Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Распространенность кардиоваскулярных нарушений, роль маркеров неспецифического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза у пациентов с СД 2 15
1.2 Механизмы кардиоваскулярных нарушений при СД
1.2.1 Диастолическая дисфункция ЛЖ как маркер ранних функциональных нарушений миокарда 21
1.2.2 Эндотелиальная дисфункция в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2. 24
1.2.3 Особенности ишемического повреждения миокарда при СД 2 26
1.2.4 Диабетическая кардиомиопатия – специфическое повреждение миокарда при СД 2 .31
1.3 Результаты некоторых клинических и экспериментальных исследований о
влиянии миметика ГПП-1 на кардиоваскулярные нарушения при СД 2 .32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование 44
2.2 Критерии включения, невключения в исследование 44
2.3 Клинические показатели обследуемых пациентов 45
2.4 Дизайн исследования 47
2.5 Характеристика методов исследования 49
2.5.1 Клинические методы исследования .49
2.5.2 Лабораторные методы исследования 50
2.5.3 Функциональные методы исследования
2.6 Статистическая обработка результатов исследования 54
2.7 Этика .56
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1 Клинические данные больных, участвующих в исследовании .57
3.1.1 Клинические данные больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания .58
3.1.2 Клинические данные больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена 60
3.2 Показатели углеводного, липидного обмена больных, участвующих в исследовании 61
3.2.1 Показатели углеводного, липидного обмена больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания 62
3.2.2 Показатели липидного обмена больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена 64
3.3 Маркеры неспецифического воспаления больных СД 2 .65
3.3.1 Уровень маркеров неспецифического воспаления больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания 67
3.3.2 Уровень маркеров неспецифического воспаления больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена 68
3.4 Результаты инструментального обследования, уровня Nt-pro BNP больных
СД 2 68 3.4.1 Результаты инструментального обследования, уровень Nt-proBNP больных СД 2 с различной продолжительностью заболевания 71
3.4.2 Результаты инструментального обследования, уровень Nt-proBNP больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена .74
3.5 Исследуемые параметры у больных СД 2 в динамике через 6 месяцев лечения 78
3.5.1 Клинические параметры у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 эксенатидом и стандартной сахароснижающей терапией 79
3.5.2 Показатели углеводного, липидного обмена у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 и стандартной сахароснижающей терапией .80
3.5.3. Маркеры неспецифического воспаления на фоне лечения .82
3.5.4 Результаты инструментального обследования, уровня Nt-proBNP у пациентов СД 2 на фоне лечения миметиком ГПП-1 и стандартной сахароснижающей терапией .84
3.6 Статистический анализ полученных результатов 89
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 102
Перспективы дальнейшей разработки темы 113
Выводы
Практические рекомендации 116
Список используемых сокращений
- Особенности ишемического повреждения миокарда при СД 2
- Клинические методы исследования
- Показатели липидного обмена больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена
- Маркеры неспецифического воспаления на фоне лечения
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) во всех странах мира, в том числе в
России, являются самой распространенной патологией и ведущей причиной
смерти, составляя более половины в структуре смертности [инф. бюллетень ВОЗ
№317, 2015; Чазова И.Е., 2015]. Одной из основных причин этого считают
наличие коморбидных состояний, в первую очередь, метаболических нарушений
и сахарного диабета (СД), частота которого по данным статистики вырастет к
2040 году до 642 миллионов против 415 милионов человек в 2015 году [IDF Atlas,
2015]. Известно, что развитие микро - и макрососудистых осложнений при СД 2
типа 2 (СД 2) находится в прямой зависимости от уровня гликемии [ADA, 2007;
Маслова О.В., Сунцов Ю.И., 2011], однако важную роль в развитии
иммуновоспалительных реакций в стенке сосудов играют маркеры
неспецифическогов воспаления: С–реактивный белок (СРБ), фактор некроза
опухоли альфа (ФНО-), уровень которых непосредственно связан с риском
развития ССЗ и их осложнений [Безбородова Т.А., 2014; Насонов Е.Л.,2002; Cesari
M.,2003]. В Объединенных рекомендациях Европейской Ассоциации по изучению
диабета (EASD) и Европейского общества кардиологов (ESC) от 2014 г.
