узлов, периваскулярной и перибронхиальной лейкозной инфильтрации, особенно у больных хроническим лимфолейкозом [34,66].
Высокая восприимчивость больных лейкозами к инфекционным осложнениям связана с нарушениями иммунологического статуса больных, усугубляющимися в период химиотерапии, обладающей токсическим и иммунодепрессивным действием [3,16,25,124].
Установлено, что количество лейкозных бластов, циркулирующих в крови, умеренно влияет на лейкемические поражения лёгких .Лейкемоидные инфильтрации в лёгких могут клинически не проявляться и определяются только на аутопсии. Лейкозные пневмонии, в отличие внебольничных пневмоний без лейкемии, протекают тяжелее и резистентны к терапии [66,98]. Отличительными чертами лейкозных пневмоний являются: полиэтиологичность, однообразие клинических проявлений, выраженная тяжесть состояния больных, скоротечность, частое сочетание легочной патологии с поражениями других органов и систем [22,48].
Рентгенологическая семиотика пневмонии при РФЛ в отличие от внебольничной пневмонии без лейкемии, имеет свои особенности: в виде опухоли средостения, мелких очаговых образований, гиперплазии внутригрудных лимфатических узлов, массивных плевритов и затемнений, формирующихся из сливающихся очагов на фоне выраженной межальвеолярной или перибронхиальной лейкозной инфильтрации [10].
Таким образом, среди инфекционных осложнений при РФЛ наиболее чаще встречаются пневмонии. Лейкозные пневмонии часто встречаются в комбинации с бактериальной пневмонией и, в отличие внебольничных пневмоний,протекают тяжелее и резистентны к терапии. Спектр микроорганизмов при лейкозных пневмониях крайне разнообразен: бактерии, вирусы, пневмоцисты и грибы.
Факторы риска развития различных форм лейкоза в догоспитальномпериоде заболевания
На четвертом этапе исследования была изучена и проанализирована структура инфекционных и неинфекционных осложнений лейкозов в зависимости от их формы и вида.
Учитывая, что пневмония у пациентов сОМЛ явилась самым частым и опасным инфекционным осложнением и нередко поступали в пульмонологическое отделение, было отобрано и полностью проанализировано 83 истории болезней больных с ОМЛ. Из них 40 пациентов с ОМЛ без пневмонии (2ві группа). Во 2в2- группу вошла выборка историй болезней 43 больных с ОМЛ, осложненным пневмонией. С целью проведения дифференциональной диагностики во II группу сравнения вошли 73 больных с обычной внебольничной пневмонией (ВБП), сопоставимых по возрасту и полу (группа сравнения). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц (III группа), приближенных к исследуемым группам по возрасту.
Диагноз острый и хронический лейкоз ставился согласно утверждённой Всемирной организацией здравоохранения Международной классификации болезней (10 пересмотра) и на основании Франко-Американо-Британской (FAB-1976) классификации (когда при ОЛ субстрат опухоли составили бластные клетки, при хронических лейкозах - созревающие и зрелые клетки).При обнаружении в цереброспинальной жидкости цитоза выше 10 в 1 мкл и обязательно бластных клеток был выставлен диагноз -нейролейкемия.
Критерии включения: подтверждённый диагноз: ОМЛ на основании клинико-гематологических, цитохимических и цитогенетических исследований костного мозга; клинико-рентгенологически подтверждённый диагноз: пневмония. Критерии исключения: больные с вторичными опухолевидными поражениями; тяжёлые сопутствующие заболевания, кахексия, глубокая панцитопения, не позволяющая проводить химиотерапию (XT).
Была изучена и проанализирована структура инфекционных и неинфекционных осложнений лейкозов в зависимости от их формы и вида. Инфекционные осложнения развивались в зависимости от стадии острого и хронического лейкоза. Из 169 пациентов с ОЛ в стадии первой атаки были 73(43,1%)чел., в стадии рецидива - 37 (22,0%), неполной ремиссии - 43 чел. (25,4%), в терминальной стадии - 16 (9,4%) чел.Из 104 пациентов с ХМЛ у 73 (70,1%) установлена развернутая стадия заболевания, у 31(28,9%) -терминальная стадия заболевания.
