Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких – состояние высокого сердечнососудистого риска 14
1.2 ХОБЛ и сердечно-сосудистая патология - патогенетический перекрест 16
1.3 Новые противовоспалительные терапевтические стратегии при ХОБЛ 23
1.4. Применение статинов у больных ХОБЛ 29
1.4.1. Патогенетическое обоснование применения статинов 29
1.4.2. Клинические эффекты приема статинов у больных ХОБЛ 31
1.4.3. Проблемы применения статинов у больных ХОБЛ 34
ГЛАВА 2. Клинический материал и методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 37
2.2. Методы обследования
2.2.1 Клиническое обследование 39
2.2.2 Оценка выраженности симптомов и качества жизни больных ХОБЛ 40
2.2.3 Прогноз выживаемости больных ХОБЛ 42
2.2.4 Лабораторные методы исследования 43
2.2.5 Инструментальные методы исследования
2.3 Модель исследования больных ХОБЛ 47
2.4 Статистический анализ результатов 51
ГЛАВА 3. Характеристика уровня легочного и системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты и эндотелиальной дисфункции в группе больных хобл и курящих пациентов без хобл 52
2.1 Клиническая характеристика больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ 52
3.2 Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и сыворотке крови у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ 53
3.3 Уровень системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ 56
ГЛАВА 4. Корреляционнный и регрессионный анализ 59
4.1 Взаимосвязи провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в БАЛЖ и в сыворотке крови больных ХОБЛ 59
4.2 Связь маркеров системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ 63
4.3 Связь локального воспаления с клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ 65
4.4 Связь системного воспаления с клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ 66
4.5 Связь системного воспаления и сосудистого повреждения у больных ХОБЛ 68
4.6 Связь клинико-функциональных характеристик у больных ХОБЛ и сосудистого повреждения 69
ГЛАВА 5. Динамика клинико-функциональных параметров у больных хобл в процессе терапии розувастатином 73
5.1 Клиническая характеристика групп наблюдения 73
5.2 Динамика липидного профиля, показателей печеночных трансаминаз, глюкозы крови у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 74
5.3 Динамика клинического течения ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 76
5.4 Динамика показателей функции внешнего дыхания и суточной пульсоксиметрии у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 82
5.5 Динамика индекса BODE у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 84
5.6 Динамика A, B, C, D групп больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 85
5.7 Динамика толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 87
ГЛАВА 6. Состояние системы оксидант/антиоксидант, местного и системного воспаления, эндотелиальной дисфункции у больных хобл на фоне терапии розувастатином 88
6.1 Динамика уровня маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 88
6.2 Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 89
6.3 Динамика маркеров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином 91
6.4 Клинический пример 93
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов 97
Заключение 108
Выводы 109
Практические рекомендации 111
Перспективы дальнейшей разработки темы 112
Список сокращений 113
Список использованной литературы 117
- Новые противовоспалительные терапевтические стратегии при ХОБЛ
- Оценка выраженности симптомов и качества жизни больных ХОБЛ
- Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и сыворотке крови у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ
- Связь системного воспаления с клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – проблема мирового масштаба. В настоящее время вследствие повсеместного распространения курения наблюдается значительный рост числа людей, страдающих ХОБЛ. По результатам сравнительного анализа причин смертности в мире в 1990 г. и 2010 г., смертность от ХОБЛ поднялась с 4-го на 3-е место после ишемической болезни сердца и инсульта [Losano R. et al., 2012].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная сопутствующая патология и причина смерти больных ХОБЛ. По последним данным смертность от инфаркта миокарда и инсульта у пациентов, страдающих ХОБЛ, составляет 48,8%, что в 2 раза выше, чем в общей популяции, в то время как смертность от дыхательной недостаточности при обострении ХОБЛ составляет 23,3%, смертность от рака легких – 20,9% [Plywaczewski R. et al., 2015]. Уменьшение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 10% увеличивает общую смертность на 14%, сердечнососудистую – на 28%, а риск развития ишемической болезни сердца – на 20% [Holguin F. et al., 2005; Young R. et al., 2007; MacNee W. et al., 2008; Decramer M., 2013].