подчеркнута важная роль дисфункции эндотелия и сосудистого воспаления при
СД 2 и указано, что изменение сердечно-сосудистой системы не нивелируется
даже при адекватном контроле гликемии, что диктует необходимость
комплексной патогенетической стратегии лечения [Рекомендации EASD/ESC,
2014]. В связи с такой задачей особого внимания заслуживают препараты
инкретинового ряда, которые кроме своего сахароснижающего действия в
пилотных исследованиях продемонстрировали кардиопротективные эффекты
[Buse J.B., 2008; Cabou C., 2008, Ban K, 2008; Cabou C., 2008; Deacon CF,2012;
Lonborg J., 2012]. Вышеуказанное свидетельствует о необходимости изучения
маркеров неспецифического воспаления у больных СД 2 с целью раннего
прогнозирования риска развития ССЗ и их осложнений и
индивидуализированного подбора сахароснижающих препаратов, способных кроме сахароснижающего эффекта влиять на выраженность воспалительного процесса в сосудистой стенке.
Цель исследования
Оценить риск развития кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом типа 2 и возможность коррекции этих осложнений с включением в комплексную сахароснижающую терапию миметика глюкагон-подобного пептида-1 эксенатида.
Задачи исследования
1. По данным анамнеза, клинико-лабораторным и инструментальным методам
исследования оценить распространенность сердечно-сосудистой патологии,
нарушений липидного и жирового обменов у больных сахарным диабетом типа 2
с различной длительностью и степенью компенсации заболевания.
2. Определить уровни высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ),
фактора некроза опухоли альфа (ФНО-) как маркеров неспецифического
воспаления у больных сахарным диабетом типа 2 в стадии субкомпенсации и
декомпенсации при различной длительности заболевания.
3. Определить уровень натрийуретического пептида (Nt-proBNP) и сопоставить
его значения с показателями диастолической функции левого желудочка в
обследуемой группе пациентов.
4. Оценить наличие возможных корреляционных взаимосвязей между уровнем
маркеров неспецифического воспаления - вч-СРБ, ФНО-, а также Nt-proBNP с
клинико-лабораторными и инструментальными параметрами у больных сахарным
диабетом типа 2.
5. Исследовать функциональное состояние сосудистого эндотелия с применением
пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии и диастолическую функцию
левого желудочка по данным ЭХО-КГ у этой категории пациентов.
6. Оценить влияние миметика ГПП-1 эксенатида в комплексной
сахароснижающей терапии на клиническое состояние, параметры углеводного, липидного, жирового обменов, функциональное состояние сосудистого эндотелия и диастолическую функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом типа 2.
Научная новизна работы
В результате проведенного исследования получены новые данные об уровне
маркеров неспецифического воспаления у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Впервые показано, что независимо от наличия кардиоваскулярной патологии у
всех больных сахарным
диабетом типа 2 выявляется повышение уровня маркеров неспецифического
воспаления: вч-СРБ, что определяет средний и/или высокий риск сердечно
сосудистых осложнений и повышение ФНО-, величина которого в большей
степени ассоциируется с длительностью сахарного диабета. Установлено, что
диастолическая дисфункция левого желудочка при неизмененных уровнях Nt-
proBNP может рассматриваться в качестве раннего и обратимого маркера
нарушений функционального состояния сердца у пациентов с
некомпенсированным сахарным диабетом типа 2, в то время как дисфункция эндотелия, чаще выявляемая при длительности заболевания, превышающей 5 лет, не зависит от степени компенсации сахарного диабета и существенно не меняется на фоне адекватной сахароснижающей терапии.
Впервые показано, что комбинированная сахароснижающая терапия с включением миметика ГПП-1 эксенатида приводит не только к компенсации углеводного обмена, но и к уменьшению воспаления в сосудистой стенке, что проявляется достоверным снижением всех параметров иммунокомплексного воспаления – вч-СРБ, ФНО-, а также к улучшению диастолической функции левого желудочка, но не оказывает существенного влияния на дисфункцию эндотелия, что может быть связано с небольшим периодом (6 месяцев) лечения и наблюдения.
Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что у больных сахарным диабетом типа 2 независимо от длительности заболевания выявляются признаки неспецифического иммуннокомплексного воспаления, что проявляется повышением его маркеров – вч-СРБ и ФНО-. На фоне адекватной сахароснижающей терапии, включающей миметик ГПП-1 эксенатид выявлено достоверное снижение уровня маркеров вч-СРБ и ФНО-, что отражает кардиопротективные эффекты терапии и такое лечение может быть рекомендовано пациентам СД 2 с сопутствующей кардиоваскулярной патологией. Подтверждено, что диастолическая дисфункция левого желудочка может быть ранним и обратимым механизмом нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при компенсации углеводного обмена у пациентов СД 2 в отличие от эндотелиальной дисфункции, коррекция которой должна быть более продолжительной.
Методология и методы исследования
Исследование проводилось на основе всестороннего комплексного
обследования больных СД 2 с использованием клинических, лабораторных,
инструментальных методов, полученные результаты проанализированы
современными методами статистической обработки. Перед началом
обследования было получено информированное согласие пациентов на участие в исследовании. Материал и методы исследования подробно изложены в одноименной главе диссертации. Использованный в диссертационной работе комплекс клинико-функционального обследования пациентов СД 2 позволил оценить имеюшийся кардиоваскулярный риск и влияние сахароснижающей терапии, в том числе с применением миметика ГПП-1 эксенатида на клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические параметры в исследуемой группе пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У всех больных СД 2 независимо от степени компенсации и длительности заболевания имеют место нарушения жирового, липидного обмена и высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Повышение уровня маркеров неспецифического воспаления –вч-СРБ, ФНО- ассоциируется с наличием иммунокомплексного воспаления и средним и/или высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов СД 2 независимо от наличия кардиоваскулярной патологии.
-
Диастолическая дисфункция левого желудочка в сочетании с референсными значениями Nt-proBNP может являться ранним, но обратимым маркером функционального нарушения сердечно-сосудистой системы у пациентов с СД 2.
-
Включение в комплексную сахароснижающую терапию миметика ГПП-1 эксенатида способствует нормализации показателей углеводного обмена, улучшению параметров гомеостаза и снижению степени неспецифического иммунокомплексного воспаления.
Степень достоверности результатов
Работа выполнена на достаточном количестве пациентов: 74 больных СД 2,
разделенных на 2 группы по характеру сахароснижающей терапии (54 ч. –
получающие миметик ГПП-1 эксенатид и 20 ч., получающие стандартную
сахароснижающую терапию – метформин и препараты сульфонилмочевины или
комбинированное лечение инсулином и таблетированными сахароснижающими
препаратами) с использованием современных методов диагностики
(клинических, биохимических, инструментальных, функциональных) и
современных средств обработки полученных данных. Результаты исследования внедрены в работу реальных объектов.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета, кафедры госпитальной терапии №2
лечебного факультета и кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного
факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ 27.10.2016
(протокол № 36). Материалы диссертации доложены на научно-практической
конференции «Профилактика 2015» (Москва, 2015); VII Всероссийском конгрессе
эндокринологов (Москва, 2016); V Международном форуме кардиологов и
терапевтов (Москва, 2016); II Съезде Евразийской Ассоциации Терапевтов (Ереван, 2016); Конференции по кардиоэндокринологии (Москва, 2016); IV Международном конгрессе «Профилактика и лечение метаболических нарушений и сосудистых заболеваний. Междисциплинарный подход» (Москва, 2016).
Реализация и внедрение полученных результатов
Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического
отделения лечебно-реабилитационного центра «Минэкономразвития России», а также используются в педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней стоматологического факультета и эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста,
иллюстрирована 17 рисунками, 29 таблицами, 2 клиническими примерами. Работа
представлена введением, главами, содержащими литературный обзор, материалы
и методы исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение.
Диссертация имеет заключение, выводы, практические рекомендации,
библиографический указатель, который включает 67 отечественных и 139 зарубежных источников.