Из 26 больных с ХЛЛ у 19 (73,0%) установлена развернутая стадия заболевания, у 7(27,0%) - терминальная стадия. Диагноз основывался на данных жалоб, анамнеза, клинических, рентгенологических и лабораторных методов исследования (гемограммы, миелограммы).При ОМЛ обнаружена пневмонии у 43 (52,0%)чел., при ОЛЛ - у 7 (12,5%). В терминальной стадии заболевания - у 5(16,6%) из 31 паиентов с ХМЛ и у 2(7,6%) из 26 больных с ХЛЛ - обнаружена пневмония. Рис 1. Дизайн исследования Возрастно-половая характеристика обследуемых лиц представлена в таблице 3.
Анализируя возрастно-половые особенности обследуемых больных, необходимо отметить, что среди пациентов ОЛ и ХЛ превалировали мужчины. Во всех группах обнаружены статистически значимые различия в возрастном аспекте. Острый лейкоз в основном встречался в молодом и трудоспособном возрасте (18 - 37 лет), Хронический лейкоз,в основном, отмечен среди пациентов среднего и пожилого возраста (от 49- 68 лет). Среди пациентов с ВП в возрастном аспекте статистически значимых различий не было.
Большинство исследователей подтверждают, что условия проживания непосредственно влияют на уровень и структуру онкологической заболеваемости, в том числе на уровень распространенности лейкозов среди городской и сельской популяции [ 80 ]. Социально-бытовые условия, проживание в неблагополучных вредных регионах, а также занятость на производстве с воздействием канцерогенных веществ оказывают влияние на уровень заболеваемости населения онкологической патологией [81,64,92;61].
Обращает на себя внимание характер жилья и плотность заселения. Анализируя полученные данные, необходимо отметить, что большинство пациентов с острыми и хроническими лейкозами проживали в неблагоустроенных домах (83%) и квартирах (17%). В одной комнате проживали от 6-9 и более человек (77%), что указывало на высокую скученность. Сопутствующие заболевания, у пациентов с ОЛ, осложненнымпневмонией, и без неё представлены в таблице 4 Таблица 4 Сопутствующие заболевания у пациентов с ОЛ, осложненным пневмонией, и без нее
Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными обследованиями проведены следующие методы исследования: стернальная пункция с морфологическим и цитохимическим исследованием костного мозга-маркерные реакции на миелопероксидазу (методом Кваглино в модификации Р.П.Нарциссова), содержание фосфолипидов - в реакции с Суданом чёрным (по Shechan и 8гогеу),цитологическое исследование спинно-мозговой жидкости.микроскопия мазка мокроты, микробиологическая структура мокроты, биохимические, иммунологические показатели крови, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы.
Микробиологическую структуру мокроты исследовали по методу Dixon- Miller в модификации Л.Г. Селиной [1998].
Ультразвуковые исследования проводились аппаратом "SonostarSS-7" (2013г). Они включали оценку Эхо - структуры органов грудной и брюшной полости и периферических лимфатических узлов).Компьютерную томографию проводили по показаниям на аппарате "Toshiba". При подозрении на септицемию брали кровь на стерильность. Фенотипирование лимфоцитов проводили с использованием моноклональных антител методом непрямой иммунофлуоресценции (использовались анти-СО-моноклональные антитела института иммунологии г. Москвы - определяли CD3, CD4, CDs, CD20), концентрации иммуноглобулинов А, М, G определяли в сыворотке крови по G. Mancini (1963) методом радиальной иммунодиффузии с использованием моноспецифических антисывороток подсчётом лейкоцитарной формулы.
Исследование функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) проведено методом электрокардиографии (ЭКГ) «(CardiofaxECC - 9320 OK, NihonKonden» (Япония, 2005), по показаниям эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате «Toshiba» (2008).
Рентгенологическое исследование легких всем обследуемым проводилось в соответствии с требованиями, предъявляемыми к этой процедуре [Виннер М.Г. и соавт, 1992].