Тесная связь ХОБЛ и ССЗ обусловлена общими звеньями патогенеза этих заболеваний. Локализованные первоначально в легких оксидативный стресс, воспаление, эндотелиальная дисфункция распространяются на системном уровне, вызывая сосудистое повреждение и ускорение процессов атерогенеза [MacNee W. et al., 2008; Van Eeden S. et al., 2015].
Современная ингаляционная терапия ХОБЛ с использованием м-холинолитиков, 2 – агонистов, глюкокортикостероидов уменьшает выраженность симптомов ХОБЛ, количество и тяжесть обострений, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни больных ХОБЛ, но, к сожалению, не способна влиять на смертность этих пациентов, не может в значительной мере препятствовать прогрессированию снижения легочной функции [Burge P.S., 2000; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2016].
Накапливаются данные о применении статинов у больных ХОБЛ. Опубликован ряд обсервационных, ретроспективных исследований, показывающих следующие
клинические эффекты статинов у больных ХОБЛ: снижение общей смертности, смертности при обострении ХОБЛ, потребности в интубации при обострении ХОБЛ, смертности от ХОБЛ, уменьшение количества обострений ХОБЛ, числа случаев госпитализации, ослабление снижения легочной функции, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение числа случаев рака легких [Manchini G. et al., 2006; Blamond A. et al., 2008; Janda S. et al., 2009; Dobler C. et al., 2009;Young R. et al., 2013].
В настоящее время использование статинов у больных ХОБЛ является актуальной проблемой и нуждается в дальнейшем изучении. Требуется исследование влияния статинов на ключевые процессы патогенеза ХОБЛ: легочное и системное воспаление, оксидативный стресс, антиоксидантная защита, дисфункция эндотелия, а также оценка динамики легочной функции, процессов легочного повреждения и клинического течения ХОБЛ у данной группы пациентов.
Цель исследования: изучить механизмы формирования системного и легочного воспаления, оксидативного повреждения у больных ХОБЛ и оценить влияние на данные процессы терапии статинами.
Задачи исследования
-
Изучить процессы легочного и системного воспаления у больных ХОБЛ в сравнении с группой курящих пациентов, не имеющих ХОБЛ.
-
Изучить состояние оксидантной и антиоксидантной систем, эндотелиальную функцию у больных ХОБЛ в сравнении с группой курильщиков без ХОБЛ.
-
Изучить влияние розувастатина на динамику провоспалительных и антивоспалительных маркеров на легочном и системном уровнях у больных ХОБЛ.
-
Изучить влияние розувастатина на оксидантную и антиоксидантную системы и функцию эндотелия у больных ХОБЛ.
-
Оценить динамику функционального состояния бронхолегочной системы и клинических характеристик ХОБЛ на фоне терапии розувастатином.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование провоспалительных (фактор некроза опухолей а (а-ФНО), интерлейкин-8 (ИЛ-8)) и антивоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов у
больных ХОБЛ и курящих пациентов, не имеющих ХОБЛ, на легочном и системном уровне. Проведена оценка уровня оксидативного стресса, антиоксидантной защиты, эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ. Получены корреляционные взаимосвязи между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и сыворотке крови больных ХОБЛ, что подтверждает теоретически описанный предыдущими исследователями эффект распространения цитокинов и оксидантов у больных ХОБЛ из легочного кровотока в системный кровоток с последующей активацией системного воспаления. Впервые проведена оценка динамики провоспалительных и антивоспалительных цитокинов в БАЛЖ и сыворотке крови больных ХОБЛ на фоне терапии розувастатином. Впервые выполнена оценка уровня эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии розувастатином у больных ХОБЛ. Изучены клинические эффекты применения статинов у больных ХОБЛ: уменьшение количества обострений ХОБЛ, уменьшение выраженности симптомов ХОБЛ, уменьшение одышки, улучшение толерантности к физической нагрузке. Проведен комплексный корреляционный анализ, подтверждающий взаимосвязи клинических характеристик ХОБЛ с уровнем местного и системного воспаления.