Особенности ишемического повреждения миокарда при СД 2
В последние годы было проведено множество исследований, которые показали, что при СД 2 атеросклеротические изменения в сосудах сходны с таковыми у лиц без СД, но имеют следующие различия: раннее развитие и быстрое прогрессирование процесса, мультисегментарность и симметричность поражения артерий среднего и мелкого калибра [2,8,9,119]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) считается одним из основных пусковых факторов развития атеросклероза, часто сопутствует диабету и является предиктором кардиоваскулярных заболеваний [91]. Благодаря своим функциям: регуляции тонуса сосудов, участию в гомеостазе свертывающей системы крови, регуляции проницаемости стенок сосудов, образованию молекул адгезии - эндотелий является первой линией физиологической защиты от развития атеросклероза. Выявляемые при СД 2 метаболические изменения: гипергликемия, увеличение свободных жирных кислот, инсулинорезистентность, окислительный стресс вызывают молекулярные изменения, которые приводят к эндотелиальной дисфункции и в дальнейшем развитию и прогрессированию атеросклероза. Основными проявлениями эндотелиальной дисфункции является нарушение эндотелийзависимой вазорелаксации сосудов и повышеннная адгезивность эндотелиальной выстилки сосуда [95]. Основная причина изменения эндотелий зависимой взорелаксации – снижение продукции оксида азота (NO). Так как NO – одно из основных веществ, регулирующих функцию эндотелия, то его называют базовым фактором атерогенности [184]. Недостаточная продукция эндотелием NO в результате снижения активности eNOS –синтазы и более часто встречающееся усиленное разрушение NO свободными радикалами кислорода приводят не только к снижению релаксации сосудов и их спазму, но и к повышению пролиферации гладкомышечных клеток, проницаемости сосудов, тромбообразования и экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиалных клеток. Кроме того, дисфункция эндотелия при СД 2 характеризуется повышенным образованием вазоконстрикторов [137]. Все эти процессы приводят к повреждению сосудов и укоренному формированию атеросклеротической бляшки. Важно отметить, что при СД 2 кроме гипергликемии существуют другие факторы, запускающие эндотелиальную дисфункцию: инсулинорезистентность, дислипидемия, оксидативный стресс [6].
Учитывая важность вклада эндотелиальной дисфункции в развитие кардиоваскулярных нарушений при СД 2, при лечении необходимы препараты, имеющие кроме сахароснижающих свойств дополнительные действия в плане улучшения эндотелиальной функции. Из сахароснижающих препаратов по результатам исследований таким действием обладают недавно появившиеся миметики ГПП-1. Лечение агонистами ГПП-1 приводит к снижению уровня активатора плазминогена-1 у пациентов СД 2, а также усиливает супрессивный эффект на активацию ядерного фактора NF-kB и NF-kB-зависимую экспрессию различных генов, ответственных за воспалительный эффект, ингибирует экспрессию ФНО- и молекул клеточной адгезии (VCAM-1, Е-селектин, ICAM-1), что приводит к вазопротективному и противовоспалительному действию [111,153,200].
У пациентов с СД 2 существует повышенный риск развития всех форм ИБС. В структуре смертности пациентов с СД 2 лидирующую позицию занимает инфаркт миокарда (54,7%), инсульт (29%) против онкологии(10%), инфекции (6,7%), комы (3,1%) [140]. Точные причины ускоренного развития атеросклероза у больных СД 2 остаются невыясненными. Однако, по данным Фрамингенского исследования, традиционные факторы риска ИБC у больных СД 2 выявляются в 1,4-4,1 раза чаще, чем у населения, не имеющего этого заболевания [159]. Наличие СД 2 связано с существованием не одного, а сразу нескольких факторов риска ИБС. Связью между общепринятыми факторами риска ИБС и СД 2 объясняют до 50% повышенного риска возникновения у этих больных ИБС [31,167]. Результаты некоторых исследований показывают, что процессы диабетического атеросклеро за подобны таким же процессам при недиабетическом атеросклерозе (то есть воспалению), но усиленны и протекают более быстро [8,167]. Показано, что у пациентов с диабетом определяется высокая активность факторов, типичных для недиабетического атеросклероза (адгезивные молекулы, оксидативные субстанции, цитокины, нарушение прокоагулянтного баланса), но некоторые механизмы являются специфическими для пациентов с диабетом (в первую очередь, гипергликемия, а также некоторые метаболические процессы).