Степень гематологической токсичности химиопрепаратов определяли согласно критериям ВОЗ по шкале токсичности CommonToxicityCriteria NCIC (табл. 5). Таблица 5
Степень выраженности побочных действий определяли по 5 степенямвыраженности побочных действий химиопрепаратов - от 0 до 4. При 0 степени не наблюдаются изменения в самочувствии больного и данных исследования. При 1 степени могут быть незначительные изменения, которые не влияют на общую активность больного и не требуют вмешательства врача. При 2 степени отмечаются умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного; лабораторные данные существенно изменены и требуют коррекции. При 3 степени имеются резкие нарушения, требующие активного лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии, 4 степень опасна для жизни и требует немедленной отмены химиотерапии.
Статистический анализ. Статистическую обработку первичного материала проводили на ПК с помощью применения прикладного naKeTaStatistica 6,0. Вычисляли средние значения (М) и стандартную ошибку (+т), относительные величины (р) и их ошибку (+тр). Для проверки нулевой гипотезы и для сравнения средних величин достоверность различий выборок определяли и по U-критерию Манна -Уитни, а для относительных величин - по критерию%2- Сравнение нескольких групп проводилось с помощью критерия ANOVA Н-критерий Круспала-Уоллиса. Корреляционный анализ проводили по непараметрическому методу Спирмана. Нулевая гипотеза при анализе данных опровергалась при р 0,05.
Структура и особенности кожно-висцеральных поражений у пациентов с различными формами лейкоза
В половине случаев у пациентов с ОМЛ, осложнённым пневмонией, встречался сухой кашель, в отличие от больных с обычной ВБП (53,4% и 35,6%). Продуктивный кашель со слизистой мокротой в 3,5 раза чаще отмечен у пациентов с обычной ВБП чем у лиц с ОМЛ, осложненным пневмонией. Кашель с прожилками крови в мокроте 4,6 раз чаще отмечен у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией в сравнении с лицами с ВБП(44,1% и 9,5%). Ржавая мокрота в основном встречалась при крупозной пневмонии в обеих группах, но у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией, кровохарканье было более продолжительным в связи с наличием тромбоцитопении.
У пациентов обеих группслизисто-гнойная и гнойная мокрота встречалась в основном у больных, страдающих ранее хроническими заболеваниями бронхов. Пациенты с ОМЛ без пневмонии и с пневмонией жаловались на проливную потливость (67,5% и 83,7%), тогда как у пациентов с ВБП - отмечалась умеренная потливость (35%).
Одышка в покое встречалась у 33 (82,5%)пациентов с ОМЛ без пневмонии и у всех -43 (100,0%) пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией, а среди лиц с ВБП этот показатель составил всего у 9,5% (7 чел.). Жалобы на ознобв 1,2 раза превалировали у больных с ОМЛ, осложненным пневмонией, по сравнению с больными с ОМЛ без пневмонии, и в 6 раз чаще встречалась, чем у пациентов с обычной ВБП, р 0,05.
Боли в грудной клетке чаще встречались у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией (17% и 9%)и отличались между собой по интенсивности и характеру боли (р 0,001).У пациентов ОМЛ, осложненным пневмонией, боль была интенсивной, непереходящей, снеопределенной локализацией, тогда как у больных с обычной ВБП боль была менее интенсивной, колющего характера, с определенной локализацией, не длительной и связанной экскурсией дыхания. Большинство больных с ОМЛ, осложненным пневмонией по отношении пациентов с ОМЛ без пневмонии и ВБП, жаловались на головную боль (78,0%; 33,0%; 15,0%)и боли в костях (50,2%; 30,0% и 6,9%).
По частоте сухого кашля при поступлении обнаружено различия между группами почти в 1,5 раза (53,4% и 35,6%)(р 0,05).