Теоретическая и практическая значимость. Проведено сравнение
показателей легочного и системного воспаления у больных ХОБЛ и курящих пациентов, не страдающих ХОБЛ, и выявлено, что больные ХОБЛ имеют в БАЛЖ более высокие концентрации провоспалительных цитокинов а-ФНО, ИЛ-8, а курящие пациенты без ХОБЛ - более высокие концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, которые выполняют защитную функцию, препятствуют развитию ХОБЛ, что свидетельствует о высоких компенсаторных возможностях организма у курящих пациентов без ХОБЛ, обусловленных, вероятнее всего, генетическими особенностями. Подтверждено, что применение розувастатина у больных ХОБЛ способствует уменьшению системного и легочного воспаления, уменьшению уровня оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции. Таким образом, розувастатин влияет на ключевые механизмы развития ХОБЛ и сердечно-
сосудистых заболеваний. Назначение розувастатина с титрацией дозы до достижения целевых уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) продемонстрировало его положительные клинические эффекты у больных ХОБЛ и уменьшение сердечно-сосудистого риска.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Больные ХОБЛ имеют высокий уровень легочного и системного воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, а также истощение антиоксидантной защиты, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний.
-
Больные ХОБЛ, не имеющие манифестирующих ССЗ, имеют высокий и очень высокий риск развития сердечно-сосудистой смерти в ближайшие 10 лет по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation), поэтому всем пациентам с ХОБЛ необходимо рассчитывать риск сердечно-сосудистых осложнений и определять показания к назначению статинов.
-
У больных ХОБЛ розувастатин обладает противовоспалительным, антиоксидантным, иммуномодулирующим эффектами, способен модифицировать течение ХОБЛ в виде уменьшения количества обострений и выраженности симптомов, уменьшения одышки и увеличения толерантности к физической нагрузке.
Личный вклад автора. Личный вклад автора подтверждается представленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 130 пациентов, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила набор пациентов, удовлетворяющих критериям включения и невключения, осмотр пациентов, наблюдение, вела медицинскую документацию. Выполняла суточную пульсоксиметрию, тест 6 минутной ходьбы, анкетирование пациентов с помощью опросников modified Medical Research Council scale (mMRC), госпиталя Святого Георгия, Chronic obstructive pulmonary disease Assessment Test (CAT). Проводила забор крови, подготовку для исследования уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), молекулы сосудистой адгезии 1 типа (vascular cell adhesion molecule type 1 (VCAM)), интерлейкинов, показателей оксидативного стресса и
антиоксидантной защиты. Освоила методики определения оксидантов – ацилгидроперекисей (АГП) и антиоксидантов супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) в сыворотке крови. Автор самостоятельно сделала обзор литературы по данной проблеме как отечественных, так и зарубежных авторов, обработку и статистический анализ полученных результатов, интерпретацию полученных результатов и соответствующие выводы, разработала практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования и
практические рекомендации внедрены в клиническую практику 2-го, 3-го, 5-го отделений паллиативной медицинской помощи ГБУЗ «Центр паллиативной медицины» ДЗ г. Москвы, лечебно-диагностическую работу 1-го терапевтического отделения, 1-го, 2-го и 3-го участковых терапевтических отделений ГБУЗ МО «Красногорская городская больница № 1», а также в научно-педагогический процесс кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.
Апробация материалов диссертации. Апробация результатов научной работы проведена на совместном заседании кафедр поликлинической терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, паллиативной медицины факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, отдела дифференциальной диагностики туберкулеза и экстракорпоральных методов лечения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» 10 марта 2016 г., протокол № 2.
Результаты исследования доложены на Московском международном форуме кардиологов (Москва, март 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов
(Санкт-Петербург, сентябрь 2013 г.), III Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, март 2014 г.), 36 Итоговой научной конференции общества молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова (Москва, март 2014 г.), Первом университетском фестивале терапевтической науки МГМСУ (Москва, март 2014 г.), Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Афины (Греция) июнь 2014 г.), XXIV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, октябрь 2014 г.), конгрессе Европейской ассоциации кардиоваскулярной профилактики и реабилитации (EuroPrevent) (Португалия (Лиссабон), май 2015 г.), X Национальном конгрессе терапевтов (Москва, октябрь 2015 г.), 14 Европейском конгрессе по внутренним болезням (Москва, октябрь 2015 г.).