Можно выделить следующие механизмы патогенеза атеросклероза при диабете: - метаболические: гипергликемия, инсулинорезистентность, диабетическая дислипидемия. Для больных СД 2 типичны количественные и качественных изменения липопротеидов крови: выявляют гипертриглицеридемию, уменьшение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), увеличение количества холестерина низкой плотности (ХС-ЛПНП). Из структурных изменений липопротеидов у больных СД 2 выявляется гиперпродукция малых плотных ЛПНП. Изменение структуры липопротеидов возникает в результате перекисного окисления входящих в их состав липидов и неферментативного гликирования аполипопротеинов. Такого рода изменения могут приводить к возникновению атеросклероза в отсутствие количественных изменений липопротеидов [60,114]. - гликозилирование и оксидативный стресс: в результате уменьшения антиоксидантной защиты и повышенного образования свободных радикалов образуются избыточные количества конечных продуктов гликозилирования; моноциты крови «прилипают» к эндотелию сосудов – эти процессы являются пусковыми механизмами атеросклеротического поражения сосудистой стенки [23]. - эндотелиальная дисфункция: снижение синтеза и биодоступности оксида азота, которое связано с гипергликемией, оксидативным стрессом, инсулинорезистентностью[118]. - воспаление: избыточный синтез цитокинов, важным фактором при диабете является повышенное образование растворимых липопротеинсодержащих иммунных комплексов[118]. - тромботические: для СД 2 характерно нарушение функции тромбоцитов, под воздействием гиперинсулинемии отмечается повышение уровня ряда факторов свертывающей системы крови: фибриногена, YII фактора, YIII фактора, фактора Виллебранда, уменьшение активности ингибиторов свертывания (антитромбина, протеина С), повышение уровня ингибитора активаторов плазминогена 1 типа, являющегося ингибитором фибринолиза. Эти изменения приводят к гиперкоагуляции, к снижению фибринолитической активности, способствуют формированию внутрикоронарного тромба [129].
Клинические методы исследования
Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c), который определяли в клинико диагностическом отделении лечебно-реабилитационного центра Минэкономразвития России методом иммунохроматографии на аппарате анализатора гликированного гемоглобина Glycomat DS – 5N11 (Drew Scienific, Великобритания). Аппарат имеет сертификат NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program, США). Образцы венозной крови забирали утром, натощак с этилендиаминтетрауксусной кислотой в качестве антикоагулянта. Использовали гемолизат промытых физиологическим раствором эритроцитов. Разделение гемоглобина на негликированную и гликированную фракции осуществляется с помощью электрофореза на подложке из среды агара. N концевые группы негликированного гемоглобина реагируют с сульфатными группами, что приводит к изменению электрофоретической подвижности. Гликированый гемолобин не проявляет такого свойства и его подвижность остается неизменной, что позволяет определить его как отдельную полосу и измерить на денситометре. Для определения субфракции А1с используется жидкостная хроматография. В колонке для аффинной хроматографии гликированные формы гемоглобина (в основном, А1с) образуют сильные, но обратимые пятичленные комплексы через свои cis-гликольные группы с иммоболизованной борониевой кислотой. Негликированные гемоглобины элюируются с колонки первыми, а гликированные белки - во вторую очередь. Терапевтической целью у пациентов с макрососудистыми осложнениями является уровень гликированного гемоглобина – менее 7,5% [3]. 2.5.3. Функциональные методы исследования ЭКГ регистрировали в 12 отведениях по общепринятой методике на электрокардиографе «Cardi Max – FX 7302» (Япония). Проводился анализ сердечного ритма, желудочкового комплекса QRS, интервала Q.
Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате Mindray («Shenzhen Mindray Biomedical Electronics co.»,) с использованием датчика 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режимах с использованием импульсной и постоянно-волновой допплерографии и цветного допплеровского картирования. Структуру сердца визуализировали в положении больного на левом боку из парастернального доступа по длинной оси левого желудочка и в апикальной четырехкамерной позиции в М- или В-модальном режиме в конце диастолы, а также импульсном режиме доплеровской ЭХОКГ. Анализировалось пять сердечных циклов. Определяли следующие параметры левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический и систолический размер (КДР и КСР) и объем (КДО и КСО), ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ,%), толщину миокарда задней стенки (ТЗС) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) ЛЖ в конце диастолы. В качестве нормальных значений для линейных измерений толщины стенок левого желудочка, размеров левого желудочка в диастолу и систолу, а также данных для оценки функции левого желудочка использовали Рекомендации Европейской и Американской ассоциации эхокардиографии для проведения измерений, расчетов, оценки камер сердца и магистральных сосудов [57].