Частота регистрации основных клинических симптомов у пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией представлена в таблице 11. Таблица 11 Частота регистрации основных клинических симптомов у пациентов острым лейкозом, осложненным пневмонией Основные клинические симптомы ОМЛ безпневмониип=40 ОМЛ+спневмониейп=43 ВБПп=73 Pi Р2
Одышка в покое: 33 82,5 43 100,0 7 9,5 0,01 0,001 при физической нагрузке: 17 42,5 66 90,4 Боли в грудной клетке: интенсивная 3 7,5 19 44,2 0,001 неинтенсивная 7 9,5 длительная 19 44,2 не длительная 7 9,5 Диарея 7 17,5 16 37,2 0,05 Боли в животепо всей поверхности живота 9 22,5 15 34,9 0,05 оссальгии 12 30,0 23 53,5 3 4,1 0,05 0,01
Примечание:рі- статистически значимые различия показателей между пациентами с ОМЛ и ОМЛ с пневмонией; pi— статистически значимые различия показателей между пациентами с ОМЛ с пневмонией и ВБП (по критерию х2).
При анализе аускультативных данных,у больных обеих групп отмечены статистически значимые различия над пневмоническим инфильтратом по типу ослабления везикулярного (100,0%; 100,0%) и жесткогодыхания (55,0% и 23,0%), локальных влажных мелкопузырчатых (80,8% и 65,0%), крепитирующих и сухих свистящих хрипов (17% и 10,8%) (р 0,05), (р 005).
Необходимо отметить, что сухие, свистящие хрипы в основном встречались при наличии бронхообструктивного синдрома у лиц, страдающих ВП, крепитизируюшие хрипы при - крупозной пневмонии.
Таким образом, сопоставление клинических симптомов ОМЛ, осложненным пневмонией, и без неё показало различия между ними по выраженности интоксикационного и анемического синдрома.
При исследовании периферической крови у больных с ОМЛ, осложнённым пневмонией, установили, что степень изменений в гематологических показателях зависит не только от выраженности воспалительного процесса, но и стадии, и формы заболевания (табл. 12).
Врачи не уделяют должного внимания при интерпретации показателей гемограммы. В большинстве случаев врачи в сельских местностях ограничиваются определением «тройки»: всего три показателя — гемоглобин, СОЭ и количество лейкоцитов.В городских и республиканских клиниках РТ в практической деятельности часто назначают общий анализ крови (концентрация гемоглобина, число эритроцитов и лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов). Такие высокоинформативные показатели крови как уровень тромбоцитов, количество ретикулоцитов, гематокрит, остаются без должного внимания.
Сравнительная оценка показателей гемограммы у пациентов с ОМЛ, осложнённым пневмонией, ОМЛ без пневмонии и с обычной ВБП представлены в таблице 12. Таблица 12
Сравнительная оценка показателей гемограммы у пациентов с ОМЛ без пневмонии,ОМЛ, осложненным пневмонией и с обычной внебольничной пневмонией
Структура микрофлоры мокроты у пациентов с ОМЛ, осложнённым пневмонией, существенно отличались от микрофлоры мокроты пациентов, страдающих обычной ВБП и приведённых литературных данных.
Из 43 пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией, только у 19 (44,1%) кашель был продуктивным.
У пациентов с ОМЛ микоплазменная структура мокроты (Mycoplasmapneumoniae) встречалась в больше половины случаев - у 12 (63,1%) и у 4 (5,4%) чел- с ВБП, при этом в обеих группах в основном преобладала инфекция, вызванная родом Candida. Возможно, это связано с многократным, необоснованным получением антибактериальной терапии со стороны пациентов.
В 25% случаев ОМЛ с пневмонией обнаружены пневмоцисты, S.aureus отмечалась у 9 (47,3%) чел. с ОМЛ и у 33 (45,2%) - с ВБП, S. pyogenius- у 13 (68,4%) с ОМЛи у 27 (36,9%)- с ВБП, Klebsiella - 3 (15,7%) с ОМЛ и у 5 (6,8%) - с ВБП.
У пациентов с обычной ВБП, в основном преобладала-моноинфекция- S.aureus (45,2%), S. pyogenius (37%), Mycoplasmapneumoniae (5%), тогда как у пациентов с ОМЛ встречалась микробная ассоциация мокроты (рис. 8).