По теме диссертационного исследования было опубликовано 26 научных работ, 8 из них напечатано в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура работы: Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа представлена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками, 40 таблицами и 1 клиническим примером. Библиографический список включает 208 источник (48 отечественных и 160 зарубежных).
Новые противовоспалительные терапевтические стратегии при ХОБЛ
В настоящее время наблюдается значительный рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ. Если за период с 1990 г. по 2000 г. благодаря развитию в области интервенционной кардиологии, разработке и применению новых кардиологических препаратов смертность в мире от сердечно-сосудистых заболеваний в целом и от инсульта снизилась на 19,9% и 6,9 % соответственно, то смертность от ХОБЛ возросла на 25,5%, особенно среди женщин [12, 43]. Анализ смертности в мире от 235 причин среди 20 возрастных групп населения земного шара в 1990 г. и 2010 г., опубликованный в декабре 2012 г. в журнале «Lancet», демонстрирует, что ХОБЛ поднялась с 4-го на 3-е место в списке причин смерти в мире [105]. Хроническая обструктивная болезнь легких – это болезнь, смертность от которой продолжает расти [28].
Сердечно-сосудистые заболевания - одни из самых частых и серьезных сопутствующих заболеваний, развивающихся у больных ХОБЛ и влияющих на качество и продолжительность жизни этих пациентов [15, 22, 77, 105, 143]. По данным различных авторов, ССЗ как причина летальности больных ХОБЛ наблюдаются от 25,0% до 48,8% всех случаев смерти, дыхательная недостаточность – 23,3%, рак легких – 20,9% [70, 167].
Риск развития ССЗ у больных ХОБЛ в 2-3 раза выше, чем у людей, не страдающих ХОБЛ [64, 84, 100, 167]. Частота встречаемости ССЗ у больных ХОБЛ составляет 50,0% – 56,5%, в то время как в такой же возрастной группе пациентов, не страдающих ХОБЛ, ССЗ регистрируются в 25,6% случаев. [100].
По сравнению с общей популяцией, ишемическая болезнь сердца наблюдается у пациентов с ХОБЛ значительно чаще и диагностируется у 16,1% -64% больных ХОБЛ [68, 168].
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у больных ХОБЛ встречается у 30 % пациентов [198]. Однако, возможна гиподиагностика ХСН, в связи с наличием общего симптома ХОБЛ и ХСН – одышки, что затрудняет дифференциальный диагноз между данными заболеваниями [11, 191].
Нарушения ритма встречаются в среднем у 82% больных ХОБЛ. Фибрилляция предсердий – частое нарушение ритма сердца у больных ХОБЛ [105, 149]. Артериальная гипертензия, по данным различных авторов, встречается у 6,8% - 76,3 % больных ХОБЛ, в среднем составляя 34,3% [18]. Все описанные выше коморбидные заболевания значительно повышают риск смерти у больных ХОБЛ [22, 168].
Результаты исследования Роттердам (the Rotterdam study), в которое вошло 14926 человек (из них 1615 больных ХОБЛ) показали, что наличие ХОБЛ повышает риск внезапной сердечной смерти. Особенно высокий риск внезапной сердечной смерти имеют больные с частыми обострениями ХОБЛ через 5 лет после диагностирования хронической обструктивной болезни легких [73].
Отмечено, что прогрессирование ХОБЛ, нарастание дыхательных нарушений ухудшает прогноз больных ХОБЛ. Ученые едины во мнении, что снижение ОФВ1 – фактор сердечно-сосудистой летальности [49, 67, 72, 74, 100, 164, 166, 191]. Так падение ОФВ1 на 10% увеличивает смертность пациентов с ХОБЛ от ССЗ на 28%, общую смертность на 14%, риск развития ИБС на 20%. [49, 67, 76, 84, 100, 110, 129, 152, 166, 203]. Кроме этого отмечено, что снижение индекса Тиффно также является независимым фактором риска коронарных событий [67, 152]. Аналогичные данные, что снижение ОФВ1 – предиктор сердечно-сосудистой смертности получены в исследованиях Фрамингем и Копенгаген, Такахата [49, 127, 169].