Оценку трансмитрального кровотока проводили в режиме импульсного допплера из верхушечной четырехкамерной позиции. При оценке диастолической функции определялись следующие показатели: максимальная скорость кровотока раннего диастолического наполнения (Е, см/с), максимальная скорость кровотока во время предсердной систолы (А, см/с), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка (DT,мс), время изоволюметрического расслабления (IVRT, мс) и соотношение Е/А. Выделяли следующие типы диастолической дисфункции: гипертрофический, псевдонормальный, рестриктивный [55]. Гипертрофический вариант нарушения ДФЛЖ(нарушение релаксации) определялся при значении Е/А менее 1,0, удлинении IVRT более 100 мс, увеличении DT более 220 мс; рестриктивный – при соотношении Е/А 2,0, уменьшении DT менее 160 мс; псевдонормальный тип нарушения ДФЛЖ определялся значениями Е/А 1,02-2,0, IVRT 60-100 мс, DT 150-220 мс в покое, а при проведении пробы Ваальсавы (задержка дыхания на вдохе и натуживание) – изменение величины Е/А от 1,0 до 1,0. Исследование эндотелиальной функции
Эндотелиальную функцию оценивали ультразвуковым методом в В-режиме линейным датчиком 7,5 МГц с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) по методике D.S. Celermajer et al.(1992) [85], в модификации О.В. Ивановой. Исследование проводилось утром, натощак, в положении больного на спине после 10–15-минутного отдыха. На плечо была наложена манжета сфигмоманометра. При измерении диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик с частотой 7,5 МГц с допплеровской функцией. Изображение оценивалось в одно- и двухмерном режимах. Датчик располагали ниже места наложения манжеты, на 2–10 см выше локтевой ямки. Расстояние между проксимальным и дистальным по отношению к датчику сигналом определяли как базальный диаметр. Пятиминутная компрессия сосуда при нагнетании в манжету давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое АД, измеренное до начала проведения теста являлась стимулом, вызывающим реактивную гиперемию в плечевой артерии. После быстрого снижения давления в манжете в измеряемой части артерии проводились измерения диаметра сосуда на 1, 2 и 3-й минутах после реперфузии, в фазу диастолы. Нормальная реакция - дилатация артерии на фоне постокклюзионной реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция свидетельствовали о снижении вазомоторной функции эндотелия.
Полученные данные были обработаны и сгруппированы в вариационные ряды электронной базы данных для последующей статистической обработки. База данных создана при помощи Microsoft Exel 2013 (Microsoft Corporation, США). Последующую статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistika 6.0 (Statsoft, США) и Exel 2013, а также статистические расчеты выполняли с помощью языка статистического программирования R версии v3.2.0 [157].
Показатели липидного обмена больных СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена
Как видно из таблицы, нарушения систолической функции ЛЖ не выявлено в обеих группах, ФВЛЖ составила 68,84±5,26% у пациентов с продолжительностью заболевания до 5 лет и существенно не отличалась от ФВЛЖ пациентов, имеющих продолжительность заболевания более 5 лет, составив 69,26±4,22%. Уровень Nt-proBNP в среднем не выходил за рамки референсных значений в обеих группах. Анализ данных ЭхоКГ, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ, выявил, что показатель Е/А достоверно не отличался в обеих группах пациентов, составляя 0,84±0,19 в группе пациентов, имеющих продолжительность заболевания до 5 лет и 0,92±0,20 в группе пациентов, болеющих более 5 лет. Вместе с тем распространенность диастолической дисфункции при длительноcти СД 2 более 5 лет оказалась выше, чем при длительности заболевания менее 5 лет (рисунок 10).
Так, половина (50%) пациентов СД 2 с длительностью заболевания более 5 лет имели диастолическую дисфункцию, в то время как она выявлялась только у 37% пациентов с продолжительностью СД до 5 лет.
При изучении влияния длительности заболевания на состояние сосудистого эндотелия было установлено, что в обеих группах пациентов показатель d,% не соостветствовал нормальным значениям, составляя 2,3(-2,2;10,8)% в группе пациентов, болеющих СД 2 до 5 лет и 2,5(-1,85;6,5)% в группе пациентов, с большей продолжительностью заболевания, что свидетельствует об имеющейся ЭД при любой длительности заболевания (рисунок 11).
Количество пациентов, имеющих признаки ЭД 50% 75% Рисунок 11. Количество пациентов СД 2 с эндотелиальная дисфункция и различной продолжительностью заболевания [47]
У пациентов, имеющих продолжительность заболевания более 5 лет, распространенность ЭД встречалась в 75% случаев по сравнению с пациентами, имеющими продолжительность заболевания до 5 лет (50%).