В 77% случаев микробная ассоциация была образована тремя возбудителями (S.aureus, S. pyogenius, Mycoplasmapneumoniae), в 18% случаев - двумя возбудителями, в 5% случаев- более трех возбудителей.
Состояние микрофлоры мокроты у пациентов с острым миелоидным лейкозом, осложненным пневмонией
Диагноз острый и хронический лейкоз ставился согласно утверждённой Всемирной организацией здравоохранения Международной классификации болезней (10 пересмотра) и на основании Франко-Американо-Британской (FAB-1976) классификации (когда при ОЛ субстрат опухоли составили бластные клетки, при хронических лейкозах - созревающие и зрелые клетки). При обнаружении в цереброспинальной жидкости цитоза выше 10 в 1 мкл и обязательно бластных клеток был выставлен диагноз - нейролейкемия.
Критерии включения: подтверждённый диагноз: ОМЛ на основании клинико-гематологических, цитохимических и цитогенетических исследований костного мозга; клинико-рентгенологически подтверждённый диагноз: пневмония.
Критерии исключения: больные с вторичными опухолевидными поражениями; тяжёлые сопутствующие заболевания, кахексия, глубокая панцитопения, не позволяющая проводить химиотерапию (XT).
Была изучена и проанализирована структура инфекционных и неинфекционных осложнений лейкозов в зависимости от их формы и вида.
Инфекционные осложнения развивались в зависимости от стадии острого и хронического лейкоза. Из 169 пациентов с ОЛ в стадии первой атаки были 73(43,1%) чел., в стадии рецидива - 37 (22,0%), неполной ремиссии - 43 чел. (25,4%), в терминальной стадии - 16 (9,4%) чел.Из 104 пациентов с ХМЛ у 73 (70,1%) установлена развернутая стадия заболевания, у 31(28,9%) - терминальная стадия заболевания. Из 26 больных с ХЛЛ у 19 (73,0%) установлена развернутая стадия заболевания, у 7(27,0%) - терминальная стадия. Диагноз основывался на данных жалоб, анамнеза, клинических, рентгенологических и лабораторных методов исследования (гемограммы, миелограммы). При ОМЛ обнаружена пневмонии у 43 (52,0%) чел., при ОЛЛ - у 7 (12,5%). В терминальной стадии заболевания - у 5(16,6%) из 31 паиентов с ХМЛ и у 2(7,6%) из 26 больных с ХЛЛ - обнаружена пневмония. Анализируя возрастно-половые особенности обследуемых больных, необходимо отметить, что у пациентов обеих групп превалировали мужчины. Во всех группах обнаружены статистически значимые различия в возрастном аспекте. Острый лейкоз в основном встречался в молодом и трудоспособном возрасте (18- 37 лет), Хронический лейкоз в основном встречались у пациентов среднего и пожилого возраста (от 49-68 лет). Среди пациентов с ВП в возрастном аспекте статистически значимых различий выявлено не было.
Пациенты с ОМЛ, осложненным пневмонией, отличаются отягощенным преморбидным фоном. У пациентов с ОМЛ, осложненным пневмонией, в 67,3% случаев наблюдалось сочетание с острым бронхитом; в 16,2%- с хроническим бронхитоми; в 25,5% -с хроническим холециститом и панкреатитом; в 13,9% - с хроническим пиелонефритом; 11,6% случаев хроническим эрозивным гатритом.
В целом, 89,0% пациентов с ОМЛ с пневмонией имели сочетание с двумя или несколькими сопутствующими патологиями, в отличие от пациентов собычной ВБП.
Хронический бронхит в 11,6 раза (р 0,01), острый бронхит в 7 раз(р 0,001), хронический холецистит в 3,7 раза (р 0,01), хронический панкреатит в 6,2 раза (р 0,001)чаще встречались у пациентов с ОМЛ с пневмонией по отношению к пациентам с обычной ВБП.