Таким образом, многие исследователи относят больных ХОБЛ к пациентам высокого сердечно-сосудистого риска и выделяют ХОБЛ как независимый фактор развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
В соответствии с современными представлениями хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание с персистирующим ограничением cкорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц и газов [15, 105].
Однако, в данном определении фокус внимания направлен на бронхолегочные проявления ХОБЛ. Хотя, по данным последних консенсусов, хроническая обструктивная болезнь легких – это системное заболевание, обладающее внелегочными (системными) проявлениями. К ним относится поражение сердечно-сосудистой системы, кахексия, дисфункция скелетных мышц, остеопороз [4, 105, 168]. В многочисленных обсервационных эпидемиологических ретроспективных исследованиях было показано, что высокие уровни маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ связаны с большим количеством госпитализаций, быстрым прогрессированием ХОБЛ и большей летальностью, общей и сердечно-сосудистой [64, 67, 108, 128, 192].
У больных ХОБЛ легкие служат очагом патологического персистирующего воспаления с выбросом в кровоток провоспалительных цитокинов, оксидантов, что в свою очередь, ведет к системному воспалению, усугублению процессов атерогенеза, поражению сосудов, сердца, почек, истощению скелетной мускулатуры [204, 207].
Оценка выраженности симптомов и качества жизни больных ХОБЛ
Всем пациентам проводился осмотр, анализ жалоб и анамнеза, фиксировалось количество обострений ХОБЛ в течение года, выполнялось измерение антропометрических данных: вес, рост. Проводилось анкетирование пациента с помощью опросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия, оценочного теста течения заболевания CAT, фиксировалась выраженность одышки по шкале mMRC. Для оценки выраженности симптомов ХОБЛ и качества жизни пациентов в исследовании использовали анкетирование с помощью опросника для больных с заболеваниями органов дыхания госпиталя Святого Георгия [118]. Опросник SGRQ относится к специальным вопросникам, изучающим качество жизни пациентов с респираторными заболеваниями. Он позволяет проводить сравнительную оценку качества жизни (КЖ) в зависимости от стадии заболевания, изучать влияние различных программ фармакотерапии и других методов лечения, оценивать влияние на КЖ иных здравоохранительных инициатив, связанных с организацией медицинской помощи, с выбором врачебной тактики, с образовательными программами и т.д.
Опросник SGRQ включает 76 вопросов, которые структурированы таким образом, что ответы на них отражают субъективную оценку больным своих респираторных расстройств (характера физической деятельности и ее ограничений, психосоциальной адаптации, влияния статуса здоровья на трудовую деятельность и повседневную активность, эмоционального восприятия болезни, отношений с близкими людьми, потребности в лечении, прогноза заболевания).
SGRQ состоит из следующих частей. Первая включает шкалу симптомов, вторая – шкалу активности, третья – воздействия (влияния). Четвертая шкала – общий счет. Шкала симптомы (Symptoms) – этот компонент отражает дыхательные симптомы (нарушения дыхания), их частоту и тяжесть (т. е. позволяет оценить степень выраженности респираторных симптомов). Шкала активность (Activity) – характеризует степень ограничения физической нагрузки в результате данного заболевания. Шкала влияние (Impact) – включает ряд аспектов, связанных с социальной деятельностью и психологическими нарушениями, вызванными бронхообструктивным синдромом. Данный компонент оценивает влияние психологических проблем, обусловленных имеющимся у пациента респираторным заболеванием.
Также определялся общий счет (Total), суммирующий влияние заболевания на общее состояние здоровья. Оценка производится по 100-балльной шкале, при этом чем выше балл, тем более негативное влияние оказывает болезнь на КЖ респондента. В исследованиях, проводимых в динамике заболевания, или при изучении эффективности различных лечебных программ клинически значимыми считаются изменения той или иной шкалы минимум на 4 балла [169, 192]. SGRQ – является валидным, надежным и чувствительным инструментом оценки качества жизни больных ХОБЛ. Этот опросник адаптирован для многих стран, его активно внедряют в практику врачей пульмонологов [4].