Параметры систолической функции ЛЖ, диастолической функции ЛЖ, функции эндотелия по данным инструментальных исследований, уровень Nt-proBNP у пациентов с СД 2 при различной компенсации углеводного обмена представлены в таблице 13. Таблица 13 – Сравнительная оценка ЭХО-КГ данных у пациентов СД 2 с различной компенсацией углеводного обмена
С помощью критерия Манна-Уитни были найдены статистически значимые различия по средним значениям показателей между больными в группах пациентов с HbA1c 7,5% vs HbA1c 7,5% (Рисунок 12). M-W-критерий Манна-Уитни, Р-уровень значимости
Значимое отличие в показателях Nt-pro BNP было отмечено в группе пациентов, имеющих худшие показатели углеводного обмена, уровень Nt-proBNP составил 48,68(26,68;56,5) пг/мл у пациентов с HbA1c7,5% и 74,28(48,26;132,2) пг/мл у пациентов с HbA1c 7,5%, P= 0,011. Нарушения систолической функции ЛЖ не выявлено в обеих группах, ФВЛЖ составила 67,8 (62,3;71,2) % у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина до 7,5% и 68,1±3,8 % у пациентов с уровне гликированного гемоглобина более 7,5%, соответвтсвуя в обоих случаях нормальным знчениям. Оценка диастолической функции ЛЖ по данным ЭхоКГ показала, что существенных различий в ее частоте у пациентов СД 2 с различной степенью компенсации заболевания не выявлено (рисунок 13). HbA1c менее 7,5 % HbA1c более 7,5%
В обеих группах признаки диастолической дисфункции были выявлены более чем у 70% пациентов независимо от уровня гликированного гемоглобина. Распространенность эндотелиальной дисфункции также была практически одинаковой и не зависела от степени компенсации СД 2 (рисунок 14). HbAlc менее 7,5% 78% Рисунок 14. Эндотелиальная дисфункция ЛЖ у пациентов с различной степенью компенсации углеводного обмена [47] В обеих группах больных признаки нарушения функции сосудистого эндотелия определялись более чем у 80% пациентов. Таким образом, до начала исследования практически все пациенты имели избыточную массу тела или ожирение, уровень компенсации углеводного обмена был неудовлетворительным, у всех пациентов выявлялись нарушения липидного обмена. Продолжительность заболевания не влияла на антропометрические показатели, но способствовала достоверному увеличению средних значений ТГ и тенденцией к росту уровня HbA1c. Худшая компенсация углеводного обмена оказывала негативное влияние на состояние жирового обмена, при декомпенсации углеводного обмена ИМТ оказался достоверно выше.
Вместе с тем большинство пациентов имели повышеный уровень вч-СРБ и ФНО-, что свидетельствует о высоком риске ССЗ. Продолжительность заболевания не влияла на уровень маркеров неспецифического воспаления, но ухудшение компенсации углеводного обмена приводило к ухудшению показателей ФНО- и Nt-proBNP. Признаки нарушения диастолической функции ЛЖ и функции сосудистого эндотелия определялись практически у всех пациентов. При этом установлено, что уровень компенсации углеводного обмена не имеет значимого влияния на показатели диастолической дисфункции ЛЖ и состояние сосудистого эндотелия. Напротив, распространенность нарушений диастолической функции ЛЖ и эндотелиальной функции была достоверно связана с продолжительностью СД 2.
Маркеры неспецифического воспаления на фоне лечения
Как видно из представленных в таблице 26 данных, через 6 месяцев лечения достигнуто улучшение углеводного, липидного обменов, значительно снизился вес, улучшились показатели диастолической функции ЛЖ и функции сосудистого эндотелия. По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных ветвей дуги аорты-отрицательной динамики нет. Пациентка оценивала уровень своего самочувствия в 70 баллов. Представленный клинический случай демонстрирует важность определения дополнительных маркеров cердечно – сосудистого риска у пациентов с СД 2. У пациентки с длительным течением СД 2 без выраженных нарушений липидного обмена уровень маркеров неспецифического воспаления повышен до показателей высокого сосудистого риска, что и было подтверждено выявлением по результатам дополнительных исследований макроангиопатии – выраженного атеросклеротического повреждения эндотелия сонных артерий. Раннее определение уровня маркеров, возможно, позволило бы вовремя изменить тактику лечения и избежать развития сосудистых осложнений и оперативного лечения.