Таким образом, вышеуказанные факторы риска и сопутствующая патология усугубляют течение ОМЛ, осложненного пневмонией. За 2013 год из общего количества поступивших больных с острым и хроническим лейкозом в половине случаев составили пациенты из Согдийской области (52,5% и 53,6), из Хатлонской области, РРП госпитализировано почти в 2 раза меньше (26,0% и 24,3%) и из г. Душанбе всего поступили 5 (1,7%) чел. с ОЛ и 3 (2,4%) -с ХЛ. Самый малый процент поступления из ГБАО составили - 4 (1,2%) чел.с ХЛ.
Необходимо отметить, что у пациентов Согдийской области ХМЛ в 5 раз чаще встречались по отношению к пациентам с ХЛЛ. Что интересно, среди пациентов Согдийской области со всех случаев поступивших больных с ХЛ составили ХМЛ, только один случай с ХЛЛ. Острый лимфоидный лейкоз в 2,4 раза чаще встречался среди больных, поступивших из РРП, при этом ведущее место в структуре заняли ХМЛ (83,8%) и ОМЛ(42,0%).
Самый малый процент поступления отмечался среди поступивших пациентов из ГБАО. По данным П.Н. Шофакирова за 10 лет (1996-2005) ни одного случая лейкоза в ГБАО не встречалось. Подавляющее большинство населения в ГБАО составляют жители сельских местностей, употребляющие экологически чистые продукты собственного производства без использования химических удобрений, возможно в связи с этим уровень гемабластозов сравнительно низкий [90].
Основными факторами риска развития РФ Л в РТ явились: занятость мужчин с сельскохозяйственными работами (49,1% и 36,2%), связь с сельскохозяйственными пестицидами (45,5% и 18,5%), многодетность семьи (43,1% и 54,0%), контакт с химическими реагентами (отравление бензолом) (42% и 45,0%), отравление левомицитином(26,6% и работа в типографии(0,5%), профессиональные радиационные воздействия на отцов (4,1% и 2,1%), наследственная отягощённость(17,1% и 6,45%), частые токсикозы у беременных (14,7% и 4,8%), курение сигарет (15,9% и 5,6%), не известная причина (15,9% и 5,6%).
Занятость мужчин с сельскохозяйственными работами - 1,3 раза (р 0,05) связь с сельскохозяйственными пестицидами - в 2,4 раза (р 0,001); использование красителей для волос и отравление левомицетином - в 1,4 раза (р 0,001 наследственная отягощенность и курение сигареты - в 2,6 раза(р 0,01); искусственное вскармливание - в 4,2 раза (р 0,05) чаще встречались у пациентов с О Л по отношению к пациентам с ХЛ. Среди остальных факторов риска статистически значимых различий не было.В процессе научного исследования выявлено, что течение клиники, прежде всего, зависит от формы лейкоза, степени влияния факторов риска, тяжести заболевания, выраженности основных клинических синдромов, присоединения инфекционных и неинфекционных осложнений, распространённости воспалительного инфильтрата в легких, степени висцеральных поражений внутренних органов, от преморбидного фона организма, социально-экономических условий пациента, образа жизни и иммунног Присоединение инфекционных и неинфекционных осложнений гораздо больше влияло на течение клиники РФ Л. Наиболее часто инфекционные осложнения развивались у пациентов с острым лейкозом.
Изучение структуры инфекционных осложнений у пациентов с острым лейкозом показало, что наиболее часто встречались пневмонии - у 43 (25,4%) чел.,далее на втором плане выступают кардиальные осложнения: миокардиодистрофия - у 39 чел. (23,0%), миокардит - у 35 (20,7%). Из желудочно-кишечных расстройств чаще встречались язвенно-некротический стоматит - у 23 (13,6%), энтеропатии - у 19 (11,2%) чел. Необходимо отметить, что из неинфекционных осложнений наиболее часто у пациентов с ХЛ встречались кожные проявления:топический дерматит (18,5%), крапивница (18,5%); эритродермия (15,7%), алопеции (12%), узелки (12,0%). Опоясывающий лишай и нейролейкемия всего наблюдались у 3 (2,4%) чел.Что интересно, кожный зуд у пациентов с ОЛ (21,8%), в основном, встречался в начальной стадии заболевания, а у пациентов с ХЛ (14,5%) - в терминальной стадии о статуса.