Всем пациентам выполнялся оценочный тест течения ХОБЛ CAT. Он позволяет определить выраженность симптомов ХОБЛ и влияние ХОБЛ на состояние здоровья пациентов [10, 57]. САТ требует немного времени для заполнения, что делает его удобным для повседневного использования в лечебной работе. САТ достаточно универсален – исследования по валидизации проводились в США, Европе и Азии. Вопросник CAT состоит из восьми пар утверждений, которые противоположны относительно друг друга. Они охватывают такие аспекты как кашель, отделение мокроты, затруднение дыхания, одышка, ограничение активности, уверенность, сон и энергичность. Пациенту предлагается отметить точку, которая ближе всего к его ощущениям. Каждой точке придается балл. Считается, что сумма набранных баллов от 0 до 10 означает незначительное влияние болезни на повседневную жизнь, от 11 до 20 – умеренное, от 21 до 30 – выраженное, от 31 до 40 – очень серьезное [96, 146].
Уровень одышки оценивался, используя шкалу одышки mMRC (modified Medical Research Council scale) [46, 105]. Чем выше балл, тем сильнее одышка у пациента. Максимальный балл 4 – одышка крайне тяжелая, появляется при минимальных движениях, приковывает к постели (Таблица 1).
Провоспалительные и противовоспалительные цитокины в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и сыворотке крови у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ
На втором визите 32 больным ХОБЛ и 20 курящим пациентам, не имеющим ХОБЛ, с диагностической целью была выполнена фибробронхоскопия с забором бронхоальвеолярной лаважной жидкости и исследованием в ней концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Пациенты были вне обострения ХОБЛ.
У больных ХОБЛ уровень а-ФНО в БАЛЖ составил 8,44 [6,51; 8,9] пг/мл и был статистически значимо выше (p 0,05), чем у курящих пациентов без ХОБЛ, у которых уровень а-ФНО в БАЛЖ составил 4,2 [3,8; 5,1] пг/мл, что свидетельствует о том, что уровень легочного воспаления у больных ХОБЛ выше, чем у курящих пациентов, не страдающих ХОБЛ (Таблица 5).
Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-8 в БАЛЖ больных ХОБЛ было значительно выше по сравнению с группой курящих пациентов без ХОБЛ (p 0,05). Такое значимое повышение концентрации ИЛ-8 в БАЛЖ больных ХОБЛ свидетельствует о том, что данный цитокин является одним из ведущих провоспалительных цитокинов в патогенезе ХОБЛ (Таблица 5).
При исследовании в БАЛЖ противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 обнаружено, что и уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 в БАЛЖ был выше у курящих пациентов, не страдающих ХОБЛ (p 0,05). Концентрация ИЛ-4 у курящих пациентов без ХОБЛ была значительно выше (в 11,9 раза), чем у больных ХОБЛ (Таблица 5). Наличие меньших концентраций противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 у больных ХОБЛ свидетельствует о дефиците защитных противовоспалительных систем на фоне высоких уровней провоспалительных цитокинов (а-ФНО, ИЛ-8).
Также было выполнено сравнительное определение концентраций про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ (Таблица 6).
Концентрация цитокинов в сыворотке крови больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ Показатель Сыворотка кровигруппаХОБЛn=110 Сыворотка кровикурящие пациентыбез ХОБЛn=20 p а-ФНО (пг/мл) 7,0 [5,63; 7,14] 5,3 [5,1; 6,18] 0,05 ИЛ-8 (пг/мл) 2,8 [1,64; 4,18] 1,2 [1,07; 1,55] 0,05 ИЛ-4 (пг/мл) 1,5 [0,92; 2,34] 1,22 [0,73; 1,57] 0,05 ИЛ-10 (пг/мл) 27,1 [14,6; 40,72] 16, 2 [11,13; 19,3] 0,05 Примечание: p– достоверность различий (критерий Манна-Уитни) Было обнаружено, что уровень провоспалительных цитокинов а-ФНО и ИЛ-8 в сыворотке крови был статистически значимо выше в группе больных ХОБЛ, что говорит о наличии у данной группы пациентов более выраженного уровня системного воспаления. Уровень антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) в сыворотке крови был также выше (p 0,05) у больных ХОБЛ, чем у курящих пациентов без ХОБЛ (Таблица 6).