На фоне приема миметика ГПП-1 отмечается положительное влияние на факторы сердечно - сосудистого риска: массу тела, окружность талии, углеводный, липидный обмены, отмечено снижение маркеров неспецифического воспаления, улучшение функции сосудистого эндотелия. Таким образом, добавление к сахароснижающей терапии миметика ГПП-1, возможно, позволит предотвратить развитие дальнейших сердечно-сосудистых осложнений у данной пациентки.
Из анамнеза: сахарный диабет типа 2 выявлен 12 лет назад. При уровне гликемии 12-14 ммоль/л была назначена комбинированная сахароснижающая терапия: метформин и препараты сульфонилмочевины. Пациентка старалась соблюдать рекомендованную ей диету, но часто ощущала неконтролируемые приступы голода, которые компенсировала употреблением большого количества углеводов. За последние 10 лет прибавила в весе более 15 кг. За время лечения доза таблетированных сахароснижающих препаратов была повышена до максимальной, компенсации углеводного обмена достичь не удавалось, уровень гликированного гемоглобина оставался 9-9,5 %, поэтому 4 года назад пациентка была переведена на инсулинотерапию - инсулин продленного типа действия – 38 ед, инсулин короткого типа действия 28 ед /сутки. Гипогликемических состояний за время лечения не отмечала, уровень гликемии в течение дня составлял 9-15 ммоль/л. В анамнезе в течение 16 лет - артериальная гипертония с повышением АД до 180/100 мм рт.ст., получает комбинированную антигипертензивную терапию пенриндоприлом и индапамидом, на фоне лечения цифры АД 130-140/80 мм.рт.ст. 8 лет назад была выявлена дислипидемия IIb, получает аторвастатин в дозе 20 мг.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Рост 162 см., масса тела 100 кг., ИМТ 38,2 кг/м2, окружность талии - 110 см. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно, больше распределена в области живота. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца расширены влево до срединно-ключичной линии, тоны сердца приглушены, акцент 2 тона над аортой, ритм правильный, ЧСС 74 уд. в мин, АД 138/75 мм рт.ст. В клиническом анализе крови и анализе мочи патологии не обнаружено. При биохимическом исследовании крови отмечена гипергликемия натощак 11,6 ммоль/л, повышение уровня ХС до 6,89 ммоль/л, ХС-ЛПНП до 3,93 ммоль/л, ХС-ЛПВП 1,79 ммоль/л, гликированный гемоглобин 8,4 % . Другие показатели (общий белок, креатинин, мочевина, АлТ, АсТ) не изменены.
Пациентка оценивала уровень своего самочувствия по 100-бальной шкале опросника по здоровью в 50 баллов.
Клинический диагноз: сахарный диабет типа 2 (HbA1c 8,4%). Гипертоническая болезнь II стадии, 3 степени, риск ССО очень высокий. Ожирение II степени (ИМТ 38,2 кг/м2). Дислипидемия II b.
Пациентке было предложено участие в исследовании, в котором она получала лечение инсулином в режиме базис-болюсной терапии, контролировала уровень гликемии 4 раза в сутки ежедневно, 9 раз в сутки 1 раз в месяц в электронном дневнике самоконтроля, с ежедневной передачей данных врачу, проводились регулярные офисные визиты в течение 8 месяцев лечения. Учитывая уровень гликированного гемоглобина 8,4%, условия проводимого исследования, доза инсулина длительного типа действия вначале была увеличена до 44 ед./сутки. Учитывая интенсифицированный режим самоконтроля пациентки (до 9 раз в сутки), а также ежедневный контроль врача (по данным электронного дневника), удалось выявить частые дневные гипогликемии с уровнем глюкозы после еды менее 3,7 ммоль/л, хотя клинических признаков гипогликемии пациентка не отмечала. За время исследования доза инсулина короткого типа действия была снижена до 18 ед./сутки, инсулина продленного типа действия – до 30 ед. в сутки, пациентка соблюдала рекомендованный режим питания и физической активности. Через 6 месяцев лечения вес пациентки снизился на 3 кг, общее самочувствие значительно улучшилось - по 100-балльной шкале пациентка оценила свое состояние в 75 баллов, уровень гликированного гемоглобина составил 6,7%, показатели липидного обмена оставались прежними (доза аторвастатина не изменялась) (таблица 27).