Высокие значения антивоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ХОБЛ свидетельствуют о компенсаторной активации противовоспалительных механизмов на фоне высокого уровне системного воспаления. Полученные результаты опубликованы автором [38].
Уровень системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ Всем больным ХОБЛ и пациентам из группы сравнения (курящие пациенты без ХОБЛ) были определены в сыворотке крови уровень вч-СРБ, молекулы межклеточной адгезии VCAM-1, содержание ацилгидроперекисей (маркеров оксидативного стресса) и ферментов антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы (Таблица 7).
Уровень вч-СРБ – маркера системного воспаления оказался выше в группе больных ХОБЛ по сравнению с курящими пациентами без ХОБЛ: вч-СРБ 3,2[2,0; 4,6] мг/л и 1,5 [0,5; 1,7] мг/л соответственно (p 0,05), что еще раз подтверждает то, что больные ХОБЛ характеризуются высоким уровнем системного воспаления (Таблица 7).
Концентрация в сыворотке крови маркера эндотелиальной дисфункции VCAM-1 была также статистически значимо выше у больных ХОБЛ по сравнению с курящими пациентами без ХОБЛ (p 0,05), что связано с более выраженными процессами эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ, развивающейся в результате повреждения эндотелия под действием оксидативного стресса и высокого уровня системного воспаления, что приводит к активации эндотелиоцитов и экспрессии молекул адгезии (Таблица 7).
Содержание АГП – основных продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови оказалось выше (p 0,05) в группе больных ХОБЛ по сравнению с группой курящих пациентов, не страдающих ХОБЛ, что свидетельствует о высокой концентрации активных форм кислорода в крови больных ХОБЛ, а, следовательно, и их большем системном повреждающем действии. Таблица 7
Маркеры системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты в сыворотке крови больных ХОБЛ и курящих пациентов без ХОБЛ Показатель Группа ХОБЛ n=110 Курящиепациентыбез ХОБЛn=20 p вч-СРБ, мг/л К 5 мг/л 3,2 [2,0; 4,6] 1,5 [0,5; 1,7] 0,05 VCAM-1, нг/мл 348 R 560 нг/мл 1200 [830; 1410] 846,5 [744,1; 955,8] 0,05 АГП, нмоль/мг липида2,3 R 6,7нмоль/мг липида 9,0 [7,1; 12,0] 7Д [5,0; 9,6] 0,05 СОД, Ед акт./г Hb R 1092-1817 Ед акт/г Hb 3405,6 [3053,6; 4064,3] 2381,5 [1847,3; 3072,1] 0,05 ГПО, Ед акт./г НЬR 27,5-73,6 Ед акт./г НЬ 68,2 [50,9; 84,1] 51,7 [51,0; 82,7] 0,05 Примечание: p– достоверность различий (критерий Манна-Уитни) Концентрация антиоксидантов СОД и ГПО в сыворотке крови была ниже в группе пациентов курящих пациентов без ХОБЛ. Различия были статистически достоверными (p 0,05), что является отражением выраженной компенсаторной активации антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ в ответ на более высокий уровень оксидативного стресса (Таблица 7).
Следует отметить, что по мере прогрессирования ХОБЛ происходит истощение антиоксидантной защиты и баланс в системе оксидант/ антиоксидант смещается в сторону оксидантов.
Связь системного воспаления с клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ
Выявлена связь уровня провоспалительного цитокина а-ФНО в БАЛЖ и уровня одышки по шкале mMRC (r=0,819). Зависимость описывается уравнением mMRC = 0,336 а-ФНО БАЛЖ – 0,866, имеет высокий коэффициент детерминации 0,804 и высокую статистическую значимость p=0,001. Данная зависимость подтверждает вклад провоспалительных цитокинов в развитие хронической обструктивной болезни легких.
Отмечена прямая линейная зависимость уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в БАЛЖ и количества обострений ХОБЛ, коэффициент корреляции r=0,599 (p=0,014). Данная зависимость отражает рост уровня ИЛ-4 в БАЛЖ, связанный с ответной реакцией на рост воспаления в легких при обострении ХОБЛ.
В сравнении с выявленными зависимостями провоспалительных и антивоспалительных цитокинов а-ФНО в БАЛЖ c ОФВ1 (r=-0,877, p=0,001) и mMRC (r=0,819, p=0,001), ИЛ-4 в БАЛЖ и количество обострений ХОБЛ (r=0,599, p=0,014), корреляционные связи между маркерами системного воспаления и клинико-функциональными характеристиками ХОБЛ были значительно слабее, что, вероятнее всего, связано с особенностями патогенеза ХОБЛ – наличие первоначального очага воспаления в легких с последующим распространением цитокинов и оксидантов в системный кровоток (Таблица 18).
Отмечена обратная зависимость вч-СРБ и ОФВ1 (r=-0,274). Уравнение зависимости: вч-СРБ = -2,797 ОФВ1+ 63,988, коэффициент детерминации 0,106, p=0,007, полученная зависимость характеризуется высокой статистической значимостью и отражает формирование у больных ХОБЛ системного воспаления. По мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания бронхиальной обструкции, что выражается падением значений ОФВ1, увеличивается уровень не только легочного, но и системного воспаления, что отражается в росте вч-СРБ в сыворотке крови. Также выявлена обратная линейна зависимость вч-СРБ и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ r=-0,345, (p=0,004). Обнаружена обратная линейная зависимость вч-СРБ и дистанции, пройденной в тесте 6 минутной ходьбы (r=-0,337), коэффициент детерминации 0,121, p=0,012 (Таблица 18).
Имеет место обратная зависимость уровня провоспалительного цитокина а ФНО в крови и ЖЕЛ у больных ХОБЛ (Таблица 18). Зависимость носит линейный характер, коэффициент корреляции r=-0,422 (p=0,009). Полученная корреляционная взаимосвязь подтверждает, что по мере прогрессирования ХОБЛ увеличивается системное воспаление. Также выявлена корреляция противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови и значений ЖЕЛ. Зависимость прямая, линейная, коэффициент корреляции r=0,431 (p=0,005), отражающая, что по мере прогрессирования ХОБЛ растет уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови.
Выявлена зависимость ИЛ-4 в крови и количества обострений ХОБЛ (r=0,310, p=0,041) (Таблица 18), отражающая рост уровня ИЛ-4 в крови как компенсаторной активации противовоспалительных систем при обострении ХОБЛ. Роль системного воспаления у больных ХОБЛ в увеличении смертности подтверждает обнаруженная зависимость уровня вч-СРБ и индекса BODE (r=0,371). Данная зависимость имеет уравнение индекс BODE = 0,401 вч-СРБ + 1,384, коэффициент детерминации 0,110, p=0,023 и говорит о том, что с ростом вч-СРБ в сыворотке крови больных ХОБЛ, маркера системного воспаления, растет и индекс BODE и уменьшается выживаемость данных пациентов в ближайшие 4 года.
Обнаружена зависимость ТКИМ и уровня VCAM-1 в сыворотке крови больных ХОБЛ с высоким коэффициентом корреляции (r=0,923), регрессионное уравнение имеет следующий вид: ТКИМ = 0,001 VCAM-1 – 0,174, коэффициент детерминации 0,809, p=0,001, (Рисунок 13; Таблица 19). Это свидетельствует о прогрессировании сосудистого повреждения и атеросклероза на фоне увеличения уровня VCAM-1, отражающего нарастание эндотелиальной дисфункции.
Зависимость VCAM-1 и ТКИМ Выявлена зависимость ТКИМ и уровня вч-СРБ (r=0,551), которая описывается уравнением ТКИМ = 0,128 вч-СРБ + 1,180, коэффициент детерминации 0,297, и имеет высокую статистическую значимость (p=0,001) (Рисунок 14; Таблица 20). Отмечена обратная прямая зависимость ОФВ1 и ТКИМ (r=- 0,436), имеющая высокую статистическую значимость. Увеличение ТКИМ у больных ХОБЛ происходит по мере прогрессирования заболевания и нарастания бронхиальной обструкции. Зависимость описывается уравнением ТКИМ = -0,008 ОФВ1 + 2,057, коэффициент детерминации 0,190, p=0,001 (Рисунок 15; Таблица 21). Эти данные подтверждают положение о том, что ХОБЛ способствует развитию атеросклероза.